CH421099A - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von 3-Keto-steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von 3-Keto-steroidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von 3-Keto-steroiden Es wurde gefunden, dass man bei der Umsetzung bestimmter Steroide der Pregnanreihe mit ss-Hy- droxyäthylamin Schiffsche Basen mit gegenüber den Ausgangsverbindungen besserer physiologischer Wirk samkeit bei oraler Applikation erhält.
Es hat sich gezeigt, dass man 3,20-Diketo-Ver-
EMI0001.0008
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entspre chende 3,20-Diketosteroide mit ss-Hydroxyäthylamin umsetzt.
Bei der Umsetzung der genannten Ketosteroide mit ss-Hydroxyäthylamin dient vielfach das Amin gleichzeitig auch als Lösungsmittel. In anderen Fäl len kann man Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Äthanol, Butanol, Dioxan usw., oder auch ein Ge misch mehrerer dieser Lösungsmittel anwenden.
Da sich bei der Umsetzung Wasser bildet, ist es manch mal günstig, ein Lösungsmittelpaar zu wählen, des sen eine Komponente das Keto-pregnanderivat und das ss-Hydroxyäthylamin leicht löst, während die andere Komponente mit dem Wasser ein azeotrop siedendes Gemisch bildet, das während oder nach der Umsetzung abdestilliert wird. Beim Arbeiten in Lö- sungsmitteln genügt bereits ein geringer Überschuss an ss-Hydroxyäthylamin über die im Molverhältnis erforderliche Menge.
bindungen der Pregnanreihe mit ss-Hydroxyäthylamin zu den entsprechenden, in 3-Stellung eine ss-Hydroxy- äthyliminogruppe aufweisenden Schiffschen Basen umsetzen kann.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin R1 = Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor, R, = 11,11, a-H,ss-CH,; ss-H,a-CH,; oder CH, R3 = aliphatischer Acylrest, enthaltend 2 bis 11 C-Atome,
EMI0001.0046
Um eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen, erwärmt man zweckmässig auf Tempera turen zwischen 50 und 120 C.
Arbeitet man in überschüssigem Amin, so kristallisieren die Schiff scheu Basen meist schon in der Wärme oder nach dem Verdünnen mit Wasser aus. Anderenfalls kann man sie nach dem Verdünnen mit Wasser in üblicher Weise durch Extraktion aus der wässrigen Phase iso lieren. Bei der Verwendung von Lösungsmitteln ge winnt man die Schiffschen Basen vorteilhaft durch Kristallisation nach dem Einengen der Reaktions lösung oder durch vollständiges Entfernen des Lö sungsmittels und Kristallisation des Rückstandes.
Als Ausgangssubstanzen kommen im einzelnen die 17-Acylate der folgenden Verbindungen in Frage: 4,6-Pregnadien-3,20-dion-17a-ol, 16-Methylen-4,6- pregnadien-3,20-dion-17a-ol, 16-Methylen-6-methyl- 4,6-pregnadien-3,20-dion-17a-ol, 16-Methylen-6- fluor-4,6-pregnadien-3,20-dion-17a-o1, 16-Methylen- 6-chlor-4,6-pregnadien-3,20-dion-17a-ol, 6-Methyl- 4,6-pregnadien-3,20-dion-17a-ol, 6-Chlor-4,6-pregna- dien-3,20-dion-17a-ol,
6-Fluor-4,6-pregnadien-3,20- dion-17a-ol.
Erfindungsgemäss erhält man durch Umsetzung der als Ausgangssubstanzen verwendeten Pregnan- derivate mit ss-Hydroxyäthylamin die Schiffschen Ba sen der entsprechenden Steroide, bei denen das Sauer stoffatom in 3-Stellung durch den ss-Hydroxyäthylimi- norest ersetzt ist.
Die Ketogruppe in 20-Stellung wird nicht angegriffen, da sie durch den 17-O-Acylrest sterisch gehindert ist.
Die neuen Verbindungen besitzen bei oraler Ap plikation eine etwa gleichstarke progestative Wirkung wie die Ausgangsverbindungen, zeigen jedoch bei hoher Dosierung in ihrer gestiegenen Aktivität keine übernormal starken Reaktionen, worin eine grössere Sicherheit im klinischen Bereich gesehen wird.
Die nach der Erfindung erhaltenen neuen, eine ss-Hydroxyäthyliminogruppe enthaltenden Pregnan- derivate können in der Humanmedizin eingesetzt wer den und lassen sich zu allen für orale Applikation ge eigneten pharmazeutischen Zubereitungsformen ver arbeiten.
<I>Beispiel 1</I> 5 g 6-Chlor-6-dehydro-17a-acetoxy-progesteron werden in 100 ccm Äthanol und 100 ccm Chloroform gelöst. Man gibt 850 mg ss-Hydroxyäthylamin und 50 ccm Benzol zu und destilliert auf dem Dampfbad langsam ab.
Zum Schluss kristallisiert das 3-(ss-Hy droxyäthyl)-imino-6-chlor-4,6-pregnadien-17a-ol-20- on-17-acetat. Man filtriert ab und wäscht mit Aceton; nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 4,7 g, F. 200-203 C; (a)2 D3-24' (Chloroform); Am,<B>..</B> 280 m,u, Ei%m 533. Die Mutterlauge ergibt weitere 0,3 g vom Schmp. 196-198' C.
<I>Beispiel 2</I> 10 g 6-Chlor-6-dehydro-17a-hydroxy-progesteron- 17-capronat werden in einem Gemisch von 50 ccm Chloroform und 50 ccm Äthanol gelöst, mit 1,45 g ss-Hydroxy-äthylamin und mit 50 ccm Benzol versetzt. Die Lösung wird langsam eingeengt, zum Schluss un ter vermindertem Druck.
Der Rückstand gibt bei der Umkristallisation aus Essigester 9,8 g 3-(ss-Hydroxy- äthyl) -imino- 6-chlor-4,6- pregnadien-17a -o1- 20-on-17- capronat vom Schmp. 157 C; (a)I#-22,5' (Chloro form); .1."x 277-278 m,y, EI%m 568, Schultern bei 266 und 290 m,y. IR-Banden bei 1740, 1715 und 1605 cm -1.
In entsprechender Weise wird das 3-(ss-Hy droxyäthyl)-imino-6-chlor-4,6-pregnadien-17a-ol-20- on-17-önanthat aus 5 g des 6-CWor-4,6-pregnadien- 17a-ol-3,20-dion-17-önanthats gewonnen.
<I>Beispiel 3</I> Analog Beispiel 1 erhält man aus 6-Chlor-16a- methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion-17a-ol-17-acetat das 3-(ss-Hydroxyäthyl)-imino-6-chlor-lda-methyl-4,6- pregnadien-17a-ol-20-on-17-acetat. <I>Beispiel 4</I> Analog Beispiel 1 wird das 3-(B-Hydroxyäthyl) imino-6-methyl-4,6-pregnadien-17a-ol-20-on-17-ace- tat aus 6-Methyl-6-dehydro-17a-acetoxy-progesteron hergestellt.
Anstelle des Acetats kann auch das Undecylenat verwendet werden.
<I>Beispiel 5</I> 10 g 6-Methyl-16-methylen-1,4,6-pregnatrien- 17a-ol-3,20-dion-17-acetat werden unter Rühren 1 Stunde bei 80 C mit 100 ml ss-Hydroxyäthylamin er wärmt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und dann mit 1250 ml Chloroform versetzt. Die Mischung wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Chloroform schicht wird abgetrennt und mit Natriumsulfat ge trocknet.
Das Lösungsmittel wird abgezogen und das Rohprodukt aus Essigester umkristallisiert, wobei das 3-(ss-Hydroxyäthyl)-imino-6-methyl-16-methylen-1,4, 6-pregnatrien-17a-ol-20-on-17-acetat erhalten wird. <I>Beispiel 6</I> Analog Beispiel 5 wird das 3-(ss-Hydroxyäthyl) imino-6-fluor-1,4,6-pregnatrien-17a-ol-20-on-17-pro- pionat aus 6-Fluor-1,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20- dion-17-propionat hergestellt.
<I>Beispiel 7</I> 7,5 g la,2a-Cyclomethylen-6-chlor-4,6-pregna- dien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat werden in 40 ml Chloroform und 40 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 1250 mg ss-Hydroxyäthylamin in 40 ml Ben zol versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf dem Dampfbad erhitzt und die Lösungsmittel ge gen Ende unter vermindertem Druck abgezogen.
Das l a, 2a-Cyclomethylen-3 -(ss-hydroxyäthyl) -imino- 6- chlor-4,6-pregnadien-17a-ol-20-on-17-acetat fällt aus und wird durch Umkristallisation aus Methanol ge reinigt.
<I>Beispiel 8</I> Analog Beispiel 7 wird das la,2a-Cyclomethylen- 3-(ss - hydroxyäthyl)-imino -16-methylen-4,6-pregna- dien-17a-ol-20-on-17-acetat aus la,2a-Cyclomethy len-16-methylen-4,6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17- acetat hergestellt.
<I>Beispiel 9</I> 8 g 6,16a-Dimethyl-4,6-pregnadien-17a-ol-20-on- 17-acetat werden in einer Mischung aus 120 ml Ätha- nol und 120 ml Chloroform gelöst. Anschliessend wer den 750 mg ss-Hydroxyäthylamin und 70 ml Benzol zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Lösungsmit tel werden durch Erwärmen auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck (etwa 200 mm Hg) abgezogen.
Das 3-(8-Hydroxyäthyl)-imino-6,16a-dimethyl-4,6- pregnadien-17a-ol-20-on-17-acetat wird aus Metha nol umkristallisiert.
In analoger Weise kann die entsprechende 6,16ss- Dimethylverbindung aus 6,16ss-Dimethyl-4,6-pregna- dien-17a-ol-20-on-17-acetat erhalten werden. <I>Beispiel 10</I> 5 g 6-Methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-17a-ol- 3,20-dion-17-acetat werden in 100 ml Tetrachlorkoh- lenstoff und 100 ml Äthanol gelöst.
Zu der Lösung gibt man 850 ml ss-Hydroxyäthylamin in 50 ml Ben zol. Anschliessend wird die Lösung etwa 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, wobei die Lösungsmittel zum Schluss unter vermindertem Druck abgezogen wer den. Das erhaltene 3-(ss-Hydroxyäthyl)-imino-6-
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dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 3,20-Diketo-steroid mit ss-Hydroxyäthylamin umsetzt. methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-17a-ol-20-on-17- acetat wird aus Essigester umkristallisiert.
Anstelle des 17-Acetats können in analoger Weise die folgenden 17-Acylate hergestellt werden: Butyrat, Capronat, Önanthat, Caprylat, Caprinat, Undecylenat.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von 3-Keto-steroiden der Formel worin R1 = Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor, R2 = H,H; a H,ss-CH3; ss-H,a-CH,; oder CH2, R3 = aliphatischer Acylrest, enthaltend 2 bis 11 C-Atome, EMI0003.0034
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