CH421132A

CH421132A - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden

Info

Publication number: CH421132A
Application number: CH705964A
Authority: CH
Inventors: Rudolf Dr Pfister; Alfred Dr Sallmann; Winrich Dr Hammerschmidt
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1964-05-29
Filing date: 1964-05-29
Publication date: 1966-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Malonsäure- monohydraziden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Niedere Alkylester von N, N'-Diphenylhydraziden der Malonsäure und a-substituierten Malonsäuren können gemäss der deutschen Patentschrift Nummer 1085 534 durch Behandlung von gegebenenfalls 4-substituiertem 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin mit wasserfreien Alkanolen unter Zusatz hochkon- zentrierter Säuren, wie Chlorwasserstoffgas oder p Toluolsulfonsäure, hergestellt werden. Zwei andere Herstellungsverfahren für den n-Butyl-malonsäure- N, N'-diphenylhydrazid-äthylester wurden schon frü- her in Helv. C : him. cta, 40 408428 (1957) beschrieben.

Nach der erwähnten Patentschrift sollen die genannten Ester den als Ausgangsstoffe dienenden Diphenyldioxopyrazolidinen hinsichtlich ihrer r pharmakologischen Eigenschaften ähnlich sein. Wor- in diese Ähnlichkeit besteht, wird nicht näher angegeben. In Tierversuchen zeigte sich im Vergleich mit 4-n-Butyl-1, 2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin nur sehr geringe antiphlogistische und antipyretische Wirkung. Unter den üblichen Reaktionsbedingungen für die Hydrolyse von Estern, z. B. beim Kochen mit alkanolischer Alkalilauge, entstehen aus den ge nannten Estern wieder die Diphenyldioxopyrazolidine.

Es wurde nun gefunden, dass man substituierte Malonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher Ri einen Kohlenwasserstoffrest mit höch- stens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom bedeutet und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen herstellen kann, indem man eine Verbindung der Formel II,
EMI1.2
in welcher X den Benzylrest und Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, hydrogenolysiert.

Die erhaltene Verbindung der Formel I kann in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen besitzen, wie weit'er gefunden wurde, insbesondere antiphlogistische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität. Sie eignen sich z. B. zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen, wie z. B. zur Prophylaxe und Behandlung der Thrombophlebitis, wobei sie oral oder rektal oder in Form von wäss- rigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral, z. B. intramuskulär oder intravenös verabreicht werden können. Hinsichtlich ihrer parenteralen Anwendung ist die neutrale bis höchstens schwach basische Reaktion der wässrigen Lösungen ihrer Salze besonders vorteilhaft.

In den neuen Verbindungen der Formel 1 und in den Ausgangsstoffen der Formel II ist Ri beispiels- weise durch einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlen- stoffatomen, vorzugsweise durch den n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butylrest oder durch den Phenyl-, Benzyl-oder Phenäthylrcst verkörperb.

Zur Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion löst man die Verbindung der Formel II vorzugsweise in Methanol und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Palladium-Katalysatoren.

Lösungen von Alkalisalzen der neuen Verbin- dungen der Formel 1 können direkt durch Auflösen der Verbindungen in der berechneten Menge Alkalilauge, d. h. in Lösungen von Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxyd hergestellt werden. Durch Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstof- fen können die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen bzw. deren Alkalisalze oder Salze mit organischen Basen wie zum Beispiel Dimethyl- aminoäthanol, Diäbhylaminoäthanol oder Piperazin in Arzneimittel übergeführt werden. Solche Arzneimittel sind beispielsweise Injektionslösungen, bestehend aus wässrigen. Lösungen der Alkalisalze.

\Veitere Arzneimittel sind z. B. Tabletten, pulverhaltige Kapseln und Granulate und weitere zur oralen Verabreichung geeignete Applikationsformen, die z. B. durch Mischen der neuen Verbindungen der Formel 1 oder ihrer Salze mit pharmazeutischen Trägerstoffen wie Stärke, hochdisperse Kieselsäure, Magnesiumstearat usw. und geeignete Formgebung hergestellt werden können,. Die neuen Verbindungen können aber auch mit halbfesten Stoffen von geeignetem Schmelzbereich, z. B. Kakaobutter, zu Suppositorien verarbeitet werden.

Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
4, 17 g N, N'-Diphenyl-n-butyl-malonsäurebenzyl- ester-monohydrazid werden in 70 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 1 g Pd-A1203-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert.

Nach 2l/2 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierung kommt zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Aus Äther-Petroläther kristallisiert das n-Butyl-malonsäure-N, N'-diphenylmonahydrazid als farblose Kristalle vom Smp. 116-117 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäure-Monohydraziden der Formel I EMI2.1 in welcher Rl einen Kohlenwasserstoffrest mit höch- stens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 Was serstoff, Chlor, Fluor oder Brom bedeutet und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI2.2 in welcher X einen Benzylrest und Ri und Ra die oben angegebene Bedeutung haben hydrogenolysiert.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1 durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass in den Formeln 1 und II Ri den n-Butylrest und R2 Wasserstoff bedeuten.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung Natronlauge verwendet, 4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse mit Pal ladium-Katalysatoren ausführt.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse bei Raumtemperatur und Normaldruck des Wasserstoffs durchführt.