CH425812A - Verfahren zur Herstellung von arginylgruppenhaltigen Peptiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von arginylgruppenhaltigen PeptidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von arginylgruppenhaltigen Peptiden Wie bekannt, ist der Arginylrest in verschiedenen in der Natur vorkommenden Peptiden vorhanden. Die Herstellung von Peptiden mit diesem Amino- carbonsäurerest ist daher von grosser Bedeutung.
Bei solchen Synthesen spielt der Schutz der Guanidino- gruppe eine wesentliche Rolle, da diese Gruppe sehr stark basisch ist und unerwünschte Acylierungen eingehen kann. Man versuchte diese Schwierigkeit dadurch zu umgehen, dass man solche Schutzgrup pen benutzte, die die Basizität der Guanidinogruppe herabsetzen. Für diesen Zweck wurde bisher die Nitrogruppe verwendet.
Diese Gruppe ist durch Hy drierung abspaltbar, dabei wird aber auch ein durch Hydrierung abspaltbarer Rest zum Schutze der a- Aminogruppe, wie die Carbenzoxygruppe abgespal ten. - Man kann daher für die Freisetzung einer ge schützten Aminogruppe in -a-Stellung auch nicht die praktische und milde Methode der katalytischen Hydrierung benützen, da die Nitrogruppe auch ab gespalten würde.
Auch ist diese Methode, der Schutz der Guani- dinogruppe mittels der Nitrogruppe, in solchen Fäl len unbrauchbar, bei denen keine Hydrierung für die Freisetzung der Guanidinogruppe angewendet wer den kann, wie z. B., wenn in Peptidverbindungen Schwefelbindungen vorhanden sind.
Für den Schutz der Guanidinogruppe wurde da her auch die Carbobenzoxygruppe vorgeschlagen, da sich diese sowohl durch Hydrierung wie durch Hydro lyse abspalten lässt. Dieser Acylrest ist jedoch zu wenig sauer, um die Basizität der Guanidinogruppe so stark zu reduzieren, dass an dieser Gruppe wäh rend der Peptidsynthese keine weitere Acylierung eintritt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist da her ein Verfahren zur Herstellung von arginylgrup- penhaltigen Peptiden durch Vereinigung entspre chender Aminosäuren unter vorübergehendem Schutz von Amino- bzw.
Carboxylgruppen, das da durch gekennzeichnet ist, dass man an der Arginyl- gruppe der Formel
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die a-Aminogruppe durch Acylierung mit einem durch Hydrierung abspaltbaren Acylrest und die Guanidinogruppe durch Acylierung mit einem Aryl- sulfonylrest schützt.
Die Arylreste der Arylsulfonylgruppe können so wohl der monocyclischen als auch der dicyclischen Reihe, wie der Benzol- oder Naphthalinreihe, ange hören. Vorteilhaft sind die Reste der Benzolsulfon- säure oder p-Toluolsulfonsäure.
Als durch Hydrierung abspaltbare Reste kommen insbesondere die Carbobenzoxygruppen, in p'-Stel- lung substituierte oder unsubstituierte p-Arylazo- benzyloxycarbonylreste, wie der orangefarbige p-(p'- Methoxy-phenylazo)-benzyloxycarbonylrest (=MZ-), in Frage.
Der Schutz der Guanidinogruppe des Arginyl- restes gemäss der vorliegenden Erfindung eröffnet neue Möglichkeiten von Peptidsynthesen, indem die oben genannten Nachteile behoben sind. Die ge schützten Aminogruppen lassen sich selektiv in Frei heit setzen.
Durch die Acylierung mit der Aryl- sulfonylgruppe wird die Basizität der Guanidino- gruppe so stark herabgesetzt, dass eine nachträgli- che Acylierung ausbleibt. Man erhält daher immer NG-Mono-arylsulfonylderivate.
Den Arylsulfonylrest kann man mit hydrolysie- renden Mitteln abspalten, so z. B. durch Behandlung mit konz. Salzsäure, oder durch Hydrogenolyse, z. B. mittels Natrium in flüssigem Ammoniak, oder ande ren für die Abspaltung der Arylsulfonylgruppe be- kannten Methoden.
Im Laufe von Peptidsynthesen lässt sich der Sub- stiiuent der a-Aminogruppe z. B. durch Hydrierung in bekannter Weise abspalten. Da die Schutzgruppen der a-Aminogruppe durch Hydrierung abspaltbare Acylgruppen, wie die Carbobenzoxy- oder p-(p'- Methoxy-phenylazo)-benzyloxy-carbonyl-gruppe sind, so können diese auch durch Anwendung milder Ver- seifungsmittel entfernt werden,
ohne dass der Aryl- sulfonylrest in der Guanidinogruppe abgespalten wird.
Die Einführung der Schutzgruppen, sowie ihre Abspaltung kann nach bekannten Methoden erfol gen. Vorteilhaft wird die Guanidinogruppe durch Umsatz mit Arylsulfonylhalogeniden, wie Benzol- oder p-Toluol-sulfochlorid, acyliert. Man arbeitet vor- teilhaft in mit Wasser mischbaren organischen Lö sungsmitteln unter Zusatz von Alkalien, so z. B. in Aceton in Gegenwart von Natronlauge.
Die Reak tion liefert gute Ausbeuten.
Die Temperaturen sind in den folgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 3,43g Na-Carbobenzoxy-L-arginin (vgl. J. Am. Chem. Soc. 75, 6081 [1953]) werden in 16,5 ml (6 Äquivalente) kalter, 4-n. Natronlauge gelöst und zur Lösung 100 ml Aceton zugegeben. Die Lösung wird im Eisbad in kleinen Portionen mit 5,31 g p-Toluolsulfochlorid (= Tosylchlorid) (ca. 2,5 Äqui valente) versetzt. Nach einer Stunde verdünnt man die Lösung mit Wasser, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Essigester.
Der Essigesterextrakt wird mit verdünntem Ammoniak extrahiert, die erhaltene alkalische Lösung von Na-Carbobenzoxy-NG-tosyl-L- arginin angesäuert, wieder mit Essigester extrahiert und der Extrakt eingedämpft.
Der Rückstand, der noch etwas unverändertes Na-Carbobenzoxy-arginin enthält, wird in 50%igem Äthanol aufgelöst und durch eine kleine, Dowex 50 , Markenprodukt, (H+-Form) Ionenaustauscher-Säule durchgelassen.
Die Eluate ergeben nach dem Eindampfen das reine Na-Carbobenzoxy-NG-tosyl-L-arginin in Form einer glasartigen Substanz. Ausbeute 4,1 g (81%). [a]D26 = +9,5 (in Äthanol). <I>Beispiel 2</I> Zur Abspaltung der Carbobenzoxygruppe des Na-Carbobenzoxy-NG-tosyl-L-arginins wird diese Verbindung katalytisch hydriert.
Das Arginin-Derivat wird mit Wasserstoff bei normalem Druck in einer methanolischen Lösung, die noch 1 Äquivalent 1-n. Salzsäure und einen Pal- ladium-Katalysator enthält, behandelt.
Das chlorwasserstoffsaure Salz wird auf übliche Weise isoliert und stellt eine glasartige Substanz dar. Ausbeute 95 0/0.
RF-Wert = 0,36 bei der Papierchromatographie mit Butanol-EisessigWasser (4:1:1). Der Fleck ist Ninhydrin positiv, Sakaguchi negativ.
Die Papierelektrophorese, bei 200 V und pH-6,5 [Lösungsmittelsystem: 2,4,6-Collidin-Essig- säure-Wasser (8,9:3,1:8,8)] gibt einen einzigen Nin- hydrin positiven, bzw. Sakaguchi-negativen Flecken, der mit gleicher Geschwindigkeit wie Leucin zur Kathode wandert.
<I>Beispiel 3</I> Die selektive Abspaltung der Carbobenzoxy- gruppe des Na-Carbobenzoxy-NG-tosyl-L-arginins kann auch durch Behandlung mit einem geringen Überschuss 2-n. Bromwasserstoffs in Eisessig wäh rend 1 Stunde bei Zimmertemperatur durchgeführt werden.
Das bromwasserstoffsaure Salz wird auf be kannte Weise isoliert und stellt eine glasige Substanz dar. Ausbeute 85 %.
Die Papierchromatographie und Elektrophorese werden wie im Beispiel 2 durchgeführt und ergeben identische Resultate.
<I>Beispiel 4</I> 614 mg des salzsauren Salzes von NG-Tosyl-L- arginin werden mit 5 ml Wasser, 5 ml Aceton und 1 g Magnesiumoxyd während 3 Stunden gerührt. Dann wird eine Lösung von 600 mg p-(p'-Methoxy- phenylazo)-benzyloxycarbonylchlorid (= MZ-chlorid in 5 ml Aceton zugegeben und bei Zimmertemperatur weitere 18 Stunden gerührt.
Das N-MZ-NG-tosyl-L-arginin wird wie das Carbobenzoxyderivat (Beispiel 1) isoliert. Ausbeute 885 mg (97 %). Orangefarbige, mikrokristalline Substanz. Schmelzpunkt 260 (mit Zersetzung). RF- Wert an acetyliertem Papier, mit Butanol-Eisessig- Wasser (4:1:l) = 0,61.
An Whatman Papier Nr. 1, [untere Phase: Tetrachlorkohlenstoff-Methanol- Pyridin-Wasser (4:2:1:1)], RF-Wert = 0,38.
Dasselbe Produkt kann man durch Tosylierung von Na-[p-(p'-Methoxy-phenylazo)-benzyloxy-carb- onyl] - L-arginin (vgl. Helv. Chim. Act. 16, 494 [1958]) nach Beispiel 1 herstellen.
750 mg Na-[p-(p'-Methoxy-phenylazo)-benzyl- oxy-carbonyl]-NG-tosyl-arginin in Essigester werden mit einer Lösung von 440 mg L-Tryptophyl-glycin- methylester in Essigester vermischt, worauf das un lösliche Salz als Öl ausfällt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand in 80 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird auf 0 C abge- kühlt und mit 290 mg Dicyclohexyl-carbodiimid ver setzt.
Nach 24 Stunden wird der Dicyclohexyl-harn- stoff abfiltriert und das Filtrat im Vakuum einge dampft. Der Rückstand liefert, nach dem Lösen in Essigester und Behandlung mit Salzsäure und verd. Ammoniak, den reinen Na-[p-(p'-Methoxy-phenyl- azo) -benzyloxy-carbonyl] -NG-tosyl- arginyl - trypto - phyl-glycin-methylester.
Die Papierchromatographie an acetyliertem Pa pier zeigt keine Ninhydrin- oder Sakaguchi-positiven Flecke, nur einen isolierten, orangen Fleck mit
EMI0003.0012
folgenden <SEP> Xr-Werten:
<tb> Mit <SEP> Butanol-Eisessig-Wasser <SEP> (4:1:1) <SEP> = <SEP> 0,701
<tb> Tetrachlorkohlenstoff-Methanol-Pyridin Wasser <SEP> (4:2:1:
1),
<tb> mit <SEP> der <SEP> unteren <SEP> Phase <SEP> = <SEP> 0,256
<tb> mit <SEP> der <SEP> oberen <SEP> Phase <SEP> = <SEP> 0,630 <I>Beispiel 6</I> Die p-(p'-Methoxy-phenylazo)-benzyloxy-carb- onyl (=MZ)-Gruppe des N-%-MZ-NG-tosyl-arginyl- tryptophyl-glycidin-methylesters (Beispiel 5) wird durch katalytische Hydrierung in Methanol-Eisessig, mit Palladium-Katalysator, abgespaltet.
Die MZ-Gruppe des N-MZ-NG-tosyl-arginyl- tryptophyl-glycin-methylesters wird auch durch Be handlung mit 3-n. Bromwasserstoff in Eisessig ab gespalten. Die Abspaltung wird in geringem über schuss an 3-n. Bromwasserstoff in Eisessig während 3 Stunden durchgeführt.
Das erhaltene Tripeptid zeigt in beiden Fällen die gleichen Eigenschaften.
Rr-Werte an Whatman Papier Nr. 1: Mit Butanol-Eisessig-Wasser (4:1:1) = 0,77 (Ninhydrin und Ehrlich positiv).
Mit Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (30:20:6: 24) = 0,89. Derselbe Tripeptidester (H.NG-Tos. Arg. Try. Gly. OMe) wird erhalten, wenn man statt Na-[p(p'- Methoxy-phenylazo)-benzyloxy-carbonyl] -NG-tosyl- arginin, NI-Carbobenzoxy-NG-tosyl-arginin verwen det.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von arginylgruppen- haltigen Peptiden durch Vereinigung entsprechender Aminosäuren unter vorübergehendem Schutz von Amino- bzw.Carboxylgruppen, dadurch gekenn zeichnet, dass man an der Arginylgruppe die a- Aminogruppe durch Acylierung mit einem durch Hydrierung abspaltbaren Acylrest und die Guani- dinogruppe durch Acylierung mit einem Aryl- sulfonylrest schützt. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Guanidinogruppe mit einem Benzolsulfonylrest acyliert. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Guanidinogruppe mit dem p-Toluolsulfonylrest acy- liert. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die a-Aminogruppe mit dem Carbobenzoxyrest acyliert. 4.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die a-Aminogruppe mit dem p-(p'-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonylrest acy- liert.
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