CH426789A

CH426789A - Verfahren zur Herstellung von neuen Äthanoanthracenderivaten

Info

Publication number: CH426789A
Application number: CH1659966A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Schroeter; Daniel Dr Prins
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1963-10-21
Filing date: 1963-10-21
Publication date: 1966-12-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Äthanoanthracenderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue basische Abkömmlinge der Athanoanthracenreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie gewisse neue Ausgangsstoffe.

Verbindungen der Formel I (Bezifferung der Chemical Abstracts),
EMI1.1
in welcher X und Y Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder eine niedere Alkylgruppe und Z Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylen- oder Alky- lidengruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, und R1 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antagonisieren sie Reserpin, Tetrabenazin und Tremorin, potenzieren Noradrenalin und wirken spasmolytisch.

Verbindungen der Formel I, bei denen A ein Alkylenrest von 2-5 Kohlenstoffatomen ist, haben stärkere periphere Wirkung als solche, bei denen A eine Methylen- oder Alkylidengruppe bedeutet. Die neuen Verbindungen können beispielsweise zur Behandlung von Geisteskrankheiten oral oder in Form von wässrigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral angewendet werden.

In den Verbindungen der Formel I können X und Y die 1-, 2-, 3- oder 4- bzw. 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung einnehmen; als niedere Alkylreste bedeuten sie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder ter.-Butylgruppe und Z die Methylgruppe oder die Äthylgruppe in ll-Stellung. A ist z. B. der Methylen-, Äthyliden-, Propyliden-, Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, l-Methyltrimethylen-, 2-Methyl-trimethylen- oder 2-Äthyl trimethylenrest; R1, abgesehen von Wasserstoff, bedeuten beispielsweise den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest.

Die neuen Verbindungen der Formel I erhält man erfindungsgemäss, indem man Verbindungen der Formel II,
EMI1.2
in welcher X, Y, Z, R1 und A die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, R2 einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder den Phenylrest bedeuten. Die Hydrolyse kann bei Vorliegen eines niederen Alkanoyl- oder Benzoylrestes durch saure oder alkalische Hydrolyse erfolgen.

Zu erfindungsgemäss verwendbaren Ausgangsstoffen der Formel II, in der R1 einen niederen Alkylrest bedeutet, gelangt man, indem man z. B. von den 11 - Acylaminoalkyl-9,lO-dihydro-9,lO- äthano-anthracenen ausgeht. Diese Verbindungen führt man z. B. in die Natriumderivate über und alkyliert diese mit einem niederen Alkylierungsmittel, wie z. B. Methyljodid, Dimethylsulfat oder n-Butylbromid.

Eine weitere Herstellungsmöglichkeit für erfindungsgemäss verwendbare Ausgangsstoffe der Formel II besteht in der Umsetzung von Verbindungen der Formel III,
EMI2.1
bei denen R1 und R3 eine Alkylgruppe bedeutet mit einem organischen Säurehalogenid oder -anhydrid, insbesondere einem Kohiensäureesterchlorid (Chlorameisensäureester), Acetanhydrid, Acetylbromid, Benzoylchlorid oder Phosgen.

Ferner erhält man Verbindungen der Formel II, indem man reaktionsfähige Ester der Hydroxyverbindung der Formel IV,
EMI2.2
in welcher X, Y, Z und A die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel V,
EMI2.3
in welcher R1 und R2 die unter Formel II angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder mit Metallverbindungen solcher Amide kondensiert. R2 hat die Bedeutung von R1 oder kann beispielsweise die Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeuten.

Als Ausgangsstoffe der Formel II seien z. B. der (3-Chlor-9, 10-dihydro-9, 1O-äthano-anthracen-1 1- yl-methyl)-methyl-carbamins äure-äthylester und das N-Propyl-N- (4-chlor-9,lO-äthano-anthracen-l l-yI- äthyl)-acetamid genannt.

Mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure bilden die neuen Verbindungen der Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
2,6 g 1 l-Dimethylaminomethy1 -9,10-dihydro-- 9, 10-äthano-anthracen werden in 30ml Benzol gelöst und auf 500 C erhitzt. Zu dieser Lösung tropft man während 30 Minuten eine Lösung von 2,1 g Chlorameisensäureäthylester in 15 ml Benzol und erhitzt anschliessend 6 Stunden zum Rückfluss. Die abgekühlte benzolische Lösung wird dann mit 2 n Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Man erhält 2,9 g 1 1-(N-Carbäthoxy-N-methylamino) methyl-9, 10-dihydro-9, 10-äthano-anthracen als Ö1.

Dieses Ö1 wird mit 2,1 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Carbitol 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann kühlt man ab, verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Diäthyläther. Der Äther-Extrakt wird mit 2 n Salzsäure erschöpfend extrahiert. Die salzsauren Extrakte werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformextrakte liefern nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum 1,9 g rohes 11 -Methylaminomethyl- 9,10 dihydro-9,10-äthano-anthracen. Das daraus mit ätherischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol-Aceton, Smp. 309-311 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Äthanoanthracenderivaten der Formel I EMI2.4 in welcher X und Y Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder eine niedere Alkylgruppe und Z Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylen- oder Alkylidengruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und R1 niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI3.1 in welcher R2 einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder den Phenylrest bedeutet, hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse sauer ausführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse basisch ausführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.