CH424766A

CH424766A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von a-Hydroxycarbonsäuren

Info

Publication number: CH424766A
Application number: CH897866A
Authority: CH
Inventors: Peter Dr Baumann; Markus Dr Zimmermann; Fritz Dr Haefliger; Andre Dr Gagneux
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1963-03-06
Filing date: 1963-03-06
Publication date: 1966-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von a-Hydtoxycarbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren. zur Herstellung von a-Hydroxycarbonsäuren, welche insbesondere als Zwischenprodukte wertvoll sind, aber auch selber interessante biologische Eigenschaften besitzen.

Derivate von a-Hydroxy-carbonsäuren entsprechend der Formel I
EMI1.1
in welcher Ri Wasserstoff, einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der auch mit einem niederen Alkylrest Ri zu einem zwei- wertigen gesättigten aliphatischen Rest von 2-7 Kettengliedern und 2-9 Kohlenstoffatomen verbunden sein kann, und R3 einen niederen Alkylrest, Wasserstoff, ein einwertiges Kation oder das Normal äquivalent eines mehrwertigen Kations, bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden.

Verbindungen der Formel I stellt man erfindungsgemäss her, indem man eine reaktionsfähige Verbindung der Formel II
EMI1.2
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Salz des 1-Adamantanols umsetzt.

Als reaktionsfähige Verbindungen der Formel II seien beispielsweise entsprechende Bromide, Chloride, deren Methansulfonsäureester und p-Tolualsulfon- säureester genannt.

Als reaktionsfähige Salze des 1-Adamantanols eignen sich insbesondere dessen gegebenenfalls in situ gebildete Alkalimetallsalze.

Die Umsetzung wird beispielsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Di- äthylenglykol-dimethyläther in der Wärme und zweckmässig unter Luftausschluss durchgeführt.

In den Verbindungen der Formel I ist Ri beispielsweise
Wasserstoff, ein Methyl-, Athyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Amyl-oder Isoamylrest, ein durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochener Alkylrest, wie der ss-Z2ithoxyäthyl-oder y-Methylthio-propylrest, ein Alkenylrest, wie der Allyl-oder Methallylrest, ein Cyclo-alkyl-oder Cycloalkenylrest, wie der
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexyl-methyl-,
2, 5-Endomethylen-cyclohexyl-, Cyclooctyl-,
2, 5-Endomethylen-cyclohexylmethyl-, 1-oder 2-Cyclohexenyl-oder
2,

5-Endomethylen-3-cyclohexenylrest, ein Aryl-oder substituierter Arylrest, wie der
Phenyl-, p-Tolyl-, 3, 4-Dimethylphenyl-, p-Isopropyl-phenyl-, m-oder p-Fluorphenyl-, m-oder p-Chlorphenyl-, p-Brom-phenyl-, m-oder p-Trifluormethyl-phenyl-, p-Methoxy-phenyl-, p-Athoxy-phenyl-, p-Isopropoxy-phenyl-, 3, 4-Dimethoxy-phenyl-,
3, 4, 5-Trimethoxy-phenyl-,
3, 4-Methylendioxy-phenyl-, m-Nitro-phenyl-, p-Nitro-phenyl-, p-Methylsulfonyl-phenyl-oder ss-NaphthyIrest, ein Aralkyl oder substituierter Aralkylrest, wie der
Benzyl-, o-, m-oder pMethylbenzyl-, p-Isopropyl-benzyl-, p-Fluor-benzyl-, p-Chlor-benzyl-, p-Methoxy-benzyl-,
3, 4-Dimethoxy-benzyl-,
3, 4, 5-Trimethoxy-benzyl-,
3,

4-Methylendioxy-benzyl-, a-Phenyl-äthyl-, ss-Phenyl-äthyl- oder y-Phenyl-propylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Aryloxyalkyloder Arylthioalkylrest, wie der ss-Phenoxy-äthyl-oder ss-Phenylthio-äthylrest.

R2 ist z. B. Wasserstoff, einer der obengenannten niederen Alkylreste oder zusammen mit Ri ein Athylen-, Trimethylen-, Tetramethylen,
Pentamethylen-, Hexamethylen- oder Heptamethylenrest oder ein methyl-und/oder isopropylsubstituierter Pentamethylenrest.

R3 ist z. B. einer der obengenannten Alkylreste, insbesondere ein
Methyl-, Athyl-oder Butylrest, ein Natrum,
Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Athylammonium-, Triäthylammonium-,
Piperidinium-, Athanolammonium-, I) iäthanolammonium-oder
N, N-Diäthyläthanolammonium-ion bzw. das
Normaläquivalent eines Magnesium-, Calcium oder Athylendiammonium-ions.

Sofern in den Verbindungen der Formel 1 Ri und Ra voneinander verschieden sind, werden sie als Racemate erhalten, die gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Antipoden zerlegt werden können. Vor- zugsweise erfolgt die Zerlegung durch Umsetzung racemischer Säuren der Formel I mit optisch aktiven organischen Basen, wie z. B. (+)-oder (-)-a-Phenyl äthylamin, in geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. wasserhaltigem Äthanol, Umkristallisation des ausgefallenen optisch aktiven Salzes und gewünschtenfalls Freisetzung der optisch aktiven Säure.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, wie z. B. Estern, Amiden, Hydraziden und Ureiden. Von den biologischen Eigenschaften, insbesondere der erfindungsgemäss herstellbaren freien Säuren und der Salze, sei deren choleretische und fungistatische Wirksamkeit erwähnt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind darin in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 a- (Adamant-l-oxy)-essigsäure nach zweiter Methode : a) Zu 15, 2 g (0, 1 Mol) 1-Hydroxy-adamantan in 250 ml Diäthylenglykoldimethyläther werden bei 140 I8 ml Natriumamid Suspension in Toluol (enthaltend 5, 9 g Natriumamid = 0, 15 Mol) getropft.

Nach 16stündigem Erhitzen auf 150-160 werden 33, 5 g (0, 2 Mol) Bromessigsäure-äthylester langsam zugegeben, das Gemisch 16 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und auf 1 1 Wasser gegossen. Der ausgeschiedene a- (Adamant- l-oxy)-essigsäure-äthylester wird in Benzol aufgenommen und die Benzollösung eingedampft.

Die Hydrolyse ergibt die dort genannte a- (Adamant-l- oxy)-essigsäure vom Smp. 129-131 (Ausbeute : 25 % der Theorie). b) Ferner erhält man die racemische a- (Adamant- l-oxy)-propionsäure, indem man analog Beispiel 1 a das Natriumsalz von 1-Hydroxyadamantan mit a-Brom-propionsäureäthylester umsetzt ; Smp. 110 bis 112 .

Beispiel 2
In analoger Weise, wie dies im vorstehenden Beispiel beschrieben worden ist, können hergestellt werden : a) a-(Adamant-l-oxy)-valeriansäure,
Smp. 60-64 aus Benzol/Cyclohexan, b) a-(Adamant-l-oxy)-isobuttersäure,
Smp. 110-115 aus Hexan, c) a-(Adamant-l-oxy)-a-methyl-buttersäure,
Smp. 92-94 aus Pentan, d) a-(Adamant-l-oxy)-p-methyl-buttersäure,
Smp. 96-98 aus Cyclohexan, e) l-(Adamant-l'-oxy)-cyclopentan-carbonsäure,
Smp. 155-158 aus Athanol.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von a-Hydroxycarbonsäuren der Formel I EMI2.1 worin Ri Wasserstoff, einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der auch mit einem niederen Alkylrest Ri zu einem zwei wertigen gesättigten aliphatischen Rest mit 2-7 Kettengliedern und 2-9 Kohlenstoffatomen verbunden sein kann, und Rs einen niederen Alkylrest, Wasserstoff, ein einwertiges Kation oder das Normal äquivalent eines mehrwertigen Kations, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine reaktions fähige Verbindung der Formel II EMI3.1 mit einem reaktionsfähigen Salz des 1-Adamantanols umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I in die freie Säure überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Säure der Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz der Verbindung der Formel I in ein anderes mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene racemische Säure der Formel I in ihre Antipoden zerlegt.