DD202549A5 - Verfahren zur herstellung von pyridazin-aminverbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von pyridazin-aminverbindungen Download PDFInfo
- Publication number
- DD202549A5 DD202549A5 DD82242359A DD24235982A DD202549A5 DD 202549 A5 DD202549 A5 DD 202549A5 DD 82242359 A DD82242359 A DD 82242359A DD 24235982 A DD24235982 A DD 24235982A DD 202549 A5 DD202549 A5 DD 202549A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- carbon atoms
- pyridazine
- formula
- hydrogen
- alkyl group
- Prior art date
Links
- LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine Chemical class NC1=CC=CN=N1 LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=CN=N1 IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical group C1=C(S(O)(=O)=O)C=C(O)C2=CC(N)=CC=C21 HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 101100072620 Streptomyces griseus ind2 gene Proteins 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 6
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 5
- -1 aromatic radical Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 5
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 5
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 3
- LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N minaprine Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004758 minaprine Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methyl-6-phenylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQMSOYJVSMNXSV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-methoxyphenyl)-4-methylpyridazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=C(Cl)N=N1 XQMSOYJVSMNXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000588924 Anthopleura elegantissima Delta-actitoxin-Ael1a Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VIUDAFUCYIXLKN-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methyl-6-phenylpyridazin-3-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound N1=C(NCCCN)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 VIUDAFUCYIXLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRTLDHYWCFITKP-UHFFFAOYSA-N n'-[6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-1h-pyridazin-2-yl]ethane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=CN(NCCN)N1 HRTLDHYWCFITKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-Amin-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Substituenten R&ind1!, R&ind2! oder R&ind3! eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe darstellt, waehrend die zwei anderen Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, A ist eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und X bedeutet Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sowie ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Saeuren, indem man ein entsprechendes 3-Chlor-pyridazin mit einem Amin der Formel H&ind2!N-A-NH-X in Anwesenheit eines Wasserstoffsaeure-Akzeptors und gegebenenfalls von Kupfer als Katalysator umsetzt. Formel I
Description
2/2359 5 ~ή~' Berlin, 4. 1. 1983
Η ^ AP C 07 D/242 359/5
61 256 11
'/erfahren zur Herstellung von Pyridazin-Amin-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-Amin-Verbindungen, die eine Wirkung auf das Zentralnervensystem zeigen·
Seit einigen Jahren schon wurden Pyridazin-Derivate als Medikamente vorgeschlagen. In einer großen Zahl dieser Fälle handelt es sich um aktive Substanzen, die eine Wirkung auf das kardiovaskuläre System zeigen und insbesondere einen hypotensiven oder vasodilatatorischen Effekt aufweisen. Seltener hat man dagegen bei den Pyridazin-Derivaten eine anti-inflammatorische und anaigetisehe Wirkung erwähnt*
Schließlich beschreibt das PR-PS 2 141 697 eine Produkt-Familie, die der folgenden allgemeinen Formel entspricht,
Ar-/' \_HH - R2
in der
R-j Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, Ar ein aromatischer Rest ist, eine Gruppe
-6.^11983*06022::
61 256 11
24 23 59 5 -2-
bedeutet, in der η gleich 2 oder 3 ist und Y und Z eine
niedere Alkylgruppe sind oder -^C stellt ein heterocyclisches Radikal dar· z
Diese Verbindungen sind durch eine psychotrope Wirkung vom Typ der PsychoStimulanzien charakterisiert.
Eine spätere Untersuchung der Verbindung, in der R1 CEU ist, Ar Phenyl bedeutet und R2 die Gruppe -CHgCHglTQ darstellt, die die Internationale Preibezeichnung "Hinaprin" erhalten hat, zeigte, daß es sich um einen neuen Typ von psychotroper Wirkung handelt, den man als "desinhibitorische" Aktivität bezeichnet hat· Außerdem zeigt das Produkt bei einer Dosis von höher als 100 mg/kg per os eine konvulsive Wirkung·
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Pyridazin-Amin-Verbindungen mit den gleichen pharmakologisehen Eigenschaften wie Minaprin, die aber weniger toxisch sind und praktisch keine konvulsive Wirkung besitzen·
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyridazin-Amin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
Ä 61 256 11
242359 5 -3-
Bs wurde gefunden, daß bestimmte 3-Aminopyridazine die gleichen pharmakologisehen Eigenschaften wie Minaprin besitzen, aber weniger toxisch sind und praktisch keine konvulsive Wirkung haben·
Erfindungsgemäß wird eine Gruppe von Pyridazin-Amin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
HH-A-HH-X (I)
hergestellt,
in der einer der Substituenten R1, R^ oder R-, eine Phenyl oder Hydroxyphenylgruppe darstellt, während die zwei ande· ren Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A ist eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und
X bedeutet Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen·
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Säureadditionssalze, die die Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren liefern· Sie umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie deren Anwendung in der Therapeutik·
In Übereinstimmung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren bringt man ein entsprechend substituiertes 3-Ghlor-pyridazin zur Reaktion mit einem Amin der Formel
- A - HH - X
61 256 11
242359 5 .-4-
gemäß dem Pormelschema H2 R1
Die Reaktion zwischen dem chlorierten Derivat J[ und dem Amin 2 wird im allgemeinen mittels Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Alkohol, meistens bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt· Die Reaktionsdauer variiert zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen, sie ist abhängig von der Art der eingesetzten Reaktionstemperatur. Wenn sich herausstellt, daß die Reaktion zu langsam verläuft, so kann sie durch Zugabe einer kleinen Menge an Kupferpulver katalysiert werden·
Man führt die Reaktion in Anwesenheit eines Wasserstoff-Akzeptors durch, um die gebildete Chlorwasserstoffsäure zu binden, meistens verwendet man dazu einen Überschuß des Amins 2·
Die Isolierung der Verbindung der Formel I erfolgt nach Aufnahme in Wasser durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethylacetat· Die Verbindungen der.Pormel I können nach üblichen Methoden in ihre Salze überführt werden, z. B# durch Reaktion der Säure mit einer warmen Lösung der Base, wobei das Lösungsmittel so gewählt wird, daß das Salz nach Abkühlung auskristallisiert·
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 3-Chlor-pyridazine werden ihrerseits ausgehend von entsprechenden 2H-3-Pyridazonen durch Reaktion mit einem Überschuß an Phos-
-. 61 256 11
242359 5 -5-
phoroxychlorid erhalten. Die 2H-3-Pyridazone, von denen einige bekannt sind, können durch ebenfalls bekannte Verfahren wie die Reaktion von Hydrazin rait T^-Ketonsäuren oder deren aktiven Derivaten erhalten werden·
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben·
3-(2-Amino-ethylamino)-4-methyl-6-phenyl-5 yridazin (Hydrochlorid)
(GM 30099) Formel I, R1 β GH,; R2 s H; R3 «
A » (CH2)2i X * H
Man erhitzt am Rückfluß unter InertgasatmoSphäre (Argon) eine Mischung von 4,1 g 3-Chior-4-niethyl-6-phenyl-pyridazin und 10 g 1,2-Diaminoethan·
Man verfolgt den Verlauf der Reaktion, indem man eine Probe der Reaktionsmischung entnimmt und diese der schichtChromatographie unterwirft.
das chlorierte Derivat vollständig verschwunden ist, verdampft man den Amin-Überschuß bis zur Trockne. Um die letzten Spuren von Amin zu entfernen, nimmt man den Rückstand zweimal in Ethanol auf und dampft bis zur Trockne ein«
61 256 11
242359 5 - *-
Man löst die wie vorstehend erhaltene hygroskopische Base in Methanol und fügt 1,1 Äquivalente gasförmige Chlorwasserstoffsäure hinzu· Durch Zugabe von wasserfreiem Ether fällt das Hydrochlorid aus· Es kristallisiert mit 3 Molekülen Wasser F » 255 0C
In der gleichen V/eise, jedoch mit 1,3-Diamino-propan anstelle von 1,2-Diaminoethan, erhält man 3-(3-Amino-propylamino)-4-methyl-6-phenyl-pyridazin (CM 30 486) als hygroskopisches, weißes Pulver, isoliert in Form des Dihydrochloride, das mit einem Molekül Wasser kristallisiert. F= 160 0C (mit Zersetzung).
In der gleichen Weise erhält man mit 1,4-Diaminobutan 3-(4-Amino-butylamino)-4-methyl-6-phenyl-pyridazin (CM 30 487) als hygroskopisches, weißes Pulver, isoliert in Form des Dihydro Chlorids, das mit einem Molekül Wasser kristallisiert·
F a 150 0C (mit Zersetzung)·
2-( 2-Me thylaTtn no-ethylamino ) -4-me thyl-6-phenyl-pyridazin (SR 95 029)
Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge i-Amino-2-methylamino-ethan anstelle von 1,2-Diaminoethan·
Gemäß der gleichen Behandlung erhält man das erwartete Produkt, isoliert in Form des Dihydrochiοrids· F m 252 0C
242359
61 256
Man verfährt wie in Beispiel 1, verändert jedoch einerseits die Substituenten. der 3-Chlorpyridazine ]_ und/oder andererseits die als Ausgangsprodukt eingesetzten Diamine 2, und erhält verschiedene Verbindungen der Formel I, die in Tabelle I aufgeführt sind·
R1
ta»
—& y—m - a - μ
Code-Hr.
Salz Schmelzpunkt P(0C)
SR 95 002
Dihydro Chlorid, (1 Mol Wasser)
191 0C
SR 95 030
-CH-
rt—CH-CH3
-CH-CH2-
Mischung der zwei Isomeren
Dihydro chiorid (72 Mol Wasser)
271 0C
SR 95 085
DihydroChlorid, 170 0C
SR 95 086
-(CH2)2-
Dihydro chlorid, 200 0C
— 61 256 11
242359 5 _8_
3-(2-Anäno-ethylafliino)-4-methyl-6-(4 pyridazin (Dihydrobromid)
(SR 95 073) Formel I, H1 « CH,; R2 a H; R- a
A * (CH2)2; X=H
a) 2-( 2-Amino-ethylamino)-4-methyl-6-( 4-methoxy-phenyl)-pyridazin
Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch unter Einsatz einer äquivalenten Menge 3-Chlor-4-methyl-6-(4-methoxyphenyl)-pyridazin anstelle von 3-Chlor-4-methyl-6-phenyl-pyridazin· Man erhält auf diese Weise das gesuchte Produkt in öliger Form.
b) SR 95 073
Man erhitzt eine Lösung von 15 g des wie oben erhaltenen Produkts in 150 ml einer Mschung (2:1 Volumenanteile) von Bromwasserstoffsäure (48 %ig) und Essigsäure β Stunden lang am Rückfluß· Dann dampft man bis zur Trockne ein· Es verbleibt ein bräunliches Öl, das in einer Ethanol-Ether-Mischung kristallisiert· Nach Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol schmilzt das Dihydrobromid bei 284 0C Die erfindungsgemäßen Produkte wurden hinsichtlich ihrer Wirkung auf das Zentralnervensystem sowie ihrer Toxizität einer pharmakologischen Prüfung unterzogen·
Die zu untersuchenden Produkte wurden auf intraperitonealem Weg in steigenden Dosierungen an Gruppen von jeweils. 10 Mäusen verabreicht· Die durch die Produkte verursachte
61 256 11
2423 59 5
Mortalität wurde während 24 Stunden nach Verabreichung ermittelt·
Ausgehend von den erhaltenen Irgebnissen bestimmt man für Jedes der untersuchten Produkte die letale Dosis 50 (LDj-0), d· h. die Dosis, die bei 50 % der Versuchstiere den Tod hervorruft.
Während der gleichen Untersuchungen stellt man ebenfalls die konvulsive Schwelldosis des Produktes fest, d. h. die Minimaldosis, bei der sich eine konvulsive Wirkung beginnt zu zeigen·
Die ermittelten Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt. In dieser Tabelle hat man vergleichsweise auch drei bekannte Produkte dargestellt.
Minaprin
(Internationale Freibezeichnung)
CM 30 071
IH-CH2CH2-N
C2H5
CM 30 070
242359 5
61 256 11
- 10 -
Die in Tabelle II aufgeführten Zahlen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine weitaus niedrigere Toxizitäi und konvulsive Wirkung besitzen als die Yergleichsverbindungen.
Tabelle II Toxozität
| Verbindung | (mg/kg; i.p.) | konvulsive Schwelldosis (mg/kg; i.p.) |
| Minaprin | 63 (52 - 77) | 35 |
| Cl(I 30 070 | 80 (61 - 106) | 60 |
| CM 30 071 | 118 (101 - 139) | 100 |
| CM 30 099 | > 200 | 200 |
| CM 30 486 | > 200 | >200 |
| CM 30 487 | >200 | >200 |
| SR 95 002 | * 150 | 100 |
| SR 95 029 | >200 | 200 |
| SR 95 030 | >200 | >200 |
| SR 95 073 | )200 | >200 |
| SR 95 085 | >200 | >200 |
| SR 95 086 | >200 | >200 |
Antidepressive Wirkung Despair reaction
Dieser Test wurde an weiblichen Mäusen CDI (Charles River) mit einem Gewicht von 18 bis 23 g nach der von PORSOLT beschriebenen Methode (Archives internationales de Pharmacodynamie, 1977, 22$, 327-336) durchgeführt.
61 256 11
242359 5
- 11 -
Das Testprinzip ist das folgende:
Heim, eine Maus in einen mit Wasser gefüllten, engen Behälter gebracht wird, sträubt sie sich, dann nach 2 bis 4 Minuten wird sie unbeweglich, treibt mit gekrümmtem Rücken auf dem Bauch, die hinteren Pfoten unter dem Körper und macht nur die notwendigen Bewegungen, um den Kopf über Wasser zu halten· Das ist die beschriebene Reaktion der Verzweiflung (despair reaction)·
Einige psychotrope Mittel, insbesondere die Antidepressiva, verlängern die Zeitdauer, in der sich die Maus sträubt·
Es wurde die folgende Untersuchungsmethode gewählt:
Sine Stunde vor dem Test wurden die zu untersuchenden Produkte intraperitoneal verabreicht. Die für den Test vorge-: sehenen Tiere wurden dann in einen engen Behälter (10 χ 10 χ 10 cm) gebracht, der bis zu einer Höhe von 6 cm mit Wasser, mit einer Temperatur von 24 0C + 2 0C, gefüllt war· Die Tiere wurden 6 Minuten lang in dem Wasser belassen und dabei die Zeit gemessen, in der das jeweilige Tier zwischen der zweiten und sechsten Minute unbeweglich blieb. Je kürzer diese Zeit ist, desto aktiver ist die Substanz·
Dieser Test, beschrieben von GOURET (Journal de Pharmacologie (Paris), 1973, 4. (1), 105 - 128) wurde an weiblichen Mäusen CDI (Charles River) mit einem Gewicht von 20 + 1 g durchgeführt· Das Reserpin ruft 1 Stunde nach intravenöser Verabreichung eine Ptosis hervor, einige Antidepressiva wirken dieser Ptosis entgegen·
Ss wurde die folgende Untersuchungsmethode gewählt:
242359 5
61 256 11
- 12 -
Die zu untersuchenden Produkte wurden intraperitoneal verabreicht. Gleichzeitig wurde das Reserpin auf intravenösem Weg in einer Dosierung von 2 mg/kg verabreicht. Eine Stunde nach Verabreichung des Reserpine ermittelt man die Anzahl der Tiere, die keine Ptosis aufweisen·
Dieser Test wurde an Gruppen zu 10 Mäusen durchgeführt, die Ergebnisse sind ausgedrückt im Prozentsatz der Tiere, die keine Ptosis zeigen und sind der Mittelwert von mindestens zwei Versuchen·
Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Resultate sind in Tabelle III dargestellt. Vergleichsweise hat man ebenfalls die Ergebnisse von drei bekannten Produkten aufgenommen, von Minaprin, CM 30 070 und CM 30 071·
Antidepressive Wirkung
| Verbindung | antidepressive Wirkung | "Behavioral Despair" "Ve r zweif lungsve rhal t en " |
| Minaprin CM 30 070 CM 30 071 | Ptοsisantagonismus zu Reserpin | 10 mg/kg - -35 % ++ 25 mg/kg a inaktiv 10 mg/kg = inaktiv |
| CM 30 099 CM 30 486 | DE50 0 5 mg/kg (4 - 7) DE50 « 50 mg/kg DE50 ,* 50 mg/kg | 10 mg/kg a -50 % ++ 10 mg/kg = -20 % + |
| DE50 a 16 mg/kg (14 - 18) DE50 «, 10 mg/kg |
61 256 11
242359 5 «-
Aus den Tabellen I, II und III geht hervor, daß die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung im großen und ganzen eine antidepressive Wirkung in der gleichen Größenordnung wie Minaprin besitzen·
Im Verhältnis zu Minaprin und vor allem zu CM 30 070 und CM 30 071 sind die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung jedoch bedeutend weniger toxisch und haben praktisch keine konvulsive Wirkung· Daher können die neuen Verbindungen der Erfindung bei allen Angstzuständen des psychomotorisehen Verhaltens verwendet werden· Sie können unter anderem verschrieben werden bei maskierter Depression der Erwachsenen, bei ernsthaften depressiven Zuständen, bei der Altersdepression sowie bei Gedächtnistrübungen und derartigen Alterserscheinungen. Die Produkte können auf oralem Weg oder durch Injektion verabreicht werden· Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in fester oder flüssiger Form als Tabletten, Gele, Granulate, Suppositorien oder als Zubereitungen für die Injektion vorliegen· Die Dosierung kann in weiten Bereichen schwanken, wobei sie insbesondere vom Typ und der Schwere der Erkrankung sowie von der Art der Verabreichung abhängig ist· Sie liegt beim Erwachsenen (auf oralem Weg) meist zwischen 0,010 g und 0,500 g, gegebenenfalls in Po rm mehrerer Einzel do sen·
Beispielsweise kann man die folgende galenische Zubereitung angeben:
| CM | 100 | mg |
| Aerosil | 0,5 | mg |
| Magnesiumstearat | 1,5 | mg |
| Stärke STA HX 1500 | 48 | mg |
150 mg
Claims (3)
- 242359 5 -η-Erfindungsanspruch· Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-iünin-Verbindungen der allgemeinen Formel IR R1
R^ -^ \ EE - A - m - Σ (I)in der einer der Substituenten IL, R^ oder R- eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe darstellt, während die zwei anderen Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; A ist eine gerade oder verzweigte Allcylengruppe mit - 2 bis 5 C-Atomen und
X bedeutet Y/asserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,gekennzeichnet dadurch, daß man ein entsprechend substituiertes - 3-Chlor-pyridazin mit einem Amin der FormelH2H - A - m - Xumsetzt, wobei man die Reaktion in einem Lösungsmittel wie Alkohol, bei einer Temperatur, die in der Uähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels liegt und in Anwesenheit eines Wasserstoffsäure-Akzeptors durchführt.Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es in Anwesenheit von Kupfer als Katalysator durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115380A FR2510998B1 (fr) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD202549A5 true DD202549A5 (de) | 1983-09-21 |
Family
ID=9261294
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD82242356A DD202715A5 (de) | 1981-08-07 | 1982-08-09 | Verfahren zur herstellung von substituierten derivaten des pyridazin |
| DD82242359A DD202549A5 (de) | 1981-08-07 | 1982-08-09 | Verfahren zur herstellung von pyridazin-aminverbindungen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD82242356A DD202715A5 (de) | 1981-08-07 | 1982-08-09 | Verfahren zur herstellung von substituierten derivaten des pyridazin |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508720A (de) |
| EP (2) | EP0072726B1 (de) |
| JP (2) | JPS5877868A (de) |
| KR (2) | KR890001569B1 (de) |
| AR (2) | AR231637A1 (de) |
| AT (2) | ATE18216T1 (de) |
| AU (2) | AU548931B2 (de) |
| CA (2) | CA1179346A (de) |
| CS (2) | CS229941B2 (de) |
| DD (2) | DD202715A5 (de) |
| DE (2) | DE3262671D1 (de) |
| DK (2) | DK148795C (de) |
| EG (2) | EG15747A (de) |
| ES (2) | ES8305738A1 (de) |
| FI (2) | FI72968C (de) |
| FR (1) | FR2510998B1 (de) |
| GR (2) | GR76429B (de) |
| HU (2) | HU189166B (de) |
| IE (2) | IE53387B1 (de) |
| IL (2) | IL66409A (de) |
| MA (2) | MA19562A1 (de) |
| NO (2) | NO157861C (de) |
| NZ (2) | NZ201518A (de) |
| OA (2) | OA07175A (de) |
| PH (1) | PH18545A (de) |
| PL (2) | PL130647B1 (de) |
| PT (2) | PT75350B (de) |
| SU (2) | SU1140685A3 (de) |
| YU (2) | YU171882A (de) |
| ZA (2) | ZA825512B (de) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| US4565814A (en) * | 1983-01-28 | 1986-01-21 | Sanofi | Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions |
| US4628088A (en) * | 1984-07-17 | 1986-12-09 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted pyridazines |
| EP0190563B1 (de) * | 1985-01-14 | 1989-08-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| FR2663326B2 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-10-16 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| PT93060B (pt) | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| US5461053A (en) * | 1989-02-07 | 1995-10-24 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2654727B1 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-03-27 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2642754B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-05-24 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2642648B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique |
| US5631255A (en) * | 1989-02-07 | 1997-05-20 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2665442B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2676444B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-03-10 | Sanofi Elf | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US20100210590A1 (en) * | 1995-09-27 | 2010-08-19 | Northwestern University | Compositions and treatments for seizure-related disorders |
| US20030176437A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-09-18 | D.M. Watterson | Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death |
| EP1532120B1 (de) * | 2002-08-13 | 2009-01-14 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Phenylpyridazin derivative als liganden für gaba-rezeptoren |
| EP1812408B1 (de) | 2004-11-02 | 2013-10-09 | Northwestern University | Pyridazinverbindungen, zusammensetzungen und verfahren |
| WO2006050359A2 (en) * | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Northwestern University | Pyridazine compounds and methods |
| BRPI0710938A2 (pt) * | 2006-04-28 | 2012-06-26 | Univ Northwestern | formulações contendo compostos de piridazina para o tratamento de doenças neuroinflamatórias |
| WO2007127448A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Salts of pyridazine compounds |
| WO2007127474A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| RU2555969C1 (ru) * | 2014-07-09 | 2015-07-10 | Юлия Алексеевна Щепочкина | Керамическая масса для изготовления облицовочной плитки |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
-
1981
- 1981-08-07 FR FR8115380A patent/FR2510998B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-07-21 NO NO822509A patent/NO157861C/no unknown
- 1982-07-21 NO NO822510A patent/NO157102C/no unknown
- 1982-07-23 IE IE1778/82A patent/IE53387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 IE IE1779/82A patent/IE53388B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 GR GR68868A patent/GR76429B/el unknown
- 1982-07-26 GR GR68873A patent/GR76430B/el unknown
- 1982-07-27 IL IL66409A patent/IL66409A/xx unknown
- 1982-07-27 IL IL66408A patent/IL66408A/xx unknown
- 1982-07-29 AU AU86554/82A patent/AU548931B2/en not_active Ceased
- 1982-07-29 US US06/402,906 patent/US4508720A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-29 AU AU86553/82A patent/AU548930B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 EP EP82401425A patent/EP0072726B1/de not_active Expired
- 1982-07-30 EP EP82401424A patent/EP0074863B1/de not_active Expired
- 1982-07-30 ZA ZA825512A patent/ZA825512B/xx unknown
- 1982-07-30 DE DE8282401425T patent/DE3262671D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 DE DE8282401424T patent/DE3269383D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 PT PT75350A patent/PT75350B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 AT AT82401424T patent/ATE18216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 ZA ZA825513A patent/ZA825513B/xx unknown
- 1982-07-30 AT AT82401425T patent/ATE12227T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 PT PT75351A patent/PT75351B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 MA MA19773A patent/MA19562A1/fr unknown
- 1982-08-02 MA MA19771A patent/MA19560A1/fr unknown
- 1982-08-03 CS CS825800A patent/CS229941B2/cs unknown
- 1982-08-03 CS CS825799A patent/CS229940B2/cs unknown
- 1982-08-04 EG EG82474A patent/EG15747A/xx active
- 1982-08-04 EG EG473/82A patent/EG15788A/xx active
- 1982-08-06 YU YU01718/82A patent/YU171882A/xx unknown
- 1982-08-06 CA CA000408844A patent/CA1179346A/en not_active Expired
- 1982-08-06 FI FI822747A patent/FI72968C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 DK DK354482A patent/DK148795C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 NZ NZ201518A patent/NZ201518A/en unknown
- 1982-08-06 AR AR290243A patent/AR231637A1/es active
- 1982-08-06 OA OA57767A patent/OA07175A/xx unknown
- 1982-08-06 YU YU01720/82A patent/YU172082A/xx unknown
- 1982-08-06 ES ES514795A patent/ES8305738A1/es not_active Expired
- 1982-08-06 PL PL1982237809A patent/PL130647B1/pl unknown
- 1982-08-06 JP JP57137833A patent/JPS5877868A/ja active Pending
- 1982-08-06 NZ NZ201520A patent/NZ201520A/xx unknown
- 1982-08-06 HU HU822542A patent/HU189166B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 PL PL1982237808A patent/PL137199B1/pl unknown
- 1982-08-06 SU SU823476698A patent/SU1140685A3/ru active
- 1982-08-06 DK DK354382A patent/DK148537C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 JP JP57137832A patent/JPS5877867A/ja active Granted
- 1982-08-06 PH PH27679A patent/PH18545A/en unknown
- 1982-08-06 CA CA000408843A patent/CA1174240A/en not_active Expired
- 1982-08-06 ES ES514794A patent/ES514794A0/es active Granted
- 1982-08-06 SU SU823475704A patent/SU1138024A3/ru active
- 1982-08-06 OA OA57768A patent/OA07176A/xx unknown
- 1982-08-06 HU HU822545A patent/HU190028B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 FI FI822748A patent/FI72969C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 AR AR290242A patent/AR231441A1/es active
- 1982-08-07 KR KR8203557A patent/KR890001569B1/ko not_active Expired
- 1982-08-07 KR KR8203558A patent/KR880001624B1/ko not_active Expired
- 1982-08-09 DD DD82242356A patent/DD202715A5/de unknown
- 1982-08-09 DD DD82242359A patent/DD202549A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1620262C3 (de) | Spiro [4.5] decanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE69433802T2 (de) | Therapeutisch wirksame linksdrehende und rechtsdrehende 1-((4-Chlorphenyl)phenylmethyl) Piperazine | |
| DE1670642C3 (de) | l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-S-äthyl^^-dimethoxy-SH^-benzodiazepin und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DD202715A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten derivaten des pyridazin | |
| DD204698A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin derivaten | |
| DE2800954A1 (de) | Derivate des meta-trifluoromethylphenylpiperazins und deren verwendung als arzneimittel | |
| DD213212A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-methyl-6-phenyl-pyridazin-derivaten | |
| DE2163911B2 (de) | 2-Aminomethyl-phenole, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DD215542A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-cyano-pyridazinen | |
| DD202550A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridazin-derivaten | |
| DE2237592C2 (de) | 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-imidazo-[1,2-a] [1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2631885C2 (de) | 1-(4-Phenoxyphenyl)-piperazin-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE69411616T2 (de) | Triazolopyridazin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE68905171T2 (de) | Benzol-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten. | |
| DE1518452C3 (de) | 4 substituierte 2 Benzhydryl 2 butanol Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1807165A1 (de) | Neue 4H-1,3-Benzothiazin-4-one | |
| CH558784A (de) | Verfahren zur herstellung von sulfonaniliden. | |
| DE2719607C2 (de) | ||
| DE2542791C2 (de) | N,N'-Disubstituierte Naphthylacetamidine | |
| DD209457A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-piperazinyl-4-phenyl-chinazolin-derivaten | |
| DE3101093C2 (de) | ||
| DE2034588C3 (de) | 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2931319A1 (de) | 6-methoxy-2-acetylnaphthalinoxim- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2166662C3 (de) | Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE1695298B2 (de) | S-AcetamMo-e-methyl-e-n-propyl-striazolo eckige Klammer auf 4,3-a eckige Klammer zu pyrazin und Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel |