CH421948A - Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonyl-harnstoffen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonyl-harnstoffenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonyl-harnstoWen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N'-substituierter N-Arylsulfonyl-harnstoffe mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Es wurde gefunden, dass N'-substituierte N-Arylsulfonyl-harnstoffe der Formel I, EMI1.1 in welcher R1 die Trifluormethylgruppe, einen niederen Alkenyl- oder Alkanoylrest oder einen unsubstituierten bzw. einen durch Halogen, die Trifluormethylgruppe, einen niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkyl thio- oder Alkanoylrest substituierten Phenyl-, Benzoyl-, Benzyl-, Phenoxy- oder Phenylthiorest bedeutet, bei oraler oder parenteraler Applikation am Warmblüter bereits in sehr niedrigen Dosen eine starke hypoglykämische Wirkung ausüben. Im Gegensatz zu den für eine hypoglykämische Wirkung notwendigen Dosen liegen die toxischen Dosen der vorstehend definierten neuen Verbindungen sehr hoch, so dass sich bei der Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen oder ihrer Salze als orale Antidiabetica ein äusserst günstiger therapeutischer Index ergibt. Zur erfindungsgemässen Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I setzt man l-Aminoadamantan mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer N-Arylsulfonylcarbaminsäure der Formel II, EMI1.2 in welchen Formeln R1 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels um und hydrolysiert nötigenfalls ein zunächst erhaltenes N - Arylsulfonyl - N'-(1-adamantyi)- guanidin partiell zum entsprechenden Harnstoff. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbaminsäuren der Formel II kommen beispielsweise deren niedere Alkylester, insbesondere Methyl- und Äthyl- ester, in Frage sowie deren Amide, N-Methyl-amide, N,N-Dimethylamide und N-Acylamide, das heisst z. B. entsprechend der Definition von R1 substituierte N-Arylsulfonyl-harnstoffe, N-Arylsulfonyl-N'-methyl-harnstoffe, N-Arylsulfonyl-N',N'-dimethyl-harnstoffe, N-Arylsulfonyl-N'-alkanoyl-harnstoffe, N-Arylsulfonyl-N'-benzoyl-harnstoffe und N,N'-Bis-arylsulfonyi-harnstoffe. Weiter kommen als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbaminsäuren der Formel II deren Nitrile in Betracht, das heisst N-Arylsulfonyl-cyanamide, bei deren Umsetzung mit l-Amino-adamantan zunächst die oben erwähnten Guanidine entstehen, sowie die Halogenide, insbesondere Chloride. Die Umsetzungen werden beispielsweise in der Wärme in inerten organischen Lösungsmitteln wie z. B. Ather, Dioxan, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, ss-Methoxy-äthanol oder Butanon durchgeführt. Die Umsetzungen mit Carbaminsäureestern oder Harnstoffen können auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Ver dünnungsmitteln durchgeführt werden. Sie benötigen im allgemeinen auch keine Kondensationsmittel; gewünschtenfalls können aber als solche Mittel z. B. Alkalialkoholate verwendet werden. Bei Umsetzungen mit Carbaminsäurechloriden dienen als Kondensationsmittel beispielsweise ebenfalls tertiäre organische Basen wie Pyridin, Triäthylamin oder Tributylamin. Bei Umsetzungen mit Carbaminsäurenitrilen (N-Arylsulfonyl-cyanamiden) dient als Kondensationsmittel z. B. Chlorwasserstoff, oder man verwendet anstelle des freien 1-Amino- adamantans ein Salz, insbesondere das Hydrochlorid desselben. In den Verbindungen der Formel 1 und den entsprechenden Ausgangsstoffen der Formel II ist R1 z. B. durch den Trifluormethyl-, Vinyl-, Allyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylrest oder durch einen ge gebenenfalls definitionsgemäss substituierten Phenyl-, Benzoyl-, Benzyl-, Phenoxy- oder Phenylthiorest verkörpert. Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen können als solche in Form ihrer Salze, z. B. von Ammonium- oder Alkalisalzen oder Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen organischen Basen, bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zur Salzbildung Anlass geben, wie z. B. Alkalicarbonaten und -bicarbonaten, als orale Antidiabetica zur Behandlung des Diabetes mellitus am Menschen angewendet werden, wobei sie oral in den üblichen Doseneinheitsformen verabreicht werden. In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Zu 15,1 Teilen l-Amino-adamantan, gelöst in 120 Volumteilen absolutem Toluol, werden 27,3 Teile p-Benzyl-phenylsulfonylisocyanat (Kp. o ol 1460) gegeben, wobei Kristalle ausfallen. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt. Die erhaltenen Kristalle werden in 100 Volumteilen Aceton kalt gelöst und von wenig Unlöslichem abfiltriert. Die Lösung wird mit 10 Volumteilen 2n Salzsäure versetzt und unter Rühren auf 500 Volumteile Eiswasser gegossen. Die Kristalle werden abgenutscht, gründlich getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Der so erhaltene N-(p-Benzyl-phenylsulfonyl) N'-(1-adamantyl)-harnstoff schmilzt bei 187,5 bis 188,50. Beispiel 2 Aus 15,1 Teilen 1-Amino-adamantan und 25,9 Teilen p-Phenyl-phenylsulfonylisocyanat (Kp. oot 1600) erhält man analog zu Beispiel 1 den N-(p-Phenyl- phenylsulfonyl) - N' - (1 - adamantyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 177-1780 (aus Methanol).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer N'-substituierter N-Arylsulfonyl-harnstoffe der Formel I, EMI2.1 in welcher R, die Trifluormethylgruppe, einen niederen Alkenyl- oder Alkanoyfrest oder einen unsubstituierten bzw. einen durch Halogen, die Trifluormethylgruppe, einen niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkyl thio-oder Alkanoyfrest substituierten Phenyl-, Benzoyl-, Benzyl-, Phenoxy- oder Phenylthiorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Aminoadamantan mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer N-Arylsulfonylcarbaminsäure der Formel II EMI2.2 umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Amino-adamantan mit Verbindungen der Formel II in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein zunächst erhaltenes N - Arylsulfonyl - N' - (1 -adamantyl)-guanidin partiell zum entsprechenden Harnstoff hydrolysiert.
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