CH420201A - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Äthern von durch eine Trifluormethylgruppe substituierten Benzhydrolen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Äthern von durch eine Trifluormethylgruppe substituierten Benzhydrolen

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CH420201A CH1442561A CH1442561A CH420201A CH 420201 A CH420201 A CH 420201A CH 1442561 A CH1442561 A CH 1442561A CH 1442561 A CH1442561 A CH 1442561A CH 420201 A CH420201 A CH 420201A
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Äthern von durch eine
Trifluormethylgruppe substituierten Benzhydrolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Äther der Formel
EMI1.1     
 in der Y ein gerader oder verzweigter, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochener   Kohlen-    wasserstoffrest mit höchstens 6 C-Atomen ist, Z eine Dialkylaminogruppe darstellt, in der eine oder beide Alkylgruppen zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls mit dem KoblenwasserstoNrest Y einen oder mehrere heterocyclische Ringe bilden können, die ausser diesem Stickstoffatom auch noch ein zweites Heteroatom enthalten können, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist,

   dass man ein   Trifluormethylbenzhydrol    der Formel
EMI1.2     
 oder ein funktionelles Derivat desselben mit einem Alkohol der Formel
H-O-Y-Z oder einem funktionellen Derivat desselben   verathert.   



  Das Reaktionsprodukt kann in ein Salz oder eine quaternäre Ammoniumverbindung übergeführt werden.



   Der Kohlenwasserstoffrest Y kann z. B. ein   Äthylen-,    Propylen-, Isopropylen-, Butylen-, Pentylen-,   Isopentylen-oder      3-Oxapentylenrest    sein.



   Geeignete   Dialkylaminogruppen    sind z. B. die Dimethylamino-, Diäthylamino-und Dicyclohexylaminogruppe. Z kann weiter ein Piperidino-, Morpholino-, Pyridino-, Pyrrolidino-oder   Thiomorpholinrest    sein. Gruppen, in denen Y und Z zusammen einen heterocyclischen stickstoffhaltigen Ring bilden, sind z. B. der   2-oder 3-Pyrrolidylmethylenrest,    der 2-, 3-oder   4-Piperidylrest    und der Tropinylrest.



   Die Salze können sowohl von anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie von or  ganischen    Säuren, z. B. Oxalsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure und dergleichen abgeleitet sein.



   Das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Substanzen kann derart durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3     
 gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, mit einer Verbindung der Formel    B-Y-Z    erhitzt, wobei das eine der Symbole A und B ein Halogenatom und das andere   O-Metall,    oder das Symbol A ein Halogenatom und das Symbol B eine OH-Gruppe darstellt, oder die Symbole A und B beide OH-Gruppen darstellen.



   Eine sehr geeignete Ausführungsart des Verfahrens besteht darin, dass man die beiden Alkohole in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls eines Lösungsmittels reagieren lässt.



  Vorzugsweise benutzt man als wasserentziehendes Mittel eine organische Sulfonsäure, z. B.   p-Toluol-      sulfosäure,    aber man kann auch andere wasserentziehende Mittel, z. B. Schwefelsäure, anwenden.



   Man kann jedoch auch in anderer Weise sehr befriedigende Resultate erzielen, indem man z. B. ein   Trifluormethylbenzhydrylhalogenid    mit dem freien Aminoalkohol umsetzt. In diesem Falle kann die Reaktion derart ausgeführt werden, dass der Aminoalkohol im Überschuss angewendet oder ein anderer   säurebindender    Stoff zugegeben wird.



   Vorzugsweise lässt man das Chlorid des substituierten Benzhydrols mit einem Überschuss des Aminoalkohols bei einer Temperatur von   140=160  C    reagieren, wobei sich das   Hydrochhmd    des Aminoalkohols neben der freien Base der gewünschten Verbindung bildet.



   Die als Ausgangsprodukt benutzten, durch eine Trifluormethylgruppe substituierten Benzhydrole sind, insoweit es sich um die 2-oder   3-Stellung    durch eine CF3-Gruppe substituierten Verbindungen handelt, leicht zugänglich.



   Die Herstellung des 2-Trifluormethylbenzhydrols wird in der Schweizer Patentschrift Nr. 400 110 beschrieben.



   3-Trifluormethylbenzhydrol kann dadurch hergestellt werden, dass man käufliches   3-Trifluormethyl-    anilin in   3-Trifluormethylbrombenzol    überführt und die daraus hergestellte Grignardverbindung mit Benzaldehyd umsetzt.



   Das Benzhydrol mit einer   p-CF3-Gruppe    kann durch Reduktion des entsprechenden Ketons hergestellt werden. Die Herstellung dieses Ketons wird in der Literatur beschrieben. So kann 4-Methylbenzophenon nach dem von Thömer beschriebenen Verfahren (Ann. 189, 83 [1877]) in   4-Trichlormethyl-    benzophenon umgesetzt werden, aus dem unter Anwendung von   SbF3    als Fluorierungsmittel 4-Trifluormethylbenzhydrol nach dem von Rooney und Boums in Canad. J. of Chem. 33, 1633 (1955) beschriebenen Verfahren hergestellt wird.



   Auch andere Herstellungsmethoden können angewendet werden, z. B. nach Markarian, J. Am.   Chem.   



  Soc. 74, 1858 (1952), wobei von 4-Brombenzotribromid ausgegangen wird, oder nach   Jones    c. s., J.



     Am.      Chem.    Soc. 74, 6119 (1952), wobei 4-Nitrobenzotribromid als Ausgangsprodukt dient.



   Schliesslich kann man 4-Amino-3-nitrobenzotrifluorid, das ein Handelsprodukt ist, über   4-Brom-      benzotrifluorid    in 4-Trifluormethylbenzhydrol umsetzen.



   Verbindungen vom Typus   r       Ar2-CH-O-Alkylen-N    (alkyl) 2, in denen eine der Arylgruppen substituiert ist, waren schon aus mehreren Patentschriften bekannt. Als Beispiel kann die Schweizer Patentschrift Nr. 338 846 genannt werden. Es handelt sich bei diesen bekannten Verbindungen besonders um   Benzhydryläther,    in denen ein oder beide Phenylkerne an unterschiedlichen Stellen Substituenten enthalten können. Die Trifluormethylgruppe ist dabei jedoch noch nicht als Substituent vorgeschlagen worden.



   Es wurde gefunden, dass die nach dem erfin  dungsgemässen    Verfahren erhaltenen Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften   aufwei-    sen. Viele davon besitzen eine ziemlich starke Anti  acetylcholinwirkung,    die in einigen Fällen der von Atropin nahekommt.



   Weiter weisen besonders die Verbindungen, die einen   p-Substituenten    enthalten, eine   stimulierende    Wirkung auf, welche sich z. B. in einer Zunahme der   Motilität    von Mäusen auswirkt.



   Die   Motilitätsmessungen    werden so ausgeführt, dass statistisch verantwortet gewählte Gruppen von Mäusen in   Käfigen    eingebracht werden, in denen sie, wenn sie sich von der linken nach der rechten Seite und umgekehrt bewegen, einen Lichtstrahl unterbrechen, wodurch ein Zählwerk betätigt wird. Wenn auch eine Kontrollgruppe in die   Wahrnehmungen    einbezogen wird, kann aus einer genügend grossen Zahl von Wahrnehmungen eine stimulierende oder sedative Wirkung für eine verabreichte Verbindung festgestellt werden.



   Weiter wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine psychotrope Wirkung haben, wie aus ihrem Einfluss auf den Metabolismus von Hirngewebe hervorgeht. Die Gewebeatmung wird gehemmt, wie aus einer Verringerung an Sauerstoffverbrauch beim Metabolismus von Rattengehirn unter aeroben Bedingungen hervorgeht, während der Stoffwechsel von   y-Amino-buttersäure    und Glutaminsäure stimuliert wird. Weil diese beiden Aminosäuren im zentralen Nervensystem eine äusserst wichtige Rolle spielen, ist eine Erhöhung ihrer Konzentration im Gehimgewebe von wesentlicher Bedeutung.



   Auch andere Arzneimittel, die sich ihrer psychotropen Wirkung wegen als für die Therapie wichtig erwiesen haben, wie   Orphenad ! rjn und Cblorpromazin,    haben einen ähnlichen Einfluss auf den   Aminosauer-    stoffwechsel wie von Nauta c. s. nachgewiesen wurde (The Lancet 1958, Seiten 591-592).



   Die   Untersuchungsmethode,    welche dazu benutzt wurde, den Einfluss der Erzeugnisse gemäss dem Verfahren der Erfindung auf den Metabolismus von Rattengehirn und insbesondere den y-Aminobutter  säure-und      Glutaminsäuregehalt    zu prüfen, ist im wesentlichen die von Ernsting c. s. (J. of Neuro  chemistry S, 121-127 [1960])    beschriebene Methode.



   Die nachstehende Tabelle zeigt das Ausmass, in dem verschiedene Erzeugnisse gemäss dem Verfahren der Erfindung den Sauerstoffverbrauch beim Metabolismus von Rattengehirn hemmen und den Gehalt in   cg/ml    an Glutaminsäure und   y-Aminobuttersäure    in der   Inkubationsflüssigkeit.    



   Tabelle   1       Zur Salzbildung Hemmung
Verbindung Glu GABA benutzte Säure in %      ss-Dimethylaminoäthyl-2-trifluormethyl-Fumarsäure    86   119    (10) 19 (3)    benzhydryläther      ss- (N-Pyrrolidyl)-äthyl-2-trifluormethyl- Fumarsäure    86 179 (16) 43 (5)    benzhydryläther      Tropinyl-2-trifluormethylbenzhydryläther    Methyljodid 81 213 (17)   36    (3)  (quaternisiert)   ss- (N-Pyrrolidyl)-äthyl-3-trifluormethyl-Fumarsäure 94 184    (17) 46 (3)    benzhydryläther      5-Diäthylamino-2-pentyl-3-trifluor-Zitronensäure    91 214 (38) 47 (6)

      methylbenzhydryläther      ss-Dimethylaminoäthyl-3-trifluormethyl-Methyljodid    75 200 (16)   44    (3)    benzhydryläther      ss-Dimethylaminoäthyl-4-trifluormethyl-Fumarsäure    94 217 (13) 48 (3)    benzhydryläther      ss-Dimethylaminoäthyl-2-methylbenz-Salzsäure    60 115 (18) 14 (1)    hydryläther    (Orphenadrin)   10- (3Dunethylammopropyl)-3-chlor- Salzsäure    89 83 14 phenothiazin   (Chlorpromazin)   
Es wurden für obige Versuche Lösungen der zu prüfenden Verbindungen in einer Konzentration von 0, 002 Mol oder weniger benutzt.

   In den beiden letzten Spalten sind jeweils eingeklammert die Kontrollwerte mitaufgenommen, die man ohne Zusatz der betreffenden, in der ersten Spalte erwähnten Verbindung erhält. Der Unterschied zwischen den beiden gefundenen Werten ist ein Mass für die Wirksamkeit der untersuchten Verbindung.



   In die Tabelle sind   Orphenaddn.      (-Dimetbyl-    aminoäthyl-2-methylbenzhydryläther) und Chlorpromazin (10-3'-Dimethylaminopropyl-3-chlorphenothiazin) als   Vergleichsstoffe aufgenommen.    Es ist klar ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen, was ihre Wirkung auf die Hemmung des Sauerstoffverbrauchs betrifft, mit den bekannten   psychotrop    wirkenden Mitteln, wie z. B.   Chlorpromazin    und Orphenadrin, vergleichbar sind, während sie diesen, was ihren Einfluss auf den Aminosauerstoffwechsel in Rattengehirn betrifft, sogar deutlich überlegen sind.



   Beispiel 1
20, 2 g (0, 08 Mol) 2-Trifluormethylbenz   hydrol,   
12, 4 g (0, 088 Mol) Tropin und
16, 5 g (0, 096 Mol) p-Toluolsulfonsäure werden 5 Stunden zusammen unter vermindertem Druck auf eine Temperatur von 180-190  C erhitzt.



  Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen in Wasser ausgegossen und mit Äther extrahiert. Die Wasserschicht wird, nachdem sie alkalisch gemacht ist, noch zweimal mit Äther ausgezogen, worauf die vereinigten ätherischen Lösungen in der üblichen Weise aufgearbeitet werden.



  Durch Destillation unter vermindertem Druck werden 20, 0 g (66, 5 %)   Tropinyl-2-trifluormethylbenzhydryl-    äther erhalten. Siedepunkt der freien Base 185 C/ 3    mm.   



   Die Salze können dadurch hergestellt werden, dass man der ätherischen Lösung der Base die gewünschte Säure, gleichfalls in   Sither    gelöst, zugibt.



   Beispiel 2
5 g   (0,    02 Mol) 4-Trifluormethylbenzhydrol werden in Benzol gelöst und während 1 Stunde mit 10 ml Thionylchlorid gekocht. Sodann wird das   über-      schüssige    Thionylchlorid durch Destillation entfernt.



  Der Rückstand wird in niedrigsiedenden   Petroläther    aufgenommen (Siedepunkt   28-40  C),    wobei eine geringe Menge unlöslicher Substanz zurückbleibt, die durch Filtration entfernt wird.



   Nachdem der   Petroläther    abdestilliert ist, wird das verbleibende Chlorid mit 36 g   ss-Dimethylamino-    äthanol (0, 04 Mol) während 1 Stunde auf eine Temperatur von 140-160  C erhitzt. Nach Kühlen wird Wasser zugesetzt, worauf mit Äther extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther verdampft. Durch Destillation des Rückstandes erhält man die freie Base, die in der üblichen Weise in das Fumarat, Schmelzpunkt 163, 5-164,   5     C, übergeführt werden kann.



   Beispiel 3
10 g 2-Trifluormethylbenzhydrol werden mittels einer Natrium-Suspension von Natrium in Xylol in die Natriumverbindung umgesetzt. Aus 8, 6 g des salzsauren Salzes   des ss-Dimethylaminoäthylchlorids    wird die Base freigesetzt und der Lösung der Natrium verbindung zugegeben. Nach 4 Stunden Kochen am Rückflusskühler wird das Reaktionsgemisch nach Kühlung mit Wasser versetzt. Nach Absetzen der Wasserschicht wird die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel abdestilliert und der   Rück-    stand einer fraktionierten Destillation bei verminder  tem    Druck unterworfen. Aus der freien Base vom Siedepunkt   140-148  C/3 mm    kann das Oxalat in der üblichen Weise hergestellt werden. Schmelzpunkt Oxalat : 87-89  C.



   In nachstehender Tabelle sind physikalische Kon  stanten    von erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zusammengestellt.



   Tabelle   11       Umgesetzt Schmelzpunkt Ausbeute
Verbindung in in  C in %    ss-Dimethylaminoäthyl-3-trifluormethylbenzhydryläther Fumarat 119-121 72   ss-Dimethylaminoathyl-3-trifluormethylbenzhydrylather Methyljodid 141,    5-143, 5 80 5-Diäthylamino-2-pentyl-3-trifluormethylbenzhydryläther Zitrat * 88,5-90 72 ss-(N-Pyrrolidyl)-äthyl-3-trifluormethylbenzhydryläther Fumarat 132, 5-133,   5 41       Tropinyl-3-trifLuormethylbenzhydryläther Fumarat 156-158 70    ss-(N-Morpholino)-äthyl-3-trifluormethylbenzhydryläther Fumarat 111-112 66 ss-Dimethylaminoäthyl-2-trifluormethylbenzhydryläther Oxalat 88, 5-90,

     5 78    ss-Dimethylaminoäthyl-2-trifluormethylbenzhydryläther Fumarat 103-104 65 ss-Dimethylaminoäthoxyäthyl-2-trifluormethylbenzhydryläther Oxalat 99-100,5 59    5-Diäthylamino-2-pentyl-2-trifluormethylbenzhydryläther Zitrat 101, 5-103, 5 40      - (N-Pyrrolidyl)-äthyl-2-trifluormethylbenzhydryläther Fumarat 138,    5-139,   5-60       ss-(N-Morpholinyl)-äthyl-2-trifluormethylbenzhydryläther Oxalat 138, 5-140 57 Tropiny1-2-trifluormethylbenzhydryläther Fumarat 181-183 67 Tropanyl-2-trifluormethylbenzhydryläther Methyyodid 223-225 87 ss-Dimethylaminoäthyl-4-trifluormethylbenzhydryläther Fumarat 163-164 45    ss-Dimethylaminoisopropyl-4-trifluormethylbenzhydryläther Fumarat 118-118,5 38   - (N-Pyrrolidino)

  -äthyl-4-trifluormethylbenzhydryläther Fumarat 155,    5-156,   5 54      Tropinyl-4-trifluormethylbenzhydrylather    Fumarat 185-186 15 ss-(N-Morpholino)-äthyl-4-trifluormethylbenzhydryläther Fumarat 148-149 38   *    kristallisiert mit % Mol Kristallwasser

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Athern der Formel EMI4.1 in der Y ein gerader oder verzweigter, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochener Kohlen- wasserstoffrest mit höchstens 6 C-Atomen ist, und.
    Z eine Dialkylaminogruppe darstellt, in der eine oder beide Alkylgruppen zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls mit dem Kohlenwasserstoff- rest Y einen oder mehrere heterocyclische Ringe bilden können, die ausser diesem Stickstoffatom auch noch ein zweites Heteroatom enthalten können, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Trifluormethyl- b. enzhydrol der Formel EMI4.2 oder ein funktionelles Derivat desselben mit einem Alkohol der Formel H-O-Y-Z oder einem funktionellen Derivat desselben veräthert.
    UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelle Derivate eine Verbindung der Formel EMI4.3 gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, und eine Verbindung der Formel B-Y-Z verwendet, wobei das eine der Symbole A und B ein Halogenatom und das andere O-Metall, oder das Symbol A ein Halogenatom und das Symbol B eine OH-Gruppe darstellt, oder die Symbole A und B beide OH-Gruppen darstellen, und diese miteinander erhitzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkohole in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels erhitzt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Alkohol der Formel EMI5.1 bzw. von einem funktionellen Derivat desselben ausgeht.
    4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Y-Z ein Tropinrest ist.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsprodukte mit Säuren in ihre Additionssalze überfüt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Produkte zur Herstellung von entsprechenden quaternären Aminoverbindungen mit Hilfe von Alkylierungsmitteln.
CH1442561A 1960-12-19 1961-12-13 Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Äthern von durch eine Trifluormethylgruppe substituierten Benzhydrolen CH420201A (de)

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