CH422785A

CH422785A - Verfahren zur Herstellung von Picolinsäurederivaten

Info

Publication number: CH422785A
Application number: CH1134662A
Authority: CH
Inventors: Clauson-Kaas Niels; Rolf Dr Denss; Franz Dr Ostermayer; Ernst Dr Renk
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1962-09-26
Filing date: 1962-09-26
Publication date: 1966-10-31
Also published as: AT243814B

Description

Verfahren zur Herstellung von Picolinsäurederivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver- fähren zur Herstellung von Picdlinsäurederivaten.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man 3-Hydroxy-picolinsäureamide der Formel
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in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander Was serstoff oder niedere Alkylreste bedeuten, erhält, wenn man auf ein a-Furyl-(2)-glycinderivat (2-Furan- glycinderivat) der Formel
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in welcher X die Cyanogruppe, -CN,

oder die Carb- amoylgruppe, -CO NH2, und Y Wasserstoff oder einen Acylrest, insbesondere den Carbamoylrest oder einen niederen Carbal'koxy- oder Alkanoylrest, be deutet, ein Oxydationsmittel, insbesondere Halogen, einwirken lässt. Vorzugsweise wird als Halogen Chlor, entweder als Gas oder in Form eines unter den Reak tionsbedingungen Chlor abgebenden Stoffes, insbe sondere Natriumhypochlorit, verwendet. Die Reak tion wird z.

B. in einem Lösungsmittel oder Verdün nungsmittel wie Wasser, das ein wasserlösliches, pola res, organisches Lösungsmittel, z. B. ein niederes Alkanol, Äthylenglykol usw., enthalten kann, durch- geführt. Besonders vorteilhaft ist die Ausführung der Reaktion mit Chlor in saurem, z.

B. salzsaurem wäss- rigem oder wässrig- organischem Medium, in welchem dass umzusetzende a-Furyl-(2)-glycin-derivat suspen diert oder gelöst ist. Zusätze von stabilisierend wir kenden Stoffen, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Calciumchlorid verbessern die Ausbeuten. Anstelle von Chlor kann auch Brom verwendet werden.

In den Verbindungen der Formeln I und II sind R1 und R2 unabhängig voneinander, beispielsweise durch Wasserstoff, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Iso- propyl-, n-Buityl-, Isobutyl- oder Tertiärbutyl'reste, verkörpert. Der Rest Y in den Ausgangsstoffen der Formel II ist z.

B. ein Acylrest wie der Carbamoyl-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Formyl- oder Acetyl- rest oder Wasserstoff.

Als Ausgangsstoffe der Formel 1I eignen sich beispielsweise das bekannte a-Furyl- (2)-glycinnitril (2-Furanglycinonitril) (vgl. Sugasawa, J.

Pharm. Soc. Japan1926, 66 Beilstein 18 1I, 483) sowie die entsprechenden neuen Verbindungen der oben angegebenen Formel 1I mit der Cyanogruppe als X, Wasserstoff als Y, einem niederen Alkylrest als R1 und Wasserstoff oder einem niederen Alkylrest als R2.

Solche Verbindungen erhält man, indem man ein im Furanring durch einen oder zwei niedere Alkyl- reste substituiertes a-Furyl-(2)-glykolonitril mit Am moniak oder einem Ammoniak abgegebenen Mittel umsetzt.

Als weitere Ausgangsstoffe der Formel II kann man z. B. Verbindungen mit der Carbamoylgruppe als X, Wasserstoff als Y und Wasserstoff oder nie deren Alkylresten als R1 und R2 dadurch herstellen, indem man eine entsprechende, gemäss vorangehen dem erhaltene Verbindung mit der Cyanogruppe als X partiell und vorzugsweise sauer, z. B. durch Be- handlung mit konzentrierter Salzsäure bei Raumtem peratur, hydrolysiert.

Ausgangsstoffe der engeren Formel
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in welcher Y' einen Acylrest bedeutet und X, R1 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, stellt man insbesondere her, indem man ein a-Furyl-(2)-glycin- derivat der Formel
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mit einem Acylierungsmittel behandef. Als solches kommen z.

B. Säurehalogenide und -anhydride, ins besondere niedere Chlorameisensäurealkylester sowie niedere Alkansäurehalogenide und -anhydride in Gegenwart säurebindender Mittel wie Pyridin oder Triäthylamin, in Betracht.

Als Beispiele seien Chlor ameisensäuremethylester und -äthylester, Acetan- hydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid, Buty- rylchlorid und Isobutyrylchlorid genannt.

Die unter die Formeln II und III fallenden, als Ausgangsstoffe besonders geeigneten Verbindungen mit der Cyanogruppe als X und der Carbamoylgruppe als Y die a-Ureido-a-furyl-(2)-acetonitrile (a-Ureido- 2-furan-acetonitrile) der engeren Formel
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werden z.

B. in einfacher Weise dadurch .erhalten, indem man ein a-Furyl-(2)-glykolonitril, welches im Furanring durch einen oder zwei niedere Alkylreste substituiert sein kann, mit Harnstoff bis zur Freiset zung der ungefähr äquimolaren Menge Wasser er hitzt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind insbesondere wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln. Beispielsweise werden daraus durch Umsetzung mit niederen Chlorameisen- säurealkylestern in Gegenwart von Chinollin oder sym. Collidin 3,4 - Dihydro - 2,4 - dioxo-2H-pyrido[2,3-e]- [1,

3]oxazine mit ausgezeichneten analgetischen, anti- pyretischen und antiphlogistischen Eigenschaften er halten. In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 a) 24,5 g (0,4 Mol) a-Furyl-(2)-glykolonitril (siehe Ende des Beispiels unter c) werden mit 48 g (0,80 Mol) Harnstoff vermischt und unter Rühren rasch auf 100 erhitzt. Die Reaktion ist leicht exotherm, und eine geringe Menge Cyanwasserstoff wird freigesetzt. Weitere 24,5 g a-Furyl-(2)-glykolonitril werden der Mischung bei 100 innerhalb 10 Minuten zugefügt, und das entstandene dunkelbraune Öl wird in 300 ml siedendem Wasser aufgenommen.

Man dekantiert mehrmals von öliger, an den Wänden klebender Sub- stanz ab und lässt schliesslich erkälten, wobei das a-Ureido-a-furyl-(2)-acetonitril kristallisiert. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 80 ge trocknet.

Man erhält 28 g (44 % der Theorie) als hellbraunes Pulver vom Smp. 147-149 (im Hersh- berg-Apparat, korr.). Nach einmaliger Kristallisation aus Nitromethan erhält man 21 g (34 % der Theorie) vom Smp. 152-154 . Bei weiterer Umkristallisation steigt der Schmelzpunkt nicht mehr.

b) 16,5 g (0,1 Mol) des nach a erhaltenen, aus Nitromethan kristallisierten Produktes werden in 100 nil 6n wässriger Salzsäure suspendiert. In diese Suspension werden bei 0 unter Rühren innerhalb 30 Minuten 5,0 nil (0,12 Mol) Chlor (als Flüssigkeit gemessen) eingeleitet, wobei allfälliges Schäumen durch Zusatz von Äther beseitigt wird.

Man erhält eine dunkelgrüne, klare Lösung, deren Temperatur beim Stehenlassen bei Raumtemperatur innerhalb 20 bis 30 Minuten auf 30 steigt, während eine lebhafte Kohlendioxydentwicklung vor sich geht. Die dunkel grüne, stark saure Lösung wird hierauf bei 20 mit 40%iger wässriger Natronlauge unter Rühren neu tralisiert.

Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit 25 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,98 g rohes Reaktionsprodukt als hellbraunes Pulver, das zwischen 190 und 210 unter Zersetzung schmilzt. Durch kontinuierliche Extraktion des Fil trats mit Äther erhält man weitere 1,63 g einer festen gelben Substanz vom Schmelzbereich 166-190 .

Die beiden Rohprodukte werden vereinigt und mit 25 ml Methanol gekocht. Die erhaltene Suspen sion wird abgekühlt und filtriert. Das als Filtergut erhaltene graue Pulver wird zweimal mit je 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 6,50 g (47 % der Theorie) 3-Hydroxypicolinamid vom Smp. 196-197 erhält.

Die methanolischen Filtrate werden zur Trockene eingedampft, wobei 2,43 g einer festen braunen Sub- stanz vom Smp. 175-180 zurückbleiben. Die Kri stallisation aus 60 ml Nitromethan liefert 0,89 g (7 % der Theorie) 3-Hydroxy-picolinonitril als hell braunes Pulver vom Smp.211-220 unter Zerset zung. Bei weiterer Umkristallisation aus Nitromethan wird die Substanz weiss erhalten, ohne dass ihr Schmelzpunkt weiter steigt.

c) Das als Ausgangsstoff benötigte a-Furyl-(2)- glykolonitril kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Eine Mischung von 38,4 g (0,4 Mol) Furfu- rol und 26,4 g (0,44 Mol) Essigsäure wird zu einer Lösung von 21,5g Natriumcyanid (techn.)

in 140 ml Wasser bei 0 innerhalb 30 Minuten unter Rühren zugetropft. Nachdem ungefähr ein Drittel der Furfu- rol-Essigsäure-Mischung zugetropft ist, beginnt sich a-Furyl-(2)-glykolonitr'ä als Öl abzuscheiden. Nach beendigtem Zutropfen wird genanntes Öl durch drei malige Extraktion mit Äther abgetrennt.

Die vereinig ten Ätherlösungen werden mit Magnesiumsulfat ge trocknet und auf einem Wasserbad von 50 bei min destens 12 mm Druck eingedampft. Das als Öl in einer Menge von 49 g zurückbleibende a-Furyl-(2)- glykolonitril ist .etwa 90-95 % ig und kann direkt ge mäss a weiterverwendet werden.

Die Ausbeute, bezo gen auf Furfuro'1, entspricht der Reinheit des Pro- duktes, das heisst sie ist quantitativ unter der An nahme, dass das Reaktionsprodukt 100 % ig ist.

Beispiel 2 24 g rohes a-Furyl-(2)-glykolonitril gemäss 1 c, gelöst in 50 ml Pyridin, werden bei 40 auf einmal zu einer Lösung von Ammoniak (8 ml bei -40 ge messen) in 50 ml Pyridin gegeben und die Mischung 5 Minuten bei 40 stehengelassen. Das überschüssige Ammoniak wird bei 50 unter reduziertem Druck von mindestens 10 mm abgedampft.

Die zurückbleibende Mischung von rohem a-Furyl-(2)-glycinnitril und Pyridin wird mit 75 ml Acetanhydrid versetzt, die Reaktionsmischung 10 Minuten bei Raumtemperatur ohne Kühlen stehengelassen und dann unter 10 mm Druck bei 100 (Wasserbad) eingedampft. Der dunkle, rotbraune Rückstand oder ein a'liquoter Teil desselben wird unter 0,2 mm Druck destilliert.

Nach einem Vorlauf bei 71-75 , der hauptsächlich aus (,c-Acetoxy-a-furyl-(2)-acetonitril besteht, geht das ge wünschte a-Acetamido-a-furyl-(2)-acetonitril bei 142 bis 145 über, n" 1,4937. Beim Abkühlen kristalli siert die Substanz und schmilzt nach zweimaliger Umkristallisation konstant bei 83-84 . Das oben erhaltene Destillat kann analog Beispiel 1 b in 3-Hy- droxy-picolinamid umgewandelt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Picolinsäurederi- vaten der Formel EMI0003.0053 in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander Was serstoff oder niedere Alkylreste bedeuten, dadurch ge kennzeichnet, dass man auf ein a-Furyl-(2)-glycim derivat der Formel EMI0003.0061 in welcher X die Cyanogruppe, -CN, oder die Carb- amoylgruppe, -CO-NH2,

und Y Wasserstoff oder einen Acylrest, bedeutet, ein Oxydationsmittel ein wirken lässt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Halogen verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Chlor verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Lö- sungs- oder Verdtinnungsmittel, insbesondere in wäss- ri'ger Salzsäure, durchführt.