CH421110A

CH421110A - Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten

Info

Publication number: CH421110A
Application number: CH328262A
Authority: CH
Inventors: Siegfried Dr Herrling; Heinrich Dr Mueckter
Original assignee: Gruenenthal Chemie
Priority date: 1961-03-22
Filing date: 1962-03-20
Publication date: 1966-09-30
Also published as: SE322512B; GB964449A; DK120595B; MY6900129A

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten der Formel
EMI1.1
worin R für einen gegebenenfalls substituierten oder durch Heteroatome unterbrochenen Alkylrest oder für einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest oder für einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest steht und X für die Gruppe -CO- oder für die Gruppe-SOr steht, und deren Salzen.

Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren ist die 6-Aminopenicillansäure, die erstmals von Sakaguchi und Murao [J. Agric. Chem. Soc.

Japan 23 (1950) 411] durch enzymatische Spaltung von Penicillin erhalten wurde. In neuerer Zeit sind diese Untersuchungen wieder aufgenommen worden, mit dem Ziel, die 6-Aminopenicillansäure zur Herstellung von Penicillinen bzw. penicillinähnlichen Stoffen einzusetzen. Dabei hat sich gezeigt, dass die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure auf Grund der Löslichkeitsverhältnisse nur in wässrigen bzw. wasserhaltigen Medien möglich ist. Dies hat zur Folge, dass die zur Acylierung verwendeten Stoffe (z. B.

Carbonsäurehalogenide, -anhydride usw.) zumindest teilweise vor dem Eintreten der Acylierungsreaktion durch das Wasser zersetzt werden und die dabei entstandenen Säuren späterhin nur schlecht von den gewünschten Produkten abgetrennt werden können.

Es wurde nun gefunden, dass man 6-Aminopeni cillans äurederivate, die in wasserfreien Lösungsmitteln löslich und zur Acylierung in solchen Lösungsmitteln geeignet sind, dadurch erhalten kann, dass man a) 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln, wie z. B. Ammoniak, Aminen, Alkali- oder Erdalkalicarbonaten usw. bzw. ein Salz der 6-Aminopenicillansäure vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, zweckmässig in einem aliphatischen oder einem niedrig siedenden aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem cyclischen Äther, wie z. B.

Tetrahydrofuran, Dioxan usw., mit einer Verbindung der Formel
EMI1.2
worin Hal für ein Halogenatom steht und R1 bis RQ gleich oder verschieden sind und für Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste stehen, vorzugsweise in der Wärme umsetzt, zweckmässig, bis die Abscheidung von halogenwasserstoffsaurem Salz beendet ist, und gegebenenfalls filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert oder b) 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3
worin R1 bis R die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, niedere Alkylreste oder für die Gruppe
EMI2.1
worin R1 bis RQ die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben, stehen, zur Reaktion bringt,

wobei die Umsetzung in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels oder vorteilhaft auch unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel II als Lösungsmittel erfolgen und durch Zusatz einer Verbindung der Formel II oder eines Ammoniumsalzes katalysiert werden kann.

Bei der Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit Verbindungen der Formel II bzw. solchen der Formel III entstehen Verbindungen der Formel
EMI2.2
bzw. der Formel
EMI2.3
worin R1 bis R8 die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben.

Verwendet man die Verbindungen der Formeln II bzw. III im Überschuss, so entstehen die Verbindungen der Formeln IV bzw. IVa nebeneinander, wobei der Anteil der Verbindung der Formel IVa gegen über dem der Verbindung IV um so grösser wird, je grösser der Überschuss der Verbindungen der Formeln II bzw. III ist. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist dies aber belanglos, da die Verbindungen der Formel IVa sich bei der anschliessenden Acylierungsreaktion ebenso verhalten wie die Verbindungen der Formel IV und daher nach Durchführung des gesamten Verfahrens in allen Fällen die Verbindungen der Formel I erhalten werden.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IVa kann man natürlich auch so vorgehen, dass aus 6-Aminopenicillansäure zunächst eine Verbindung der Formel IV hergestellt wird und diese dann z. B. durch Behandeln mit einer Verbindung der Formel III in die Verbindung der Formel IVa übergeführt wird.

Die Verbindungen der Formeln IV und IVa sind insbesondere gegen Feuchtigkeit empfindlich. Sofern bei ihrer Herstellung die Verbindungen der Formeln II bzw. III nicht im Überschuss verwendet wurden, wird zweckmässig das Reaktionsgemisch (gegebenenfalls nach Filtrieren) ohne Isolierung der Verbindungen der Formeln IV bzw. IVa für die anschliessende Acylierungsreaktion eingesetzt. Sollen die Verbindungen der Formeln IV bzw. IVa isoliert werden oder wurden bei ihrer Herstellung die Verbindungen der Formeln II bzw. III im Überschuss verwendet, so kann (gegebenenfalls nach Filtrieren) die Lösung leicht, vorzugsweise in einem trockenen Strom eines inerten Gases (wie z. B. Stickstoff oder Wasserstoff) im Vakuum, vom Lösungsmittel befreit werden.

Die Verbindungen der Formel I erhält man aus den Verbindungen der Formeln IV bzw. IVa oder Gemischen dieser Verbindungen dadurch, dass man diese, zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, mit einer Säure der Formel
R-Y, V worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und Y für die Gruppe -COOH oder für die Gruppe -SOgH steht, in Gegenwart eines wasserabspaltenden Stoffes oder mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel V, wie z. B. einem Halogenid, einem Anhydrid usw., vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes, wie z. B. eines Carbodiimids, eines Amins oder eines Alkali- oder Erd alkalihydroxyds, --carbonats oder dergleichen, umsetzt und dann aus dem erhaltenen Produkt durch Hydrolyse bzw.

Alkoholyse die Verbindung der Formel I in Freiheit setzt und diese als solche oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen isoliert.

Die Acylierungsreaktion kann, da die Verbindungen der Formeln IV bzw. IVa in wasser- bzw. hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln löslich sind, beispielsweise in Kohlenwasserstoffen oder cyclischen Äthern erfolgen. Dadurch wird es ermöglicht, auch solche funktionellen Derivate der Säuren der Formel V anzuwenden, die in Gegenwart z. B. von hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln hydrolysieren oder in anderer Weise mit dem Lösungsmittel reagieren können. Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich also auch dadurch aus, dass von dem Acylierungsmittel kein Überschuss benötigt wird und die Verbindungen der Formel I sofort in weitgehend reinem Zustand erhalten werden.

Die Hydrolyse bzw. Alkoholyse der durch Acylierung der Verbindungen der Formeln IV bzw. IVa erhaltenen Produkte zu den Verbindungen der Formel I erfolgt zweckmässig durch Zugabe von Wasser oder eines niederen aliphatischen Alkohols oder durch Zugabe eines Phenols. Dabei kann die Zugabe des die Abspaltung der Silylreste bewirkenden Stoffes auf einmal erfolgen, man kann aber beispielsweise auch ein mit Wasser- bzw. Alkoholdampf beladenes Gas, im einfachsten Falle feuchte Luft, zur Einwirkung bringen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter, ohne dass die Erfindung dadurch auf die Angaben der Beispiele eingeschränkt werden soll.

Beispiel 1
2,5 g des Kaliumsalzes der 6-Aminopenicillansäure werden in 50 cm3 absolutem Benzol unter Rühren mit 1,1 g Trimethylchlorsilan versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird abgesaugt und das Filtrat, das den Trimethylsilylester der Aminopenicillansäure enthält, entweder für weitere Reaktionen eingesetzt oder im Vakuum im trockenen Stickstoffstrom vom Benzol befreit, wobei man das Produkt als dickflüssiges Öl in fast quantitativer Ausbeute erhält. Beim Verreiben mit etwas Petroläther und einigem Stehen erstarrt das Produkt zu einer Kristallmasse, die sich bei 1750 C rotbraun färbt und sich bei 220-2250 C unter Aufschäumen zersetzt.

Beispiel 2
2,2 g 6-Aminopenicillansäure werden in 50 cm3 absolutem Benzol unter Rühren mit 2,4 g Triäthylamin und anschliessend tropfenweise mit 2,4 g Trimethylchlorsilan versetzt. Man kocht unter Rühren 5 Stunden lang unter Rückfluss und erhält nach Erkalten und Filtrieren eine Lösung des N-Trimethyl- syl -6 - aminopenicillansäure-trimethylsilylesters. Das beim Abdestillieren des Benzols zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit. Das Produkt zersetzt sich beim Erhitzen langsam, bis bei etwa 2250 C völlige Zersetzung erfolgt ist.

Beispiel 3
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet jedoch an Stelle von Triäthylamin 2,5 g N-Äthylpiperidin.

Beispiel 4
2,2 g 6-Aminopenicillansäure werden in 50 cm3 absolutem Toluol mit 2,4 g Trimethylchlorsilan versetzt. Unter Rühren wird das Gemisch unter Rückfluss 5 Stunden lang gekocht, wobei gleichzeitig ein Ammoniakstrom durchgeleitet wird. Nach dieser Zeit wird durch die kochende Lösung ein kräftiger trockener Stickstoffstrom geleitet, bis das bei der Reaktion entstandene Ammoniumchlorid aus der Lösung entfernt ist. (Dieses scheidet sich dabei im Rückflussküh ler ab.) Die zurückbleibende Lösung enthält den
N-Trimethylsilyl-6-aminopenicillans äure- trimethylsilylester, der gegebenenfalls durch Abdestillieren des Toluols im Vakuum im Stickstoffstrom isoliert werden kann.

Beispiel 5
Eine Suspension von 21,6 g 6-Aminopenicillansäure in 50 cm3 Hexamethyldisilazan wird mit 0,5 g Ammoniumsulfat versetzt und am Rückflusskühler unter Rühren und Durchleiten eines trockenen Stickstoffstromes 4-5 Stunden lang auf 800 C erwärmt.

Dann wird im Vakuum das überschüssige Hexamethyldisilazan abdestilliert, der Rückstand in warmem Petroläther aufgenommen und die erhaltene Lösung filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert beim Kühlen 6 - Aminopenicillansäure - trimethylsilylester aus.

Die Mutterlauge liefert beim Eindampfen ein Öl, das nach einiger Zeit kristallisiert und den N-Trimethyl silyl-6-aminopenicillansäure-trimethylsilylester darstellt.

Beispiel 6
Eine Suspension von 21,6 g 6-Aminopenicillansäure in 50 cm3 Hexamethyldisilazan wird unter Rühren und Durchleiten eines trockenen Stickstoffstromes unter dem Rückflusskühler 4-5 Stunden lang auf 800 C und dann noch 30 Minuten auf 1200 C erhitzt.

Aus dem Reaktionsgemisch wird im Vakuum überschüssiges Hexamethyldisilazan abdestilliert, wobei man ein viskoses Öl erhält, das ein Gemisch aus 6-Aminopenicillansäure-trimethylsilylester und
N-Trimethylsilyl-6-aminopenicillansäure trimethylsilylester darstellt. Dieses Gemisch wird in so viel trockenem Tetrahydrofuran gelöst, dass das Volumen der Lösung 100 cm3 beträgt.

Beispiel 7
15 cm3 der nach Beispiel 6 erhaltenen Lösung (entsprechend 3,24 g 6-Aminopenicillansäure) werden mit 1,82 g Triäthylamin versetzt und bei einer Temperatur unter 50 C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,28 g a-Phenylisobutyrylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran versetzt. Nach 3 Stunden giesst man die Lösung in 250 cm3 Butylacetat, kühlt auf 0-5 C ab und versetzt mit 2 cm3 Isopropanol. Nach 45 Minuten wird filtriert und das Filtrat mit einer Lösung des Kaliumsalzes der a-Äthylhexansäure in Butylacetat auf pH 6,5 eingestellt.

Durch Zusatz von Äther, Filtrieren und Auswaschen mit Butylacetat, Aceton und Äther erhält man das Kaliumsalz der N - (a - Phenylisobutyryl)-6-aminopenicillan- säure in einer Ausbeute von 67 % der Theorie. Das Produkt zersetzt sich bei 195-2000C. Nach dem gleichen Verfahren wurden die Kaliumsalze der entsprechenden N-acylierten 6-Aminopenicillansäurederivate unter Verwendung von Phenoxyisobutyrylchlorid, a-Acetoxypropionylchlorid und 1-Phenoxy- cyclopentan-l -carbonsäurechlorid erhalten.

Beispiel 8
20 cm3 der nach Beispiel 6 erhaltenen Lösung werden auf 0 C gekühlt und mit 2,2 g Triäthylamin versetzt. Dann gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 4 g 2,5-Dimethoxybenzoylchlorid in 20 cm3 Tetrahydrofuran zu. Nach 30 Minuten wird unter Rühren ein Gemisch von 10 cm3 Tetrahydrofuran und 2 cm3 Äthanol zugesetzt, und nach weiteren 15 Minuten wird filtriert. Das Filtrat wird mit alkoholischer Kalilauge neutralisiert und dann unter Rühren in 300 cm3 Äther gegossen. Man erhält so das Kaliumsalz der N-(2',5'-Dimethoxybenzoyl)-6-aminopenicillansäure in einer Ausbeute von 67 % der Theorie.

Das Produkt zersetzt sich bei etwa 200 bis 2050 C.

Beispiel 9
Aus 6 g Tri-(brommethyl)-essigsäure, gelöst in 20 cm3 absolutem Tetrahydrofuran, wird durch Zugabe von 1,52 g Triäthylamin und 1,56 g Chlorameisensäureäthylester und Abfiltrieren des entstandenen Triäthylamin-Hydrochlorids eine Lösung des entsprechenden gemischten Anhydrids hergestellt. Die so erhaltene Lösung wird zu 15 cm3 der nach Beispiel 6 erhaltenen Lösung gegeben. Nach 2 Stunden wird das
Gemisch in 250 cm3 Butylacetat gegossen, auf 0-5 C abgekühlt und mit 2 cm3 95 % igem Äthylalkohol versetzt. Nach 15 Minuten wird filtriert und das Filtrat wie in Beispiel 7 weiter behandelt.

Man erhält das Kaliumsalz der N-CTri(brommethyl)-acetyl] -6-amino- penicillansäure in einer Ausbeute von 57 % der Theorie. Beim Erhitzen beginnt bei etwa 2000 C Braunfärbung, bei 210-2120 C erfolgt Zersetzung. Analog wurden die Kaliumsalze der entsprechenden N-acylierten 6-Aminopenicillansäurederivate unter Verwendung von N-(a-Phenoxypropionyl)-glycin und N-Ace tyl-ss-alanin erhalten.

Beispiel 10
10 cm3 der nach Beispiel 6 erhaltenen Lösung werden mit 10 cm3 Tetrahydrofuran und 1,1 g Tri äthylamin versetzt, und dann gibt man bei einer Temperatur von weniger als 50 C unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 2,02 g a-Phenoxypropionylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird noch 30 Minuten lang gerührt, und dann wird es in 300 cm3 Eiswasser eingerührt. Nach 10 Minuten wird filtriert, das Filtrat wird gekühlt, mit 200 cm3 Butylacetat überschichtet und auf pH 2 angesäuert.

Nach Durchschütteln wird die wässrige Schicht abgetrennt und noch einige Male mit Butylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung des Kaliumsalzes der a-Äthylhexansäure in Butylacetat auf pH 6,5 gebracht und mit Äther versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Butylacetat, Aceton und Äther gewaschen. Man erhält das Kaliumsalz der N-(a-Phenoxypropionyl)-6-aminopeni- cillansäure in einer Ausbeute von 92% der Theorie.

Das Produkt zersetzt sich bei etwa 229-2340 C.

Beispiel 11
15 cm3 der nach Beispiel 6 erhaltenen Lösung werden mit 1,6 g Triäthylamin versetzt und bei 50 C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2, 84 g Benzolsulfochlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit 2 cm3 Methanol versetzt, 30 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit N-Äthylpiperidin auf pH 7,0 eingestellt, mit Äther versetzt und gekühlt.

Man erhält so das N-Äthylpiperidinsalz der 6-Benzolsulfonamido-penicillansäure in einer Ausbeute von 72 % der Theorie. Smp. 165-1670 C.

Beispiel 12
Ein Gemisch von 100 cm3 absolutem Benzol, 2,16 g 6-Aminopenicillansäure und 0,89 g Hexamethyldisilazan wird unter Rückfluss gekocht, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. Die so erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 2,7 g Phenoxy essigs äurekohlens äureäthylester - anhydrid (erhalten aus Phenoxyessigsäure und Chlorkohlensäureäthyl- ester in Gegenwart von Triäthylamin) in 40 cm3 absolutem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden gerührt und dann unter starkem Rühren zu einer Lösung von 5 g Natriumbicarbonat in 200 cm3 Wasser gegeben. Nach gründlichem Durchmischen wird die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit 50 cm3 Butylacetat überschichtet und auf pH 1-2 angesäuert.

Nach Schütteln wird die Butylacetatschicht abgetrennt, die wässrige Schicht wird noch zweimal mit Butylacetat extrahiert.

Die Butylacetat-Extrakte werden vereinigt, mit Na triumsulfat getrocknet, filtriert und mit einer Lösung des Kaliumsalzes der a-Äthylhexansäure in Butanol neutralisiert. Man erhält dabei das Kaliumsalz der N - Phenoxyacetyl -6- aminopenicillansäure in einer Ausbeute von 92 % der Theorie. Zersetzungstemperatur 258-2620 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten der Formel EMI4.1 worin R für einen gegebenenfalls substituierten oder durch Heteroatome unterbrochenen Alkylrest oder für einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest oder für einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest steht und X für die Gruppe -CO- oder für die Gruppe-SOr steht, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillans äure a) in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln oder ein Salz der 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel EMI4.2 worin Hal für ein Halogenatom steht und R1 bis R3 gleich oder verschieden sind und für Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste stehen, und/oder b)

mit einer Verbindung der Formel EMI5.1 worin R1 bis R5 die gleiche Bedeutung wie oben haben und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, niedere Alkylreste oder für die Gruppe EMI5.2 worin R1 bis R5 die gleiche Bedeutung wie oben haben, stehen, umgesetzt wird, die dabei erhaltene Verbindung der Formel EMI5.3 oder der Formel EMI5.4 worin R1 bis R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben, oder ein Gemisch dieser Verbindungen mit einer Säure der Formel R-Y, V worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und Y für die Gruppe -COOH oder für die Gruppe -SO3H steht, in Gegenwart eines wasserabspaltenden Stoffes oder mit einem funktionellen Derivat der Säure der Formel V umgesetzt wird,

dann das Produkt einer Hydrolyse bzw. Alkoholyse unterworfen und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als solche oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen isoliert werden.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren ohne Isolierung der Verbindungen der Formeln IV bzw. IVa durchgeführt wird.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die 6-Aminopenicillansäure mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III unter Erwärmen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder einer Verbindung der Formel II, umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren in Gegenwart von indifferenten Lösungsmitteln, vorzugsweise in einem aliphatischen oder einem niedrig siedenden aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem cyclischen Äther, durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure mit der Verbindung der Formel II und III unter Erwärmen umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel IV oder IVa mit einem funktionellen Derivat der Säure der Formel V in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes umgesetzt wird.