CH422805A - Verfahren zur Herstellung von Amidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AmidinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Amidinen
EMI1.1
von Additionssalzen oder von quaternären Ammoniumderivaten davon. In Formel I bedeutet Z ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe (-SO-) oder eine Aminogruppe der Formel- (N-Ri)-, worin R, Wasserstoff, eine Alkyl-oder Alkenylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen darstellt. Rz bedeutet Wasserstoff oder Alkyl, und R3 stellt eine unsubstituierte oder eine im Arylrest Substituenten von gleicher Art wie R4 aufweisende Aryl-oder Aralkylgruppe oder schliesslich eine unsubstituierte oder eine am Stickstoffatom alkylierte Amino-oder Aminoalkylgruppe dar.
R, und R, , sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogenatome, Hydroxygruppen, 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen oder Trifluormethylgruppen.
Man erhält diese Verbindungen, indem man eine Harnstoffverbindung der Formel :
EMI1.2
worin R"R : ;, RI und R, die oben genannte Bedeutung besitzen und Z'dasselbe wie Z bedeutet, mit der Ausnahme, dass an Stelle eines Wasserstoffatoms R, eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe, wie Acyl oder Benzyl, steht, dehydratisiert, beispielsweise durch mehrstündige Einwirkung von Dehydratisierungsmitteln, wie Zinkdichlorid, Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Phosphorsäure und dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels von geeignetem Siedepunkt, wie Benzol, Toluol usw., vorzugsweise aber durch Lrhitzen mit Phosphoroxychlorid in Toluol.
Die genannte, an Stelle von Wasserstoff gegebenenfalls vor handene, abspaltbare Gruppe Ri wird nach erfolgtem Ringschluss unter Bildung der sekundären Aminogruppe durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abgespalten.
Es versteht sich, dass man vorhandene N-Atome der basischen Seitenkette auch nachträglich alkylieren kann.
Diejenigen Produkte, in welchen Z eine Sulfinylgruppe bedeutet, können auch dadurch erhalten werden, dal3 man ein entsprechendes in 5-Stellung-sauer- stofffreies Thiazepinderivat in an sich bekannter Weise oxydiert.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Basen sind gelb, in vielen Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und besitzen schon auf Grund der Amidingruppierung, abgesehen von allfälligen weiteren basischen Stickstoffatomen, genügende Basenstärke, um mit anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phos phorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure Bern steinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure u. dgl., in Wasser beständige Addi tionssalze zu bilden, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.
Um die quaternären Ammoniumderivate der Verbindungen gemäss Formel I zu erhalten, kann man entweder von Verbindungen der Formel II ausgehen, die bereits quaternäre Stickstoffatome aufweisen, oder man kann die der Quaternisierung zugänglichen Stickstoffatome nach erfolgter Bildung der Basen (I) nachträglich in an sich bekannter Weise quaternisie- ren, beispielsweise durch Behandeln mit einem Dialkylsulfat, Alkylhalogenid oder Sulfonsäurealkylester.
Die Ausgangsstoffe entsprechend Formel II lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen, zum Beispiel durch Umsetzen entsprechender o Amino-diphenylamine bzw. o-Amino-diphenylsulfide mit Kaliumcyanat einerseits oder mit Phosgen und anschliessend mit einem Amin der Formel R=NH-Rs anderseits.
Die in erfindungsgemässer Weise erhaltenen Basen, Salze und quaternären Ammoniumderivate sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln Verwendung finden können, insbesondere als Analgetika, Chemotherapeutika, Antihistaminika, Antiallergika, Sedativa, Adrenolytika und Neuroplegika.
Einzelne davon eignen sich zur Behandlung psychotischer Zustände.
Beispiel 1
7,06 g N-Methyl-o-[N'-ss-dimethylaminoäthyl- ureido]-diphenylamin werden mit 15 ml Phosphoroxychlorid in 140 ml absolutem Toluol 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei sich ein sirupöses Produkt abscheidet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels zerlegt man den Rückstand mit verdünnter Amrnoniaklösung, nimmt die als zähes Öl ausfallende organische Substanz in Chloroform auf, wäscht den chloroformischen Auszug mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Als Rückstand erhält man ein im Vakuum schaumig erstarrendes Harz, welches beim Verteilen zwischen Ather und verdünnter Salzsäure zum grössten Teil in die Säure übergeht.
Aus dem salzsauren Auszug wird die Base mit Ammoniak freigesetzt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen kristallisiert man das Produkt aus Ather/Petroläther um, wobei man 1,8 g (27% der Theorie) 5-Methyl-11-[N-ss-dimethylamino- äthyl-amino]-5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin vom Schmelzpunkt 167-170 C erhält.
Beispiel 2
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 7,0 g o-[N'-ss-dimethylaminoäthyl- ureido]-diphenylsulfid, erhält man 2,31 g ll- [N--di- methylamino-äthyl-amino]-dibenzo [b, f] [1, 4] thiazepin vom Schmelzpunkt 96-97 C (aus Ather/Petrol äther) in einer Ausbeute von 35 % der Theorie.
Identische Produkte wie in den Beispielen 1 und 2 erhält man, zum Teil allerdings in schlechter Ausbeute, bei Verwendung von Phosphorsäure, Aluminiumchlorid oder Zinkdichlorid als Kondensationsmittel.
In analoger Weise wie in den oben beschriebenen Beispielen erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle genannten Produkte. In der Kolonne rechts bedeutet Ae Ather, Pe Petroläther und Ac Aceton.
Tabelle
EMI2.1
<tb> <SEP> R2
<tb> Beispiel <SEP> z-N/R, <SEP> R4 <SEP> bzw. <SEP> Rg <SEP> Smp. <SEP> bzw. <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base
<tb> <SEP> \R,
<tb> <SEP> 3 <SEP> N-NH-CH2-CH2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 145-146 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> 4 <SEP> N-NH-CH°CH2-N <SEP> (C2HÏ) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> *205-210 <SEP> C/0, <SEP> 01 <SEP> Torr
<tb> <SEP> a)
<tb> <SEP> H
<tb> Tabelle (Fortsetzung)
EMI3.1
<tb> <SEP> 5 <SEP> N-NH-CH2-CH2-CH2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 148-150 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> 6 <SEP> N-NH-CH-(CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> *204-208 <SEP> C/0, <SEP> 05 <SEP> Torr
<tb> <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> b)
<tb> <SEP> 7 <SEP> N-NH-CH2-CH2-CH2--N <SEP> (CH3) <SEP> s <SEP> H <SEP> 73-75 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 8 <SEP> N-NH-CH2-CH2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 2-OCH3
<tb> <SEP> c)
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> 9 <SEP> N-NH-CH2-CH2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 8-OCH3
<tb> 10 <SEP> N-NH-CH2CH2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 7-Cl <SEP> 155-156 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> CH3
<tb> 11 <SEP> N-NH-CH-(CH2) <SEP> 3-N <SEP> (C2HÏ) <SEP> 2 <SEP> H
<tb> <SEP> CHa <SEP> e)
<tb> <SEP> HL <SEP> ;
<SEP> t13
<tb> 12 <SEP> N-NH-CH2-CH2-N <SEP> (CH8) <SEP> 2 <SEP> 8-CH3 <SEP> 175-177 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> <SEP> H
<tb> 13 <SEP> S <SEP> NH-H <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 181-183 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Essigester/Pe)
<tb> 14 <SEP> N-N-CH2-CH2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> *168-169 <SEP> C/0, <SEP> 01 <SEP> Torr
<tb> <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 15 <SEP> S-NH-CH2-CH2-CH2--N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 125-126 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 16 <SEP> S-N-CH2-CH2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 89-90 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> CH3
<tb> 17 <SEP> 5 <SEP> NH-NH2 <SEP> H <SEP> 119-121 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Essigester/Pe)
<tb> 18 <SEP> S <SEP> NHt3 <SEP> H <SEP> 127-128 C <SEP> und
<tb> <SEP> 155-156 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb> 19 <SEP> S <SEP> NH- < C1 <SEP> H <SEP> 154-155 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb> 20 <SEP> S-N-CH2-CH2-CH2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 69-70 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> CH3
<tb> 21 <SEP> S-NH-CH-(CH2) <SEP> 3-N <SEP> (C2H5) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 76-77 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> CH3
<tb> Tabelle (Fortsetzung)
EMI4.1
<tb> <SEP> \/
<tb> 22 <SEP> S-NH-CH2-CH-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 2-Cl <SEP> 54-60 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> \/
<tb> 23 <SEP> S-N-CH2-CHN <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 2-Cl <SEP> ¯
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> \/
<tb> 24 <SEP> S-NH-(CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 2-Cl <SEP> 104-106 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 25 <SEP> s <SEP> 2-Cl <SEP> 141-143'C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> <SEP> CH3
<tb> 26 <SEP> N-NH-43C1 <SEP> H <SEP> 108-111 C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> ut3
<tb> <SEP> CHs
<tb> 27 <SEP> S-N-CH2-CH2-N <SEP> (C2H5) <SEP> 2 <SEP> H
<tb> 28 <SEP> S-NHe-OCH3 <SEP> H <SEP> 158-160 C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>
Anmerkungen zur Tabelle (letzte Kolonne) : a) Es wurde ein hygroskopisches d-Tartrat (1 : 1
Mol) erhalten. b) Es wurde ein hygroskopisches d-Tartrat (1 :
1
Mol) erhalten. c) Das hygroskopische Dihydrochlorid schmilzt oberhalb 160 C. d) Es wurde ein hygroskopisches Dihydrochlorid er halten. e) Das Dihydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 244-246 C (aus Isopropanol/Ather). f) Das Hydrochlorid schmilzt bei 196-197 C (aus Athanol/Ather). g) Das Hydrochlorid schmilzt bei 179-180l C (aus Methanol/Ather).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Formel : EMI4.2 in welcher Z ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Aminogruppe der Formel- (N-Ri)- bedeu- tet, worin Ri Wasserstoff, eine Alkyl-oder eine Alkenylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen ist ; und in welcher R2 Wasserstoff oder Alkyl, und R3 eine unsubstituierte oder eine im Arylrest Substituenten von gleicher Art wie R4 aufweisende Aryl-oder Aralkylgruppe oder schliesslich eine unsubstituierte oder eine am Stickstoffatom alkylierte Amino-oder Aminoalkylgruppe bedeutet ; und in welcher R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogenatome, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen oder 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen bedeuten ;von Säure-Additionssalzen oder von quaternären Ammoniumderivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Harnstoffverbindung der Formel : EMI5.1 worin Z'dasselbe wie Z bedeutet, mit der Ausnahme, dass an Stelle eines Wasserstoffatoms Ri eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe steht, bzw. ein quaternäres Ammoniumderivat davon, dehydratisiert und nachträglichdie gegebenenfalls vorhandene durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe Ri durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse unter Bildung der sekundären Aminogruppe abspaltet.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Harnstoffverbindung der Formel II mit Phosphoroxychlorid in Toluol umsetzt.2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Amidinen der Formel I, in denen Z ein Schwefelatom bedeutet, das Schwefelatom nachträglich zur Sulfinylgruppe oxydiert.3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Seitenkette gegebenenfalls vorhandene weitere N-Atome nachträglich alkyliert.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I erhaltenen, keine quatemären Ammoniumgruppen enthaltenden Amidine der Formel I zur Herstellung ihrer quaternären Ammoniumderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Amidine mit Quaternisierungsmitteln behandelt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH518165A CH422805A (de) | 1961-07-20 | 1961-07-20 | Verfahren zur Herstellung von Amidinen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH518165A CH422805A (de) | 1961-07-20 | 1961-07-20 | Verfahren zur Herstellung von Amidinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH422805A true CH422805A (de) | 1966-10-31 |
Family
ID=4289266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH518165A CH422805A (de) | 1961-07-20 | 1961-07-20 | Verfahren zur Herstellung von Amidinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH422805A (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004010830A1 (de) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Bioagency Ag | Neue 1,4-Benzooxazepane oder 1,4-Benzothiazepane und Derivate |
| WO2007047737A1 (en) * | 2005-10-17 | 2007-04-26 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Cb-1 modulating compounds and their use |
| WO2009075691A1 (en) * | 2007-04-18 | 2009-06-18 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Cb-1 modulating compounds and their use |
-
1961
- 1961-07-20 CH CH518165A patent/CH422805A/de unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004010830A1 (de) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Bioagency Ag | Neue 1,4-Benzooxazepane oder 1,4-Benzothiazepane und Derivate |
| WO2007047737A1 (en) * | 2005-10-17 | 2007-04-26 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Cb-1 modulating compounds and their use |
| WO2009075691A1 (en) * | 2007-04-18 | 2009-06-18 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Cb-1 modulating compounds and their use |
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