CH424767A

CH424767A - Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonyl-harnstoffen

Info

Publication number: CH424767A
Application number: CH1120466A
Authority: CH
Inventors: Henri Dr Dietrich
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1963-07-16
Filing date: 1963-07-16
Publication date: 1966-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonyl-harnstoffen
Die vorliegende Erfindung bebrifft fein Verfahren zur Herstellung neuer N'-substituierter N-Arylsulfonyl-harnstoffe mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Es wurde gefunden, dass N'-substituierte N-Arylsulfonyll-harnstoffe entsprechend der Formel I,
EMI1.1
in welcher Ri Wasserstoff, Halogen, den Tmfluor- methylrest odsr einen niederen Alkyl-oder Alkoxyrest bedeuten, bei oraler oder parenteraler Applikation am Warmblüter bereits in niedrigen Dosen eine starke hypoglykämische Wirkung ausüben.

Im Gegensatz zu den für eine hypoglykämische Wirkung notwendigen Dosen liegen die toxischen Dosen der vorstehend definierten neuen Verbindungen hoch, so dass sich bei der Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen oder ihrer Salze als orale Antidiabetica ein günstiger therapeuti- scher Index ergibt.

Zur erfindungsgemässen Herstetlung der neuen Verbindungen der Formel I setzt man l-Amino- adamantan mit einem Arylsulfonyl-isocyanat der Formel II,
EMI1.2
in welcher Ri die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels um und reduziert das erhaltene Kondensationsprodukt der Formel III,
EMI2.1
zur entsprechenden Aminoverbindung der Formel I.

Die Umsetzungen werden beispielsweise in der WÏrme in inerten organischen LösungsmitteS wie z. B.

Ather, Dioxan, Benzol, Chlorbeozol, Toluol, Xylol, P-Methoxyäthanol oder Butanon durchgefiihrt. Die Umsetzungen mit Isocyanaten können auch in Ab wesenheit von Lösungs-oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Sie benötigen im allgemeinen auch keine Kondensationsmittel ; gewünschtenfalls können aber als solche Mittel z. B. Alkalialkoholate verwendet werden. Als weitere Kondcnsaitionsmittel können bei Umsetzungen mit Isocyanaten tertiäre organische Basen Verwendung finden ; die Isocyanate können aber auch in Form von Amagerungspro- dukten mit tertiären organischen Basen zur Umsetzung gelangen.

Die Reduktion der Kondensationsverbindungen der Formel III kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dioxan oder Athylacetat erfolgen.

Ri ist beispielsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, der Trifluormethyl-, Methoxy-, Methyl-, ¯thyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen k¯nnen als solche od'er in Form ihrer Sasse, z. B. von Ammonium-oder AlkaiiMen oder Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen organischen Basen, bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zur Salzbildung Anla¯ geben, wie z. B. Alkalicarbonaten und-bicarbonaten, also orale Antidiabetica zur Behandlung des Diabetes mellitus am Menschen angewendet werden, wobei sie oral in den blichen Doseneinheitsformen verabreicht werden.

In dem nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsius- graden angegeben.

Beispiel a) Zu 15, 1 Teilen 1-Amino-adamantan, gelöst in 60 Volumteilen abs. Toluot, werden 22, 8 Teile p-Nitro-phenylsulfonyl-isocyanat (Kp0,02 145¯) in 60 Volumteilen abs. Toluol gegeben. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das Re aktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Die abgekühlte Lösung wird unter Vakuum ein gode. und de erhaltenen lEistalle werdlen abgenutscht. Aus ¯thanol umkristallisiert, schmilzt der reine N- (p-Nitro-phenyisulfonyl)-N'- (1-adamantyl)- harnstoff bei 169-170 . b) 37, 9 Teile obiger Nitro-Verbindung werden z. B. in die entsprechende Aminoverbindung bergef hrt, indem sie in 300 Volumteilen Dimethylformamid oder Dioxan gelost und in Gegenwart von 20 Teilen Raney-Nickel bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme bei Normaldruck hydriert werden (etwa 37 Stunden).

Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung unter Vakuum eingeengt und der ¯lige Rückstand mit Wasser versetzt. Di ! e Kristalle werden abgenutscht und aus Methanol umkristalli- siert. Der reine N-(p-Amino-phenylsulfonyl)-N'-(l- adamantyl)-harnstoff schmilzt bei 179 unter Zersetzung. In analoger Weise erhält man N-(p-Amino-m tolylsulfonyl)-N'-1-(adlamantyl)- harnstoff,
N- (m-Amino-p-chlorphenylsulfonyl)-N'- (1-adamantyl)-haxnstoff. c) In analoger Weise erhÏlt man unter Verwendung der gleichen Menge m-Nitro-phenylsulfonylisocyanat den N-(m-Nitro-phenylsulfonyl)-N'-(1-adamantyl)-harnstoff und daraus gemÏ¯ b) den N-(m Amino-phenylsulfonyl)-N'-(1-adamantyl)-harnstoff.

d) Ebenfalls in analoger Weise erhält man unter Verwendung von 24, 2 Teilen N-(m-Nitro-p-tolyl sulfonylisocyanat bei a) den N-(m-Nitro-p-tolyl- sulfonyl)-N'-(1-adamantyl)-harnstoff, Smp. 162¯ und daraus gemÏ¯ b) den N-(m-Amino-p-tolylsulfonyl) N'-(1-adamantyl)-harnstoff, Smp. 170¯.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer N'-substituierter N-Arylsulfonyl-harnstoffe der Formel I, EMI3.1 in welcher Ri Wasserstoff, Halogen, den Trifluor- methylrest oder einen niederen Alkyl-oder Alkoxy- rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Amino-adamantan mit einem Arylsulfonylisocyanat der Formel II, EMI3.2 in welcher Ri die oben angegebene Bedleutung hat, umsetzt und das erhaltene Kondensationsprodukt der Formel III, EMI3.3 zur Aminoverbindung der Formel 1 reduziert.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Amino-adamantan mit Verbindungen der Formel II in Gegenwart eines Konden sationsmittels umsetzt.