CH421087A

CH421087A - Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonyl-harnstoffen

Info

Publication number: CH421087A
Application number: CH886063A
Authority: CH
Inventors: Henri Dr Dietrich
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1963-07-16
Filing date: 1963-07-16
Publication date: 1966-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonyl-harnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N'-substituierter N-Aryl sulfonyl-hamstoffe mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Es wurde gefunden, dass N'-substituierte N-Aryl.sulfonyl-harnstoffe der Formel I,
EMI1.1
in welcher eines der Symbole R Halogen, einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest und das andere R Wasserstoff bedeuten, bei oraler oder parenteraler Applikation am Warmblüter bereits in sehr niedrigen Dosen eine starke hypoglykämische Wirkung ausüben. Im Gegensatz zu den für eine hypoglykämische Wirkung notwendigen Dosen liegen die toxischen Dosen der vorstehend definierten neuen Verbindungen sehr hoch, so dass sich bei der Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen oder ihrer Salze als orale Antidiabetica ein äusserst günstiger therapeutischer Index ergibt.

Zur erfindungsgemässen Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I setzt man l-Aminoadamantan mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer N-Arylsulfonyl-carbaminsäure entsprechend der Formel II,
EMI1.2
in welchen die beiden R die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels um und hydrolysiert nötigenfalls ein zunächst erhaltenes N-Arylsulfonyl-N'-(l- adamantyl)-guanidin partiell zum entsprechenden Harnstoff. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbaminsäuren der Formel II kommen beispielsweise deren niedere Alkylester, insbesondere Methyl- und Äthylester, in Frage, sowie deren.

Amide, N-Methylamide, N'N-Dimethylamide und N-Acylamide, das heisst z. B. entsprechend den Definitionen der beiden R substituierte
N-Arylsulfonyl-harnstoffe, N-Arylsulfonyl-N'-methyl-harnstoffe,
N-Arylsulfonyl-N', Nt-dimethyl-harnstoffe,
N-Arylsulfonyl-N'-alkanoyl-harnstoffe,
N-Arylsulfonyl-N'-benzoyl-harnstoffe und N,N'-Bis-arylsulfonyl-harnstoffe.

Weiter kommen als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbaminsäuren der Formel II deren Nitrile in Betracht, das heisst N-Arylsulfonyl-cyanamide, bei deren Umsetzung mit l-Amino-adamantan zunächst die oben erwähnten Guanidine entstehen sowie die Halogenide, insbesondere Chloride.

Die Umsetzungen werden beispielsweise in der Wärme in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Dioxan, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, ss-Methoxyäthanol oder Butanon, durchgeführt. Die Umsetzungen mit Carbaminsäureestern oder Harnstoffen können auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Sie benötigen im allgemeinen auch keine Kondensationsmittel; gewünschtenfalls können aber als solche Mittel z. B. Alkalialkoholate verwendet werden.

Bei Umsetzungen mit Carbaminsäurechloriden dienen als Kondensationsmittel beispielsweise tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Triäthylamin oder Tributylamin. Bei Umsetzungen mit Carb amins äurenitrilen (N-Arylsulfonylcyanamiden) dient als Kondensationsmittel z. B. Chlorwasserstoff, oder man verwendet anstelle des freien l-Amino-adaman- tans ein Salz, insbesondere das Hydrochlorid desselben.

In den Verbindungen der Formel I und den entsprechenden Ausgangsstoffen der Formel II ist ein R z. B. durch Fluor, Chlor, Brom, den Methyl-, 22ithyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Methoxy-, Sithoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, Methylthio-, Athylthio-oder Isopropylthio-rest verkörpert, und das andere R definitionsgemäss durch Wasserstoff.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Salze, z. B. von Ammonium- oder Alkalisalzen oder Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen organischen Basen bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zur Salzbildung Anlass geben, wie z. B. Alkalicarbonaten und -bicarbonaten, als orale Antidiabetica zur Behandlung des Diabetes mellitus am Menschen angewendet werden, wobei sie oral in den üblichen Doseneinheftsformen verabreicht werden.

In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu 24,3 Teilen N-m-Tolylsulfonyl-äthylurethan, in 600 Volumteilen Dioxan gelöst, werden 15,1 Teile l-Amino-adamantan, gelöst in 200 Volumteilen Dioxan gegeben, worauf sofort das Salz der beiden Reaktionskomponenten als dicker Kristallbrei ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt, wobei bald eine klare Lösung entsteht. Das freigesetzte Athanol wird ständig abdestilliert. Nach etwa 21/2 Stunden wird das Gemisch unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man den N-m-Tolylsulfonyl-N' (l-adamantyl)-harnstoff erhält.

Beispiel 2
24,95 Teile N-(m-Chior-phenylsulfonyl)-methyl- urethan in 500 Volumteilen Dioxan und 15,1 Teile l-Amino-adamantan in 100 Volumteilen Dioxan ergeben zunächst das Salz, welches durch etwa 3stündiges Erhitzen unter ständigem Abdestillieren des gelbildeten Methanols in N-(m-Chlor-phenylsulfonyl) N'-(l-adamantyl)-harnstoff übergeführt wird. Nach dem Einengen und Umkristallisieren aus Athanol schmilzt der reine Harnstoff bei 179-182 .

Beispiel 3
Zu 23,45 Teilen m-Chlor-phenylsulfonyl-harnstoff (Smp. 170-172 ) in 500 Volumteilen Dioxan werden 15,1 Teile l-Amino-adamantan in 100 Vo lumteilen Dioxan gegeben, worauf sofort das Salz ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird unter gutem Rühren und Rückfluss gekocht, bis kein Ammoniak mehr entweicht, dann unter Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Der erhaltene N-(m-Chlor-phenylsulfonyl)-N'-(l -adamantyl) harnstoff ist identisch mit demjenigen der Beispiele 1 und 3 und schmilzt bei 179-182 .

In analoger Weise erhält man bei der Umsetzung von 15,1 Teilen l-Amino-adamantan mit 23,45 Teilen o-Chlor-phenylsulfonyl-harn stoff (Smp. 169-171 ) den N-(o-Chlor-phenylsulfonyl)-N'-( 1 -adamantyl) - harnstoff vom Smp. 169-1700 aus Athyl- acetat; mit 23,0 Teilen m-Methoxy-phenylsulfonyl harnstoff den N-(m-Methoxy-phenylsulfonyl)-N'-(l- adamantyl-harnof; mit 21,4 Teilen. m-Tolylsulfonyl-harnstoff den N-(m-Tolylsulfonyl)-N'-( 1 -adamantyl)- harnstoff; mit 24,6 Teilen m-Methylthio-phenylsulfonyl harnstoff den N-(m-Methylthio-phenylsulfonyl)-N'- (l-adamantyl)-harnstoff.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer N'-substituierter N-Aryisulfonyl-harnstoffe der Formel I, EMI3.1 in welcher eines der Symbole R Halogen, einen niederen Alkyl-, Alkoxy oder Alkyithiorest und das andere R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Amino-adamantan mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer N-Arylsulfonyl-carbaminsäure der Formel II, EMI3.2 umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Amino-adamantan mit Verbindungen der Formel II in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein zunächst erhaltenes N - Arylsulfonyl - N' - (1 - adamantyl)-guanidin partiell zum entsprechenden Harnstoff hydrolysiert.