Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten der Formel
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worin R für einen gegebenenfalls substituierten oder durch Heteroatome unterbrochenen Alkylrest oder für einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest oder für einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Rest steht und X für die Gruppe -CO- oder für die Gruppe-SOr steht, und deren Salzen.
Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren ist die 6-Aminopenicillansäure, die erstmals von Sakaguchi und Murao [J. Agric. Chem. Soc.
Japan 23 (1950) 411] durch enzymatische Spaltung von Penicillin erhalten wurde. In neuerer Zeit sind diese Untersuchungen wieder aufgenommen worden, mit dem Ziel, die 6-Aminopenicillansäure zur Herstellung von Penicillinen bzw. penicillinähnlichen Stoffen einzusetzen. Dabei hat sich gezeigt, dass die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure auf Grund der Löslichkeitsverhältnisse nur in wässrigen bzw. wasserhaltigen Medien möglich ist. Dies hat zur Folge, dass die zur Acylierung verwendeten Stoffe (z. B.
Carbonsäurehalogenide, -anhydride usw.) zumindest teilweise vor dem Eintreten der Acylierungsreaktion durch das Wasser zersetzt werden und die dabei entstandenen Säuren späterhin nur schlecht von den gewünschten Produkten abgetrennt werden können.
Es wurde nun gefunden, dass man 6-Aminopeni cillans äurederivate, die in wasserfreien Lösungsmitteln löslich und zur Acylierung in solchen Lösungsmitteln geeignet sind, dadurch erhalten kann, dass man a) 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln, wie z. B. Ammoniak, Aminen, Alkali- oder Erdalkalicarbonaten usw. bzw. ein Salz der 6-Aminopenicillansäure vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, zweckmässig in einem aliphatischen oder einem niedrig siedenden aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem cyclischen Äther, wie z. B.
Tetrahydrofuran, Dioxan usw., mit einer Verbindung der Formel
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worin Hal für ein Halogenatom steht und R1 bis RQ gleich oder verschieden sind und für Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste stehen, vorzugsweise in der Wärme umsetzt, zweckmässig, bis die Abscheidung von halogenwasserstoffsaurem Salz beendet ist, und gegebenenfalls filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert oder b) 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel
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worin R1 bis R die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, niedere Alkylreste oder für die Gruppe
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worin R1 bis RQ die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben, stehen, zur Reaktion bringt,
wobei die Umsetzung in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels oder vorteilhaft auch unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel II als Lösungsmittel erfolgen und durch Zusatz einer Verbindung der Formel II oder eines Ammoniumsalzes katalysiert werden kann.
Bei der Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit Verbindungen der Formel II bzw. solchen der Formel III entstehen Verbindungen der Formel
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bzw. der Formel
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worin R1 bis R8 die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben.
Verwendet man die Verbindungen der Formeln II bzw. III im Überschuss, so entstehen die Verbindungen der Formeln IV bzw. IVa nebeneinander, wobei der Anteil der Verbindung der Formel IVa gegen über dem der Verbindung IV um so grösser wird, je grösser der Überschuss der Verbindungen der Formeln II bzw. III ist. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist dies aber belanglos, da die Verbindungen der Formel IVa sich bei der anschliessenden Acylierungsreaktion ebenso verhalten wie die Verbindungen der Formel IV und daher nach Durchführung des gesamten Verfahrens in allen Fällen die Verbindungen der Formel I erhalten werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IVa kann man natürlich auch so vorgehen, dass aus 6-Aminopenicillansäure zunächst eine Verbindung der Formel IV hergestellt wird und diese dann z. B. durch Behandeln mit einer Verbindung der Formel III in die Verbindung der Formel IVa übergeführt wird.
Die Verbindungen der Formeln IV und IVa sind insbesondere gegen Feuchtigkeit empfindlich. Sofern bei ihrer Herstellung die Verbindungen der Formeln II bzw. III nicht im Überschuss verwendet wurden, wird zweckmässig das Reaktionsgemisch (gegebenenfalls nach Filtrieren) ohne Isolierung der Verbindungen der Formeln IV bzw. IVa für die anschliessende Acylierungsreaktion eingesetzt. Sollen die Verbindungen der Formeln IV bzw. IVa isoliert werden oder wurden bei ihrer Herstellung die Verbindungen der Formeln II bzw. III im Überschuss verwendet, so kann (gegebenenfalls nach Filtrieren) die Lösung leicht, vorzugsweise in einem trockenen Strom eines inerten Gases (wie z. B. Stickstoff oder Wasserstoff) im Vakuum, vom Lösungsmittel befreit werden.
Die Verbindungen der Formel I erhält man aus den Verbindungen der Formeln IV bzw. IVa oder Gemischen dieser Verbindungen dadurch, dass man diese, zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, mit einer Säure der Formel
R-Y, V worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und Y für die Gruppe -COOH oder für die Gruppe -SOgH steht, in Gegenwart eines wasserabspaltenden Stoffes oder mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel V, wie z. B. einem Halogenid, einem Anhydrid usw., vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes, wie z. B. eines Carbodiimids, eines Amins oder eines Alkali- oder Erd alkalihydroxyds, --carbonats oder dergleichen, umsetzt und dann aus dem erhaltenen Produkt durch Hydrolyse bzw.
Alkoholyse die Verbindung der Formel I in Freiheit setzt und diese als solche oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen isoliert.
Die Acylierungsreaktion kann, da die Verbindungen der Formeln IV bzw. IVa in wasser- bzw. hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln löslich sind, beispielsweise in Kohlenwasserstoffen oder cyclischen Äthern erfolgen. Dadurch wird es ermöglicht, auch solche funktionellen Derivate der Säuren der Formel V anzuwenden, die in Gegenwart z. B. von hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln hydrolysieren oder in anderer Weise mit dem Lösungsmittel reagieren können. Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich also auch dadurch aus, dass von dem Acylierungsmittel kein Überschuss benötigt wird und die Verbindungen der Formel I sofort in weitgehend reinem Zustand erhalten werden.
Die Hydrolyse bzw. Alkoholyse der durch Acylierung der Verbindungen der Formeln IV bzw. IVa erhaltenen Produkte zu den Verbindungen der Formel I erfolgt zweckmässig durch Zugabe von Wasser oder eines niederen aliphatischen Alkohols oder durch Zugabe eines Phenols. Dabei kann die Zugabe des die Abspaltung der Silylreste bewirkenden Stoffes auf einmal erfolgen, man kann aber beispielsweise auch ein mit Wasser- bzw. Alkoholdampf beladenes Gas, im einfachsten Falle feuchte Luft, zur Einwirkung bringen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter, ohne dass die Erfindung dadurch auf die Angaben der Beispiele eingeschränkt werden soll.
Beispiel 1
2,5 g des Kaliumsalzes der 6-Aminopenicillansäure werden in 50 cm3 absolutem Benzol unter Rühren mit 1,1 g Trimethylchlorsilan versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird abgesaugt und das Filtrat, das den Trimethylsilylester der Aminopenicillansäure enthält, entweder für weitere Reaktionen eingesetzt oder im Vakuum im trockenen Stickstoffstrom vom Benzol befreit, wobei man das Produkt als dickflüssiges Öl in fast quantitativer Ausbeute erhält. Beim Verreiben mit etwas Petroläther und einigem Stehen erstarrt das Produkt zu einer Kristallmasse, die sich bei 1750 C rotbraun färbt und sich bei 220-2250 C unter Aufschäumen zersetzt.
Beispiel 2
2,2 g 6-Aminopenicillansäure werden in 50 cm3 absolutem Benzol unter Rühren mit 2,4 g Triäthylamin und anschliessend tropfenweise mit 2,4 g Trimethylchlorsilan versetzt. Man kocht unter Rühren 5 Stunden lang unter Rückfluss und erhält nach Erkalten und Filtrieren eine Lösung des N-Trimethyl- syl -6 - aminopenicillansäure-trimethylsilylesters. Das beim Abdestillieren des Benzols zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit. Das Produkt zersetzt sich beim Erhitzen langsam, bis bei etwa 2250 C völlige Zersetzung erfolgt ist.
Beispiel 3
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet jedoch an Stelle von Triäthylamin 2,5 g N-Äthylpiperidin.
Beispiel 4
2,2 g 6-Aminopenicillansäure werden in 50 cm3 absolutem Toluol mit 2,4 g Trimethylchlorsilan versetzt. Unter Rühren wird das Gemisch unter Rückfluss 5 Stunden lang gekocht, wobei gleichzeitig ein Ammoniakstrom durchgeleitet wird. Nach dieser Zeit wird durch die kochende Lösung ein kräftiger trockener Stickstoffstrom geleitet, bis das bei der Reaktion entstandene Ammoniumchlorid aus der Lösung entfernt ist. (Dieses scheidet sich dabei im Rückflussküh ler ab.) Die zurückbleibende Lösung enthält den
N-Trimethylsilyl-6-aminopenicillans äure- trimethylsilylester, der gegebenenfalls durch Abdestillieren des Toluols im Vakuum im Stickstoffstrom isoliert werden kann.
Beispiel 5
Eine Suspension von 21,6 g 6-Aminopenicillansäure in 50 cm3 Hexamethyldisilazan wird mit 0,5 g Ammoniumsulfat versetzt und am Rückflusskühler unter Rühren und Durchleiten eines trockenen Stickstoffstromes 4-5 Stunden lang auf 800 C erwärmt.
Dann wird im Vakuum das überschüssige Hexamethyldisilazan abdestilliert, der Rückstand in warmem Petroläther aufgenommen und die erhaltene Lösung filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert beim Kühlen 6 - Aminopenicillansäure - trimethylsilylester aus.
Die Mutterlauge liefert beim Eindampfen ein Öl, das nach einiger Zeit kristallisiert und den N-Trimethyl silyl-6-aminopenicillansäure-trimethylsilylester darstellt.
Beispiel 6
Eine Suspension von 21,6 g 6-Aminopenicillansäure in 50 cm3 Hexamethyldisilazan wird unter Rühren und Durchleiten eines trockenen Stickstoffstromes unter dem Rückflusskühler 4-5 Stunden lang auf 800 C und dann noch 30 Minuten auf 1200 C erhitzt.
Aus dem Reaktionsgemisch wird im Vakuum überschüssiges Hexamethyldisilazan abdestilliert, wobei man ein viskoses Öl erhält, das ein Gemisch aus 6-Aminopenicillansäure-trimethylsilylester und
N-Trimethylsilyl-6-aminopenicillansäure trimethylsilylester darstellt. Dieses Gemisch wird in so viel trockenem Tetrahydrofuran gelöst, dass das Volumen der Lösung 100 cm3 beträgt.
Beispiel 7
15 cm3 der nach Beispiel 6 erhaltenen Lösung (entsprechend 3,24 g 6-Aminopenicillansäure) werden mit 1,82 g Triäthylamin versetzt und bei einer Temperatur unter 50 C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,28 g a-Phenylisobutyrylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran versetzt. Nach 3 Stunden giesst man die Lösung in 250 cm3 Butylacetat, kühlt auf 0-5 C ab und versetzt mit 2 cm3 Isopropanol. Nach 45 Minuten wird filtriert und das Filtrat mit einer Lösung des Kaliumsalzes der a-Äthylhexansäure in Butylacetat auf pH 6,5 eingestellt.
Durch Zusatz von Äther, Filtrieren und Auswaschen mit Butylacetat, Aceton und Äther erhält man das Kaliumsalz der N - (a - Phenylisobutyryl)-6-aminopenicillan- säure in einer Ausbeute von 67 % der Theorie. Das Produkt zersetzt sich bei 195-2000C. Nach dem gleichen Verfahren wurden die Kaliumsalze der entsprechenden N-acylierten 6-Aminopenicillansäurederivate unter Verwendung von Phenoxyisobutyrylchlorid, a-Acetoxypropionylchlorid und 1-Phenoxy- cyclopentan-l -carbonsäurechlorid erhalten.
Beispiel 8
20 cm3 der nach Beispiel 6 erhaltenen Lösung werden auf 0 C gekühlt und mit 2,2 g Triäthylamin versetzt. Dann gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 4 g 2,5-Dimethoxybenzoylchlorid in 20 cm3 Tetrahydrofuran zu. Nach 30 Minuten wird unter Rühren ein Gemisch von 10 cm3 Tetrahydrofuran und 2 cm3 Äthanol zugesetzt, und nach weiteren 15 Minuten wird filtriert. Das Filtrat wird mit alkoholischer Kalilauge neutralisiert und dann unter Rühren in 300 cm3 Äther gegossen. Man erhält so das Kaliumsalz der N-(2',5'-Dimethoxybenzoyl)-6-aminopenicillansäure in einer Ausbeute von 67 % der Theorie.
Das Produkt zersetzt sich bei etwa 200 bis 2050 C.
Beispiel 9
Aus 6 g Tri-(brommethyl)-essigsäure, gelöst in 20 cm3 absolutem Tetrahydrofuran, wird durch Zugabe von 1,52 g Triäthylamin und 1,56 g Chlorameisensäureäthylester und Abfiltrieren des entstandenen Triäthylamin-Hydrochlorids eine Lösung des entsprechenden gemischten Anhydrids hergestellt. Die so erhaltene Lösung wird zu 15 cm3 der nach Beispiel 6 erhaltenen Lösung gegeben. Nach 2 Stunden wird das
Gemisch in 250 cm3 Butylacetat gegossen, auf 0-5 C abgekühlt und mit 2 cm3 95 % igem Äthylalkohol versetzt. Nach 15 Minuten wird filtriert und das Filtrat wie in Beispiel 7 weiter behandelt.
Man erhält das Kaliumsalz der N-CTri(brommethyl)-acetyl] -6-amino- penicillansäure in einer Ausbeute von 57 % der Theorie. Beim Erhitzen beginnt bei etwa 2000 C Braunfärbung, bei 210-2120 C erfolgt Zersetzung. Analog wurden die Kaliumsalze der entsprechenden N-acylierten 6-Aminopenicillansäurederivate unter Verwendung von N-(a-Phenoxypropionyl)-glycin und N-Ace tyl-ss-alanin erhalten.
Beispiel 10
10 cm3 der nach Beispiel 6 erhaltenen Lösung werden mit 10 cm3 Tetrahydrofuran und 1,1 g Tri äthylamin versetzt, und dann gibt man bei einer Temperatur von weniger als 50 C unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 2,02 g a-Phenoxypropionylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird noch 30 Minuten lang gerührt, und dann wird es in 300 cm3 Eiswasser eingerührt. Nach 10 Minuten wird filtriert, das Filtrat wird gekühlt, mit 200 cm3 Butylacetat überschichtet und auf pH 2 angesäuert.
Nach Durchschütteln wird die wässrige Schicht abgetrennt und noch einige Male mit Butylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung des Kaliumsalzes der a-Äthylhexansäure in Butylacetat auf pH 6,5 gebracht und mit Äther versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Butylacetat, Aceton und Äther gewaschen. Man erhält das Kaliumsalz der N-(a-Phenoxypropionyl)-6-aminopeni- cillansäure in einer Ausbeute von 92% der Theorie.
Das Produkt zersetzt sich bei etwa 229-2340 C.
Beispiel 11
15 cm3 der nach Beispiel 6 erhaltenen Lösung werden mit 1,6 g Triäthylamin versetzt und bei 50 C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2, 84 g Benzolsulfochlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit 2 cm3 Methanol versetzt, 30 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit N-Äthylpiperidin auf pH 7,0 eingestellt, mit Äther versetzt und gekühlt.
Man erhält so das N-Äthylpiperidinsalz der 6-Benzolsulfonamido-penicillansäure in einer Ausbeute von 72 % der Theorie. Smp. 165-1670 C.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 100 cm3 absolutem Benzol, 2,16 g 6-Aminopenicillansäure und 0,89 g Hexamethyldisilazan wird unter Rückfluss gekocht, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. Die so erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 2,7 g Phenoxy essigs äurekohlens äureäthylester - anhydrid (erhalten aus Phenoxyessigsäure und Chlorkohlensäureäthyl- ester in Gegenwart von Triäthylamin) in 40 cm3 absolutem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden gerührt und dann unter starkem Rühren zu einer Lösung von 5 g Natriumbicarbonat in 200 cm3 Wasser gegeben. Nach gründlichem Durchmischen wird die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit 50 cm3 Butylacetat überschichtet und auf pH 1-2 angesäuert.
Nach Schütteln wird die Butylacetatschicht abgetrennt, die wässrige Schicht wird noch zweimal mit Butylacetat extrahiert.
Die Butylacetat-Extrakte werden vereinigt, mit Na triumsulfat getrocknet, filtriert und mit einer Lösung des Kaliumsalzes der a-Äthylhexansäure in Butanol neutralisiert. Man erhält dabei das Kaliumsalz der N - Phenoxyacetyl -6- aminopenicillansäure in einer Ausbeute von 92 % der Theorie. Zersetzungstemperatur 258-2620 C.
Process for the production of amino acid derivatives
The invention relates to a process for the preparation of amino acid derivatives of the formula
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where R stands for an optionally substituted or interrupted by heteroatoms alkyl radical or for an optionally substituted cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic radical or for an optionally substituted araliphatic radical and X stands for the group -CO- or the group-SOr, and salts thereof.
The starting material for the process according to the invention is 6-aminopenicillanic acid, which was first used by Sakaguchi and Murao [J. Agric. Chem. Soc.
Japan 23 (1950) 411] was obtained by enzymatic cleavage of penicillin. More recently, these investigations have been resumed with the aim of using 6-aminopenicillanic acid for the production of penicillins or penicillin-like substances. It has been shown that the acylation of 6-aminopenicillanic acid is only possible in aqueous or hydrous media due to the solubility conditions. As a result, the substances used for acylation (e.g.
Carboxylic acid halides, carboxylic anhydrides, etc.) are at least partially decomposed by the water before the acylation reaction occurs, and the acids formed in the process can later be separated from the desired products only with difficulty.
It has now been found that 6-aminopenicillans acid derivatives which are soluble in anhydrous solvents and suitable for acylation in such solvents can be obtained by a) 6-aminopenicillanic acid in the presence of hydrogen halide binding agents, such as. B. ammonia, amines, alkali or alkaline earth metal carbonates, etc. or a salt of 6-aminopenicillanic acid, preferably in an anhydrous solvent, conveniently in an aliphatic or a low-boiling aromatic hydrocarbon or a cyclic ether, such as. B.
Tetrahydrofuran, dioxane, etc., with a compound of the formula
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where Hal stands for a halogen atom and R1 to RQ are identical or different and stand for alkyl, aralkyl, cycloalkyl or aryl radicals, preferably converted in the heat, expediently until the deposition of the hydrohalic acid salt has ended, and optionally filtered and that Solvent distilled off or b) 6-aminopenicillanic acid with a compound of the formula
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in which R1 to R have the same meaning as in formula II and R4 and R5 are identical or different and represent hydrogen, lower alkyl radicals or the group
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wherein R1 to RQ have the same meaning as in formula II, stand, reacts,
where the reaction can be carried out in the presence of an inert solvent or advantageously also using an excess of the compound of the formula II as solvent and can be catalyzed by adding a compound of the formula II or an ammonium salt.
The reaction of 6-aminopenicillanic acid with compounds of the formula II or those of the formula III results in compounds of the formula
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or the formula
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wherein R1 to R8 have the same meaning as in formula II.
If the compounds of the formulas II or III are used in excess, the compounds of the formulas IV and IVa are formed side by side, the proportion of the compound of the formula IVa being greater than that of the compound IV, the greater the excess of the compounds of formulas II and III, respectively. For the purposes of the present invention, however, this is irrelevant since the compounds of the formula IVa behave in the same way as the compounds of the formula IV in the subsequent acylation reaction and therefore the compounds of the formula I are obtained in all cases after the entire process has been carried out.
To prepare the compounds of the formula IVa one can of course also proceed in such a way that a compound of the formula IV is first prepared from 6-aminopenicillanic acid and this is then z. B. is converted into the compound of formula IVa by treatment with a compound of formula III.
The compounds of the formulas IV and IVa are particularly sensitive to moisture. If the compounds of the formulas II or III were not used in excess in their preparation, the reaction mixture (optionally after filtering) is advantageously used for the subsequent acylation reaction without isolating the compounds of the formulas IV or IVa. If the compounds of the formulas IV or IVa are to be isolated or if the compounds of the formulas II or III were used in excess in their preparation, the solution can easily (optionally after filtration), preferably in a dry stream of an inert gas (such as B. nitrogen or hydrogen) in vacuo, freed from the solvent.
The compounds of the formula I are obtained from the compounds of the formulas IV or IVa, or mixtures of these compounds, by treating them, advantageously in the presence of a solvent, with an acid of the formula
R-Y, V wherein R has the same meaning as in formula I and Y stands for the group -COOH or for the group -SOgH, in the presence of a dehydrating substance or with a functional derivative of an acid of the formula V, such as. B. a halide, an anhydride, etc., preferably in the presence of an acid-binding substance, such as. B. a carbodiimide, an amine or an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or the like, and then converted from the product obtained by hydrolysis or
Alcoholysis sets the compound of formula I free and isolates it as such or in the form of its salts with inorganic or organic bases.
Since the compounds of the formulas IV and IVa are soluble in solvents which are free of water or hydroxyl groups, the acylation reaction can take place, for example, in hydrocarbons or cyclic ethers. This makes it possible to use those functional derivatives of the acids of the formula V, which in the presence of z. B. can hydrolyze hydroxyl-containing solvents or otherwise react with the solvent. The process according to the invention is therefore also characterized in that no excess of the acylating agent is required and the compounds of the formula I are obtained immediately in a largely pure state.
The hydrolysis or alcoholysis of the products obtained by acylation of the compounds of the formulas IV or IVa to give the compounds of the formula I is expediently carried out by adding water or a lower aliphatic alcohol or by adding a phenol. The substance causing the cleavage of the silyl radicals can be added all at once, but a gas loaded with water or alcohol vapor, in the simplest case moist air, can also be brought into action.
The following examples explain the invention further, without any intention that the invention be restricted to the details of the examples.
example 1
2.5 g of the potassium salt of 6-aminopenicillanic acid are mixed with 1.1 g of trimethylchlorosilane in 50 cm3 of absolute benzene while stirring. The mixture is refluxed with stirring for 5 hours. After cooling, it is suctioned off and the filtrate, which contains the trimethylsilyl ester of aminopenicillanic acid, is either used for further reactions or freed from benzene in vacuo in a stream of dry nitrogen, the product being obtained as a viscous oil in almost quantitative yield. When rubbed with a little petroleum ether and left to stand for a while, the product solidifies to a crystal mass that turns red-brown in color at 1750 C and decomposes at 220-2250 C with foaming.
Example 2
2.2 g of 6-aminopenicillanic acid in 50 cm3 of absolute benzene are mixed with 2.4 g of triethylamine and then, dropwise, with 2.4 g of trimethylchlorosilane while stirring. It is refluxed with stirring for 5 hours and, after cooling and filtering, a solution of the trimethylsilyl N-trimethylsyl-6-aminopenicillanate is obtained. The oil remaining when the benzene is distilled off crystallizes after a while. The product slowly decomposes on heating until it has completely decomposed at around 2250 C.
Example 3
The procedure is as in Example 2, except that 2.5 g of N-ethylpiperidine are used instead of triethylamine.
Example 4
2.2 g of 6-aminopenicillanic acid are mixed with 2.4 g of trimethylchlorosilane in 50 cm3 of absolute toluene. The mixture is refluxed with stirring for 5 hours, a stream of ammonia being passed through at the same time. After this time, a vigorous stream of dry nitrogen is passed through the boiling solution until the ammonium chloride formed in the reaction is removed from the solution. (This is deposited in the reflux cooler.) The remaining solution contains the
N-trimethylsilyl-6-aminopenicillans aure- trimethylsilyl ester, which can optionally be isolated by distilling off the toluene in vacuo in a stream of nitrogen.
Example 5
A suspension of 21.6 g of 6-aminopenicillanic acid in 50 cm3 of hexamethyldisilazane is mixed with 0.5 g of ammonium sulfate and heated to 800 ° C. for 4-5 hours on a reflux condenser while stirring and passing a stream of dry nitrogen through it.
Then the excess hexamethyldisilazane is distilled off in vacuo, the residue is taken up in warm petroleum ether and the resulting solution is filtered. On cooling, trimethylsilyl 6-aminopenicillanate crystallizes out of the filtrate.
On evaporation, the mother liquor gives an oil which crystallizes after some time and is the trimethylsilyl N-trimethylsilyl-6-aminopenicillanate.
Example 6
A suspension of 21.6 g of 6-aminopenicillanic acid in 50 cm3 of hexamethyldisilazane is heated to 800 ° C. for 4-5 hours and then to 1200 ° C. for a further 30 minutes while stirring and passing a stream of dry nitrogen through it under the reflux condenser.
Excess hexamethyldisilazane is distilled off from the reaction mixture in vacuo, a viscous oil being obtained which is a mixture of 6-aminopenicillanic acid trimethylsilyl ester and
N-trimethylsilyl-6-aminopenicillanic acid represents trimethylsilyl ester. This mixture is dissolved in so much dry tetrahydrofuran that the volume of the solution is 100 cm3.
Example 7
15 cm3 of the solution obtained according to Example 6 (corresponding to 3.24 g of 6-aminopenicillanic acid) are mixed with 1.82 g of triethylamine and, at a temperature below 50 ° C., with stirring, dropwise with a solution of 3.28 g of a-phenylisobutyryl chloride in 10 cm3 Tetrahydrofuran added. After 3 hours, the solution is poured into 250 cm3 of butyl acetate, cooled to 0-5 ° C. and 2 cm3 of isopropanol are added. After 45 minutes it is filtered and the filtrate is adjusted to pH 6.5 with a solution of the potassium salt of α-ethylhexanoic acid in butyl acetate.
By adding ether, filtering and washing with butyl acetate, acetone and ether, the potassium salt of N - (a - phenylisobutyryl) -6-aminopenicillanic acid is obtained in a yield of 67% of theory. The product decomposes at 195-2000C. The potassium salts of the corresponding N-acylated 6-aminopenicillanic acid derivatives were obtained by the same procedure using phenoxyisobutyryl chloride, α-acetoxypropionyl chloride and 1-phenoxycyclopentane-1-carboxylic acid chloride.
Example 8
20 cm3 of the solution obtained according to Example 6 are cooled to 0 ° C. and 2.2 g of triethylamine are added. A solution of 4 g of 2,5-dimethoxybenzoyl chloride in 20 cm 3 of tetrahydrofuran is then added dropwise with stirring. After 30 minutes, a mixture of 10 cm3 of tetrahydrofuran and 2 cm3 of ethanol is added with stirring, and after a further 15 minutes it is filtered. The filtrate is neutralized with alcoholic potassium hydroxide solution and then poured into 300 cm3 of ether while stirring. The potassium salt of N- (2 ', 5'-dimethoxybenzoyl) -6-aminopenicillanic acid is thus obtained in a yield of 67% of theory.
The product decomposes at around 200 to 2050 C.
Example 9
A solution of the corresponding mixed anhydride is prepared from 6 g of tri- (bromomethyl) acetic acid dissolved in 20 cm3 of absolute tetrahydrofuran by adding 1.52 g of triethylamine and 1.56 g of ethyl chloroformate and filtering off the triethylamine hydrochloride formed. The solution obtained in this way is added to 15 cm3 of the solution obtained according to Example 6. After 2 hours it will
The mixture was poured into 250 cm3 of butyl acetate, cooled to 0-5 C and treated with 2 cm3 of 95% ethyl alcohol. After 15 minutes, it is filtered and the filtrate is treated further as in Example 7.
The potassium salt of N-C tri (bromomethyl) acetyl] -6-aminopenicillanic acid is obtained in a yield of 57% of theory. When heated, it starts to turn brown at around 2000 C, and decomposes at 210-2120 C. The potassium salts of the corresponding N-acylated 6-aminopenicillanic acid derivatives were obtained analogously using N- (a-phenoxypropionyl) -glycine and N-acetyl-ss-alanine.
Example 10
10 cm3 of the solution obtained according to Example 6 are mixed with 10 cm3 of tetrahydrofuran and 1.1 g of triethylamine, and then a solution of 2.02 g of a-phenoxypropionyl chloride in 10 cm3 is added dropwise at a temperature of less than 50 ° C. with stirring Tetrahydrofuran too. The mixture is stirred for a further 30 minutes and then it is stirred into 300 cm3 of ice water. After 10 minutes it is filtered, the filtrate is cooled, covered with 200 cm3 of butyl acetate and acidified to pH 2.
After shaking, the aqueous layer is separated off and extracted a few more times with butyl acetate. The organic extracts are combined, extracted with water, dried with sodium sulphate and filtered. The filtrate is brought to pH 6.5 with a solution of the potassium salt of α-ethylhexanoic acid in butyl acetate and ether is added. The precipitate is filtered off and washed with butyl acetate, acetone and ether. The potassium salt of N- (a-phenoxypropionyl) -6-aminopenicillanic acid is obtained in a yield of 92% of theory.
The product decomposes at around 229-2340 C.
Example 11
1.6 g of triethylamine are added to 15 cm3 of the solution obtained in Example 6, and a solution of 2.84 g of benzenesulfonyl chloride in 10 cm3 of tetrahydrofuran is added dropwise at 50 ° C. while stirring. After 1 hour, the mixture is treated with 2 cm3 of methanol, stirred for 30 minutes and then filtered. The filtrate is adjusted to pH 7.0 with N-ethylpiperidine, mixed with ether and cooled.
The N-ethylpiperidine salt of 6-benzenesulfonamido-penicillanic acid is thus obtained in a yield of 72% of theory. M.p. 165-1670 C.
Example 12
A mixture of 100 cm3 of absolute benzene, 2.16 g of 6-aminopenicillanic acid and 0.89 g of hexamethyldisilazane is refluxed until the evolution of ammonia has ceased. The solution thus obtained is mixed with a solution of 2.7 g of phenoxy acetic acid ethyl ester anhydride (obtained from phenoxy acetic acid and chlorocarbonic acid ethyl ester in the presence of triethylamine) in 40 cm3 of absolute benzene. The reaction mixture is stirred for a few hours and then added to a solution of 5 g of sodium bicarbonate in 200 cm3 of water with vigorous stirring. After thorough mixing, the organic layer is separated. The aqueous layer is covered with a layer of 50 cm3 butyl acetate and acidified to pH 1-2.
After shaking, the butyl acetate layer is separated off and the aqueous layer is extracted twice more with butyl acetate.
The butyl acetate extracts are combined, dried with sodium sulfate, filtered and neutralized with a solution of the potassium salt of a-ethylhexanoic acid in butanol. The potassium salt of N-phenoxyacetyl-6-aminopenicillanic acid is obtained in a yield of 92% of theory. Decomposition temperature 258-2620 C.