Verfahren zur Herstellung von Triphenylmethanderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Triphenylmethanderivaten der Formel
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worin einer der drei mit Ph bezeichneten Phenylreste einen Tertiäraminoalkoxyrest trägt und jeder dieser Reste je höchstens 2 Alkyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylthio-, Alkoxy-, Tertiaraminoalkoxy-, Dialkylamino- oder gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppen oder Halogenatome tragen kann und von Salzen dieser Verbindungen.
Die mit Ph bezeichneten Phenylreste können dieselben oder verschiedene Substituenten aufweisen.
Der mindestens an einem Phenylrest vorhandene Tertiäraminoalkoxyrest stellt zweckmässig ein Radikal der Formel R- (Alkylen)"-O- II bei welchem n eine ganze Zahl von 2-7, insbesondere 2 oder 3 und R eine tert.-Aminogruppe bedeuten, dar. Letztere ist zweckmässigerweise eine Dialkylaminogruppe, wie die Dimethylamino-oder vorzugsweise Diäthylaminogruppe. Sie kann jedoch auch in Form einer heterocyclischen Gruppe, wie z. B. in Form des Morpholino-, Pyrrolidino-oder Piperidinoradikals, vorliegen.
In jedem der 3 Phenylringe können daneben bis zu insgesamt 2 Substituenten,, vorzugsweise z. B. niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl ; niedere Alkylsulfonylgruppen, wie Methylsulfonyl, Athylsulfonyl ; niedere Alkylthiogruppen, wie Methyl mercapto, Athylmercapto ; niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Athoxy ; niedere Dialkylaminogruppen, wie Dimethylamino, Diäthylamino ; Hydroxylgruppen, die mit niederen Alkancarbonsäuren verestert sein können, wie Acetoxy ; Halogenatome, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor ; oder weitere Tertiäraminoalkoxygruppen der vorstehend diskutierten Zusammensetzung vorhanden sein.
Beispiele von Verbindungen, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind folgende : p- (Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl-m"- chlor-phenyl-methan, p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl-p"- chlor-phenyl-methan, p- (Dimethylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl-m"- chlor-phenyl-methan, p- (Diäthylaminopropoxy)-phenyl-p'-tolyl-m"- chlor-phenyl-methan, p-[Piperidino-(l)-äthoxy]-phenyl-p'-tolyl-m" chlor-phenyl-methan, p- (Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl-m"- brom-phenyl-methan, p- (Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl-p"- methoxy-phenyl-methan, p- (Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-o'-tolyl-m"- chlor-phenyl-methan, p- (Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-m'-chlor-phenyl- m"-methoxy-p"-tolyl-methan, p- (Diathylaminoäthoxy)
-phenyl-m'-chlor-phenyl- p'-methylmercapto-phenyl-methan, p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-chlor-phenyl- p"-methylsulfonyl-phenyl-methan, p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-m'-chlor-phenyl p"-hydroxy-phenyl-methan, p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-m'-chlor-phenyl- m", p"-dimethyl-phenyl-methan, p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-m'-chlor-phenyl- p"-isopropyl-phenyl-methan, p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl- o !', p"-dichlor-phenyl-methan, p- (Diathylaminoathoxy)-phenyl-p'-tolyl- m"-chlor-p"-toLyl-methan, p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-m'-chlor- phenyl-phenyl-methan, p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-chlor phenyl-p"-methoxy-phenyl-methan, p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-m'-chlor- phenyl-m"-methoxy-phenyl-methan, p-(Diäthylaminoäthoxy)
-phenyl-p'-methoxy- phenyl-p"-methoxy-phenyl-methan, p- (Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-o'-dimethyl- amino-phenyl-m"-chlor-phenyl-methan, p- (Diäth. ylaminoäthoxy)-phenyl-p'-dimethyl- amino-phenyl-m"-chlor-phenyl-methan, p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-diäthyl- amino-phenyl-m"-chlor-phenyl-methan, p- (Diäthylaminoathoxy)-phenyl-p'-dimethyl- amino-phenyl-p"-dimethylamino-phenyl- methan, p-(Diäthylaminoäthoxy)-m-tolyl-m'-chlor-phenyl- p"isopropyl-phenyl-methan, p- m'-chlor-phenyl-p"- isopropyl-phenyl-methan.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin X eine gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, der Hydrogenolyse unterwirft. Das Reaktionsprodukt kann in ein Salz iiberfiihrt werden.
Die als Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung verwendeten Triphenylcarbinole oder deren Ester können beispielsweise aus Verbindungen der Formel Ph-CO-R IV durch metallorganische Kondensation mit einem Ha logenid der Formel
Ph-Hal V wobei in den Formeln IV und V Hal ein Halogenatom und R einen Alkoxy-, Aralkoxy-oder Aryloxy- rest oder Ph bedeuten und Ph die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls nachträgliche Acylierung gewonnen werden.
Die Hydrogenolyse der Verbindungen der Formel III erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines Hy drierungskatalysators, wie z. B. Palladiumkohle, Platin usw. Es hat sich ferner als zweckmässig er- wiesen, die Hydrogenolyse in saurem Milieu durchzuführen. Das saure Milieu wird zweckmässig durch Zugabe von Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure usw. bereitet. Die Reaktion wird vor- zugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines niederaliphatischen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, vorgenommen.
Unter Umständen werden die erfindungsgemäss erhaltenen basisch substituierten Triphenylmethane mittels Säuren in Salze übergeführt, z. B. mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Essigsäure, Milch- säure, Weinsäure und insbesondere Citronensäure oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit quaternisierenden Mitteln behandelt, z. B. mit Alkylhalogeniden, wie Methylbromid und Athyljodid, mit Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat, oder mit Aralkylhalogeniden, wie Benzylbromid.
Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Destillation oder durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt werden.
Es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen den Cholesteringehalt des Blutes und der Leber senken. Im Tierversuch weisen diese Verbindungen bei therapeutisch zweckmässiger Dosierung keinen störenden Einfluss auf die normale Entwicklung (Gewichtszunahme) der Tiere auf. Sie sollen daher als Heilmittel für die Behandlung von Arteriosklerose verwendet werden.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyen, alkohole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1
25 g p-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl-m"- chlor-phenyl-carbinol werden in einem Gemisch von 250 ml Methanol und 20 ml konz. Salzsäure gelöst und nach Zugabe von 4 g Palladiumkohle (5% ig) bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Man filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Nach Zugabe von Wasser wird mit wässriger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ather extrahiert. Den Atherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über Natrium sulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum der Wasserstrahlpumpe. Das erhaltene p- (Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl-m"- chlòr-phenyl-methan destilliert als farbloses 01 bei 0, 02 mm Druck bei 193-194 C.
Beispiel 2
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 erhält man durch Hydrierung von 6, 8 g p-(Diäthylamino- äthoxy)-phenyl-p'-tolyl-phenyl-carbinol in 70 ml Methanol und 6 ml konz. Salzsäure in Gegenwart von 1, 1 g 5% iger Palladiumkohle p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl phenyl-methan vom Siedepunkt 182-185 C bei 0, 02 mm.
Beispiel 3
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 erhält man durch Hydrierung von 10, 4 g p- (Diäthylamino- äthoxy)-phenyl-diphenyl-carbinol in 110 ml Methanol und 9 ml konz. Salzsäure in Gegenwart von 1, 7 g 5 % iger Palladiumkohle p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-diphenyl- methan vom Siedepunkt 158-162 C bei 0, 02 mm.
Beispiel 4
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 erhält man durch Hydrierung von 10 g p- (Dimethylamino- äthoxy-phenyl-o'-tolyl-o"-tolyl-carbinol in 200 ml Methanol und 8 ml konz. Salzsäure in Gegenwart von 5 g Palladiumkohle p-(Dimethylaminoäthoxy)-phenyl-o'-tolyl-o" tolyl-methan vom Siedepunkt ungefähr 165 /0, 01 mm.
Beispiel 5
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 10 g p-(Dimethylaminoäthoxy)- phenyl-p'-isopropyl-phenyl-p"-isopropyl-phenyl-carbi- nol, bei ungefähr 195 /0, 01 mm destillierendes p-(Dimethylaminoäthoxy)-phenyl-p'-isopropyl- phenyl-p"-isopropyl-phenyl-methan.
Beispiel 6
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 10 g p-(Dimethylaminoäthoxy)- phenyl-o', p'-dimethyl-phenyl-d', p"-dimethyl-phenyl- carbinol, bei ungefähr 185 /0, 01 mm destillierendes p-(Dimethylaminoäthoxy)-phenyl-o', p' dimethylphenyl-o", p"-dimethylphenyl-methan.
Beispiel 7
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 10 g p- (Dimethylaminoäthoxy)- phenyl-p'-tolyl-p"-tolyl-carbinol, bei ungefährt 185 / 0, 01 mm destillierendes p-(Dimethylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl-p" tolyl-methan, welches nach längerem Stehen kristallisiert.
Beispiel 8
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 10 g p-(Diäthylaminoäthoxy) phenyl-o'-tolyl-o"-tolyl-carbinol, bei ungefähr 170 / 0, 01 mm destillierendes p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-o'-tolyl-o" tolyl-methan.
Beispiel 9
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 10 g p-(Diäthylaminoäthoxy) phenyl-p'-isopropylphenyl-p"-isopropylphenyl-carbi- nol, bei ungefähr 205 /0, 01 mm destillierendes p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-isopropyl phenyl-p"-isopropylphenyl-methan.
Beispiel 10
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 10 g p-(Diäthylaminoäthoxy) phenyl-p'-tolyl-p"-tolyl-carbinol, bei ungefähr 195 / 0, 02 mm destillierendes p- (Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tolyl-p"- tolyl-methan.
Beispiel 11
Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 10 g p-(Diäthylaminoäthoxy)- phenyl-p'-tert.-butylphenyl-p"-tert.butylphenyl-carbinol, bei ungefähr 210 /0, 02 mm destillierendes p-(Diäthylaminoäthoxy)-phenyl-p'-tert.-butyl- phenyl-p"-tert.-butylphenyl-methan.