CH421928A

CH421928A - Verfahren zur Herstellung neuer Dijodbenzoylverbindungen

Info

Publication number: CH421928A
Application number: CH876462A
Authority: CH
Inventors: Archer Sydney; Jerome Flynn Vincent
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1961-07-21
Filing date: 1962-07-20
Publication date: 1966-10-15
Also published as: DE1270807B; FR1336758A; GB961902A; FR2066M

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Dijodbenzoylverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her- stellung von neuen jodierten Estern der Formel
EMI1.1
worin Y eino niedere Alkylen-und R eine niedere Alkyl-oder niedere-Alkoxy-niedere-alkylgruppef be- deuten, sowie die Verwendung dieser Ester als Weichmacher in Harzmassen.

Vorzugsweise enthält die niedere Alkylengruppe Y 2 bis 4 Kohlenstoffatome, sie kann geradkettig oder verzweigt sein und hat die freien Valenzen an verschiedenen Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind die -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3)- und -CH (CH3) CH (CH3)-Gruppen.

Die niedere Alkyl-oder niedere-Alkoxy-niederea] kylgruppe R enthält vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und kann geradkettig oder verzweigt sein.

Beispiele sind CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH2CH2CH3,
CH2CH2OCH3, CH2CH20CH2CH3,
CH (CH3) 2,-CH2CH (OCH3) CH3 und dergleichen.

Die Stellung der Jodatome am Benzolkern ist nicht kritisch, und die Erfindung umfasst alle sechs möglichen Stellungen, das heisst Ester der
2, 3-Dijodbenzoesäure, 2, 4-Dijodbenzoesäure,
2, 5-Dijodbenzoesäure, 2, 6-Dijodbenzoesäure,
3, 4-Dijodbenzoesäure und 3, 5-Dijodbenzoesäure.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der jodierten Ester der angegebenen Formel zeichnet sich dadurch aus, dass man ein Dijodbenzoylhalogenid mit einem Alkohol, HO-Y-O-R, behandelt.

Das erfindungsgemäss verwendete Dijodbenzoyl- halogenid weist die Formel I2C6H3COX auf, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet.

Man kann äquimolare Mengen an Alkanol und Säurehalogenid oder einen tYberschuss an Alkoxy- alkanol verwenden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei gewöhnlicher Temperatur durchgeführt ; man kann aber auch erwärmen, um die Umsetzung zu beschleunigen.

Man kann ein inertes Lösungsmittel verwenden ; dies ist aber nicht erforderlich.

Die Verbindungen der Formel A sind strahlungsundurchlässig (radiopaque) und erwiesen sich als besonders wertvoll als Weichmacher für damit ver trägliche Harze, wobei die erhaltenen Massen für medizinische Anwendung geeignet sind. Solche Massen können zur Herstellung von röhrenförmigen Instrumenten, Kathetern und ähnlichen Gegenständen zur Verwendung in der inneren Medizin verwendet werden ; diese Gegenstände sind für Röntgenstrahlen undurchlässig und können leicht auf dem Leuchtschirm oder durch Röntgenaufnahmen sichtbar gemacht werden.

Die strahlungsundurchlässigen Harzmassen der vorliegenden Erfindung können insbesondere für die Herstellung folgender Gegenstände verwendet werden : Magenschläuche, nahrungsschläuche, Irrigationsschläuche, Levin-Rohre, Schläuche für Venenersatz (tubing für vein cutdown), Parazentese einführungsrohre, Schläuche für Anästhesiezwecke, Katheter und Bougies fürdie Untersuchung, Dehnung, Drainage, für Medikation und dergleichen, Herzkatheter, Blasenkatheter, strahlungsundurchlässige Fo lien zur Lokation und zum Schutz, zur medizinischen Untersuchung und Arzthandschuhe ; Gegenstände für prosthetische Verwendung und Epoxyharzklebmittel, wenn eine Röntgenstrahluntersuchung der verklebten Flächen erwünscht ist.

Katheter, die für Röntgenstrahlen undurchlässig gemacht wurden, indem sie mit einem Wismutpulver enthaltenden Lack überzogen wurden, Katheter, die mit Wismutpulver impragnierte Zellulosewandungen aufweisen, Katheter, die mit einer für Röntgenstrahlen undurchlässigen Farbe bemalt wurden, und Katheter aus Plastikschläuchen, die kontinuierliche Kunststoffstreifen mit darin dispergiertem, gepulvertem, für Röntgenstrahlen undurchlässigem Pigment haben, sind bekannt. Diese Gegenstände haben da- durch Nachteile, dass die Pigmentierung einen relativ hohen Weichmachergehalt erfordert, damit die Kunststoffprodukte genügend flexibel sind, und der tuber- zug oder das dispergierte Pigment erschwert die Feststellung von Strukturschäden, die von der Katheterformung herrühren.

Ausserdem kann sich bei über zogenen Kathetern der Uberzug lösen, wodurch Nierensteine entstehen können. Wenn dies im venösen System eintritt, können sich Blutklumpen bilden oder andere Schäden eintreten.

Die erfindungsgemässen Massen zeichnen sich dadurch aus, dass die jodierten Ester einem zweifachen Zweck, nämlich als strahlungsundurchlässige Mittel und als Weichmacher, dienen. Sie weisen gegenüber den bekannten pigmentierten Plastikmassen zahlreiche Vorteile auf. Es ist ein relativ geringer Weichmacher-Anteil erforderlich, so dass die Extraktionsneigung herabgesetzt ist, wenn die behandelten Produkte mit Lösungsmitteln behandelt werden ; trotzdem ist das Endprodukt durch aussergewöhnlich hohe Zugfestigkeit gekennzeichnet. Die Harzmassen zeigen grössere Biegsamkeit gegenüber pigmentierten Kunststoffen und gute Strangpress- eigenschaften.

Die fertigen, aus den erfindungsgemässen Massen hergestellten Produkte sind für sichtbares Licht durchlässig (es ist keine Pigmentie- rung erforderlich, um Strahlungsundurchlässigkeit zu erhalten), so dass man alle vom Strangpressen oder Verformen herrührenden Schäden leicht feststellen kann ; der volle Umfang der Gegenstände ist für Röntgenstrahlen gleichmässig undurchlässig.

Die Verbindungen der obigen Formel A sind nichttoxisch. Da sie wasserunlöslich sind, werden aus den Kunststoffen bei der Verwendung durch die Körperflüssigkeiten keine wesentlichen Substanzmengen extrahiert.

Die strahlungsundurchlässigen erfindungsgemässen Weichmacher sind sowohl bezüglich des Weichmachens als auch der Strahlungsundurchlässigkeit Verbindungen, die ein Jodatom am Phenylring enthalten, überlegen. Die entsprechenden Verbindungen mit drei Jodatomen am Phenlyring sind als Weichmacher nicht verwendbar, da sie relativ hoch schmelzen :
Die Art des Harzbestandteils in den Massen ist unwesendich, vorausgesetzt, dass dieser mit dem strahlungsundurchlässigen Weichmacher verträglich und zur Verwendung in der Heilkunde geeignet ist.

Besonders geeignete Harze sind die Vinylharze, wie z. B. Polyvinylacetat und Polyvinylchlorid (USA Patentschrift Nr. 2 317 987).

Der Anteil der Materialien in den Harz-Strahlungsundurchlässigkeits-Massen der vorliegenden Erfindung kann in weiten Grenzen variieren. Wenn der blosse Nachweis des Schlauchs, Katheters usw. erwünscht ist, kann die Masse nur 10 Gewichtsprozent t strahlungsundurchlässigen Weichmacher enthalten.

Wenn die genaue Sichtbarmachung in solchen Produkten erwünscht ist, kann sogar etwa 52% strahlungsundurchlässiger Weichmacher anwesend sein.

Wenn die Produkte relativ gute elastomere Eigenschaften aufweisen sollen, wie z. B. Arzthandschuhe und Kleidung, kann man sogar 70 Gewichtsprozent strahlungsundurchlässigen Weichmacher verwenden.

Der Harzanteil kann von etwa 20 bis etwa 80 Gewichtsprozent variieren. Variierende Mengen bis zu etwa 20 Gewichtsprozent, andere Weichmacher und Stabilisatoren können anwesend sein. Harz : strah lungsundurchlässiger Weichmacher : Bleipulvermassen können leicht hergestellt werden, wenn man eine stärkere Strahlungsbarriere haben will.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 a) 2, 5-Dijodbenzoylchlorid.

Eine Mischung von 92, 8 g 2, 5-Dijodbenzoesäure und 125 ml Thionylchlorid werden 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann etwa 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum mit einer Wasserstrahlpumpe entfernt. Der Rückstand wird mit Tetrachlorkohlenstoff versetzt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt ; dies wird wiederholt, damit alles Thionylchlorid entfernt ist. Die Substanz wird aus Tetrachlorkohlenstoff unter Verwendung von Aktivkohle zum Entfärben kristallisiert. Man erhält 78, 8 g 2, 5-Dijodbenzoylchlorid vom F. = 91 bis 94 C (unkorr.). b) 2, 5-Dijodbenzoesäure-2-äthoxyäthylester.

Eine Mischung von 78, 8 g 2, 5-Dijodbenzoyl- chlorid, 36, 2 g 2-Athoxyäthanol und 50 ml trockenem Benzol wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und etwa 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum auf einem Dampfbad eingeengt, der Rückstand in Wasser gegossen und die Substanz mit Äther extra hiert. Die Atherextrakte werden mit Wasser, 10% iger Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock- net und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert und die Fraktion vom Kp. o, Smm = 177 C gesam- melt. Man erhält 53 g 2, 5-Dijodbenzoeäure-2 äthoxyäthylester.

Analyse : C11H12O3
Berechnet : I 56, 91
Gefunden : I 56, 76
Beispiel 2
2, 5-Dijodbenzoesäure-2- (n-butoxy)-äthylester
473 g (1, 21 Mol) 2, 5-Dijodbenzoylchlorid werden anteilweise unter Rühren bei Zimmertemperatur in 5 Stunden zu 400 ml 2- (n-Butoxy)-äthanol gegeben.

Die Reaktionsmischung wird 2 Studen auf einem Dampfbad erhitzt, bei Zimmertemperatur etwa 15 Stunden stehengelassen und dann in Wasser gegossen.

Die Substanz wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden mit Wasser, 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder zweimal mit Wasser gewaschen. Die Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert und eine Fraktion von 482 g vom Kp. 0,1 mm = 208 bis 212 C gesammelt. Diese wird zweimal erneut destilliert.

Man erhält 397 g 2, 5-Dijodbenzoesäure-2- (n-butoxy) äthylester vom Kp. 0, 07 m = 172 bis 175 C und nD25 = 1, 6001.

Analyse : C13H16I2O3
Berechnet : C 32, 93 H 3, 40 1 53, 5
Gefunden : C 33, 24 H 3, 37 1 53, 8
Beispiel 3
2, 5-Dijodbenzoesäure-2-(2-methoxyäthoxy)- äthylester
500 g (1, 27 Mol) 2, 5-Dijodbenzoylchlorid und 400 ml 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthanol werden in etwa 20 Minuten vereinigt. Die Mischung wird 41/2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und so aufgearbeitet, wie es in Beispiel 2 beschrieben wurde. Die Substanz wird durch viermaliges Destillieren gerei- nigt. Man erhält 326 g 2, 5-Dijodbenzoesäure-2-(2 methoxyäthoxy)-äthylester vom Kp. o, 07 174 bis 176 C und n ; D = 1, 6147.

Analyse : C12H14I2O4
Berechnet : C 30, 27 H 2, 96 Gefunden : C 29, 98 H 2, 80
Wenn man das 2, 5-Dijodbenzoylchlorid in Beispiel 1, Teil b), durch eine entsprechende Menge
2, 3-Dijodbenzoylchlorid,
2, 4-Dijodbenzoylchlorid,
2, 6-Dijodbenzoylchlorid,
3, 4-Dijodbenzoylchlorid oder
3, 5-Dijodbenzoylchlorid ersetzt, erhält man
2, 3-Dijodbenzoesäure-2-äthoxyäthylester,
2, 4-Dijodbenzoesäure-2-äthoxyäthylester,
2, 6-Dijodbenzoesäure-2-äthoxyäthylester,
3, 4-Dijodbenzoesäure-2-äthoxyäthylester bzw.

3, 5-Dijodbenzoesäure-2-äthoxyäthylester.

Wenn man das 2-Athoxyäthanol in Beispiel 1, Teil b), durch eine äquivalente Menge
3-Äthoxypropanol, 4-Äthoxybutanol,
2-Äthoxypropanol, 2-äthoxy-1-methylpropanol, 2-Isopropoxyäthanol, 2-(n-Hexoxy)-äthanol oder
2-[2-(n-Butoxy)-äthoxy]-äthanol ersetzt, erhält man
2, 5-Dijodbenzoesäure-3-äthoxypropylester,
2, 5-Dijodenzoesäure-4-äthoxybutylester,
2, 5-Dijodbenzoesäure-2-äthoxypropylester,
2, 5-Dodbenzoesäure-2-äthoxy-1-methylpropyl- ester,
2, 5-Dijodbenzoesäure-2-isopropoxyäthylester,
2, 5-Dijodbenzoesäure-2-(n-hexoxy)-äthylester bzw.

2, 5-Dijodbenzoesäure-2-[2-(n-butoxy)-äthyl] äthylester.

Präparat 1 :
Schlauch : Stranpgressherzkatheter, Venenintuba- tionstubus und Blasenkatheter, wobei die Schläuche relativ steif sein müssen.

Bestandteile : Gewichts teile
Harz (Dow 100-4 geradkettiges Poly vinylchlorid) 600
2, 5-Dijodbenzoesäure-2-äthoxyäthylester 300 Phthalsäuredioctylesterweichmacher 20
Epoxyweichmacher (Röhm & Haas G 62) 70
Calcium-Zink-Stabilisator (Advanced
Chemical Co. CZ 11) 10
1000
Präparat 2 :
Schlauch : Strangpress-Levin-Tubi und Magen Tubi, wobei diese Tubi bei der Verwendung zur Röntgenprüfung relativ flexibel und weich sein müssen.

Bestandteile : Gewichts teile
Harz (Dow 10fui4 geradkettiges Poly vinylchlorid) 580
2, 5-Dijodbenzoesäure-2-äthoxyäthylester 320 Phthalsäuredioctylesterweichmacher 30 Epoxyweichmacher (Röhm & Haas G 62) 60
Calcium-Zink-Stabilisator (Advanced
Chemical Co. CZ 11) 10
1000
Der Phthalsäuredioctylweichmacher ist im Handel als Di-2-äthylhexylphthalat vom K2.760 mm = 384.0 und n D = 1, 4836 erhältlich.

Als Epoxyweichmacher wird das Produkt Para plex G-62 von Röhm & Haas, ein hochmolekularer epoxydierter Olweichmacher vom durchschnittlichen Molekulargewicht 1000 (spezifische Dichte 0, 999, Viskosität 3-4 poise (25 C), Brechungsindex n 25 1, 471, F. = 2 C, Säurezahl (Max.) = 9 mg KOH g und Verseifungszahl 182 mg KOH/g) verwendet.

Als Calcium-Zink-Stabilisator wird das Produkt CZ-11C der Advanced Chemical Company, eine flüssige Paste, die nichttoxische Verbindungen von Calcium und Zink enthält, verwendet. Das Präparat ist weiss und in den meisten üblichen Lösungsmitteln und Weichmachern unlöslich.

Prdparat 3 : Bestandteile : Gewichts teile Bakelitharz QYNV (Polyvinylchlorid, kunststoffrein) 56 %
2, 5-Dijodbenzoesäure-2-äthoxyäthylester 37 %
Epoxyweichmacher (Röhm & Haas G 62) 1 %
Calcium-Zink-Stabilisator (Advanced
Chemical Co. CZ 11) 1 %
Monomer X-970 (Röhm & Haas) (ein hochsiedender Ester von geringer
Viskosität, der durch Erwärmen und/oder Katalyse zu einem ver netzten und wärmuhärtenden Poly merisat polymerisiert werden kann) 5 % 100%
Das oben angegebene Präparat wird durch Zugabe von 2 Teilen pro 100 Dicumylperoxyd in üblicher Weise polymerisiert.

Das erhaltene weichgemachte Harz ist härter als das aus den Präparaten 1 und 2 trhaltene und für halbfeste Intubationskatheter geeignet.

Die erfindungsgemässen neuen strahlungsundurch Iässigen, weichgemachten Harzmassen können auch übliche strahlungsundurehlässige Substanzen, wie z. B. unlösliches Blei, Barium oder Wismut, in metallischer From oder in Form von deren Verbindungen enthalten, die an sich bereits bekannt sind. Die Verwendung der besonderen erfindungsgemässen Weichmacher bietet in solchen Präparaten besondere Vorteile, da die neuen jodierten Ester sehr stark weich machen, ganz abgesehen von dem weiteren Vorteil der erhöhten Strahlungsundurchlässigkeits- kapazität in den so erhaltenen Massen.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormeL EMI4.1 worin Y eine niedere Alkylgruppe und R eine niedere Alkyl-oder niedere-Alkoxy-niedere-alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dijodbenzoylhalogenid mit einem Alkanol, HO-Y-O-R, behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 5-Dijodbenzoesäure-2- äthoxyäthylester herstellt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 5-Dodbenzoesäure-2- butoxyäthylester herstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dal3 man 2, 5-Dijodbenzoesäure-2- (2-methoxyäthoxy)-äthylester herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel EMI4.2 worin Y eine niedere Alkylengruppe und R eine niedere Alkyl-oder niedere-Alkoxy-niedere-alkylgruppe bedeutet, als Weichmacher in Harzmassen.

UNTERANSPRUCHE 4. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass zu 20 bis 80 Gewichtsprozent t eines Vinylharzes 10 bis 70 Gewichtsprozent einer strahlungsundurchlässigen Verbindung der Formel A gegeben werden.

5. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass zu 40 bis 80 Gewichtsprozent eines Vinylharzes 10 bis 52 Gewichtsprozent der strahlungsundurchlässigen Verbindung gegeben werden.

6. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass zu 20 bis 60 Gewichtsprozent t eines Vinylharzes 40 bis 70 Gewichtsprozent der strahlungsundurchlässigen Verbindung gegeben werden.

7. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass zu 40 bis 80 Gewichtsprozent Polyvinylchloridharz 10 bis 52 Gewichtsprozent 2, 5 Dijodbeozoesäure-2-äthoxyäthyl'sster gegeben werden.

8. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass zu 55 bis 60 Gewichtsprozent Polyvinylchloridharz 30 bis 32 Gewichtsprozent 2, 5 Dijodbenzoesäure-2-äthoxyäthylester gegeben werden.

9. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass die strahlungsundurchlässigen Verbindungen der Formel A Harzmassen einverleibt und diese zu Kunststoffgegenständen, wie z. B.

Tubi, Folien oder Handschuhen, geformt werden.