CH427781A

CH427781A - Verfahren zur Herstellung von 6B,19-Oxido-19-hydroxysteroiden

Info

Publication number: CH427781A
Application number: CH1080361A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Wettstein; Georg Dr Anner; Karl Dr Heusler; Jaroslav Dr Kalvoda; Helmut Dr Ueberwasser
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1961-09-18
Filing date: 1961-09-18
Publication date: 1967-01-15

Description

Verfahren zur Herstellung von S/3,19-Oxido-19-hyäroxysteroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung von 6/3,19-Oxido-19=hydroxy- steroiden, welche in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion besitzen.

Die genannten dioxygenierten Steroide, insbesondere diejenigen der Pregnan- und Androstanreihe, sind wich tige Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wertvoller I 1-oxygenierter und 9,11-ungesättigter, 19- oxygenierter oder 19-Nor-steroide. Bekanntlich weisen verschiedene Derivate des d4-3-Oxo-11/3,17/)'-d'ihyd'roxy- 17a-methyl-19-nor-androstens gute anabole,

androgene und antiöstrogene Wirkung auf. Anderseits hemmen z. B. das 3,11,20-Trioxo-19-hydroxy-5a-pregnan und seine in 21-Stellung substituierten Derivate die durch Corticoide bewirkte Natriumretention. Diese Verbindun gen eignen sich deshalb zur Unterdrückung unerwünsch- ter Nebenerscheinungen bei der Corticoidbehandllung. Die 44-3,20-Dioxo-11 a-a1koxy-19,

11ss - oxido - pregnene (Hemiketal'äther des 44 - 3,11,20 - Trioxo -19 - hydroxy- pregnens) sind als Aldosteron-Hemmer bekannt und können zur Be'hand'lung von gewissen Fällen von Hyper- aldosteronismus verwendet werden. Das 44,9'1 >-3,

20- Dioxo-19-nor-pregnadien ist wegen seiner starken gesta- genen Wirkung von Bedeutung. Die- genannten Verbin dungen können leicht aus den Verfahrensprodukten her gestellt werden.

Im Patent Nr. 412 874 ist ein Verfahren zur Her- stelfung von 19unsubstituierten 6ss,19-Oxid'o-steroiden aus 19unsubstitui'erten 6ss-Hydroxy-steroiden und die Verwendung solcher Verbindungen zur Darstellung von 19-Nor-steroiden beschrieben.

Die Umwandlung jener Verfahrensprodukte in 19-Nor-steroide verläuft über d5-3-Oxo-19=hydroxy- oder 44-3-Oxo-19-hyd'roxy-ste- roide, die durch Reduktion von 5a -Halogen - 6ss,19 oxido- oder d4-3-Oxo-6ss,19-oxido-steroiden erhalten werden. Die 19-Nor=steroide werden aus den genannten 19-Hydroxysteroiden, gegebenenfalls nach Oxydation der 19-Hydroxygruppe zur Oxo- oder Säuregruppe, in an sich bekannter Weise gebildet.

Bei der Übertragung dieses Verfahrens auf 11 oxygenierte 6ss - Hydroxy- steroide wurde nun gefunden, dass die Reaktion einen etwas anderen Verlauf nimmt, indem nicht nur die 6ss, 19-Äther, sondern auch 6ss,19-Oxido-19-hydroxy-ver- bindungen (das heisst Hemiacetale von 6ss-Hydroxy-19- oxo-verbindungen) entstehen.

Verbindungen dieses Typs, die in 5a-Stellung Halogen oder 44-3-Oxogruppe auf weisen, lassen sich, ähnlich den 19-unsubstituierten 6ss-19-Oxido-steroiden, gege'benenfal#ls nach vorgängiger Oxydation der 19-Hydroxygruppe zur Oxogruppe, das heisst nach Bildung der (19--> 6ss)-Laktone von 6ss Hydroxy-steroid-19-säuren, reduktiv, z. B. mit Zink und Essigsäure, in die oben erwähnten 19-Oxo-steroide bzw.

Steroid-19-säuren umwandeln, die dann, wenn er wünscht, zur Darstellung der 19-Nor-steroide verwendet werden können.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 19-unsubstituierte, in 11 -Stellung eine Sauerstoff funktion aufweisende 6ss-Hydroxy-steroide mit einem B'leitetraacylat und Jod umsetzt und erhaltene 19-Acy- late zu den freien 6ss,19-Oxido-19-hydroxy-steroiden hydrolysiert.

Wenn erwünscht, können die Verfahrensprodukte zu den entsprechenden Laktonen von 6ss-Hydroxy-ste- roid-19-säuren oxydiert werden.

Aus Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren eignen sich 19-unsubstituierte, in 11-Steillung eine Sauer stoff aufweisende 6ss-Hydroxy-steroide der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, C'holestan-, Spirostan- und Card'ano- lidreihe. Die Sauerstoffunktion in 11 -Stellung ist z. B.

eine Oxogruppe oder insbesondere eine veresterte Hy- droxygruppe. Die Ausgangsstoffe können in einer oder in mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 20 und 21 weitere Substituenten auf weisen, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxo- gruppen, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, A'lkyl-(z. B. Methyd)-gruppen und / oder Halogenatome.

Als funktionell abgewandelte Oxogruppen sind ketal'i- sierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enol- ester, übergeführte Oxogruppen zu nennen. Ausserdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen, z. B. in 4,5- oder 16,17- Stellung.

Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind solche 6,ss Hydroxyverbindungen, welche eine 44-3-Oxogruppie- rung oder in 3- und 5-Stellung solche Substituenten auf weisen, welche die Ausbildung einer 44-3-Oxogruppie- rung ermöglichen, z. B. geschützte 3a,5a-Dihydroxyver- bindungen, z.

B. cyclische Carbonate, Suite, Acetonid'e oder Benzalverbindungen, oder veresterte oder ver- ätherte 44-3-Hydroxyverbindungen, oder 3,5-Cyclo- steroide oder insbesondere Ester und Äther von 3-Hy- droxy-5a-halogen-steroiden,

oder Ketale von 3-Oxo-5a- halogen-steroiden, welche durch Anlagerung von unter- halogeniger Säure an die entsprechenden 5,6-ungesät- tigten Verbindungen entstehen.

Spezifische Ausgangsstoffe sind z. B. die folgenden Verbindungen: 3,17-Dioxo-6ss-hydroxy-11 ri-acetoxy-androstan, 3ss,11 a,17ss-Triacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy- androstan, 3ss,11 a,17ss-Triacetoxy-5a-brom-6ss-hydroxy- androstan, 3ss,11 a,17ss-Triacetoxy-5a-chlor-6ss,-hydroxy- 17a-methyl-androstan, 3ss,11 a,20-Triacetoxy-5 a-chlor-6ss-hydroxy- pregnan,

3ss,11 a,20-Triacetoxy-5 a-brom-6ss-hydroxy- pregnan, 3ss,11 a-Diacetoxy-5a-chlor-6ss-'hydroxy-20-oxo- pregnan, 3ss,11 a-Diacetoxy-5a-brom-6ss-bydroxy-20-oxo- pregnan, 3ss,11 a-Diacetoxy-5a-chlor-6ssJhydroxy-16,17a- oxido-20-oxo-pregnan, 3ss,lla-Diacetoxy-5a-brom-6ss nydroxy-16,17a- oxido-20-oxo-pregnan,

3ss,11 a-Diacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-spirostan, 3ss,11 a-Diacetoxy-5 a-brom-6ss-hydroxy-,spirostan, 3ss,11 a;

20ss-Triacetoxy-6ss-hydroxy-5 a-pregnan, 3ss,20ss-Diacetoxy-5a.-dh'lor-6ss-hydroxy-11-oxo- pregnan oder 3ss,20ss-Diacetoxy-6ss=hydroxy-11-oxo-5a-pregnan. Anstelle der Acetale können auch andere Carbonsäure- ester der obigen Verbindungen verwendet werden, z. B.

Formrate, Propionate, Butyrate, Benzoate, Trichlorace- tate, Triiluoracetate, p-Nitro-benzoate oder p-Chl'or- benzoate.

Diese als Ausgangsstoffe verwendeten 6ss-Hydroxy- verbindungen werden erfindungsgemäss mit einem Bfei- tetraacylat und Jod umgesetzt.

Als Bleitetraacylate kom men solche niederer aliphatischer, cycloaliphatischer, aralipnatisdher oder aromatischer Carbonsäuren in Frage, wie Essig-, Propion-, Trifluoressig- oder B.enzoe- säure.

Das Verfahren lässt sich beispielsweise so durchfüh ren, dass man den Ausgangsstoff in einem gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, löst oder suspendiert, Bleitetraacetat, Jod und eine schwache Base, z. B. Calciumcarbonat, zu gibt und die Reaktionsmischung unter Rühren bei Nor mal- oder erhöhtem Druck erhitzt.

Besonders geeignete Lösungsmittel sind gesättigte, cyclische Kohlenwasser stoffe, wie Cyolobexan, Methylcyclahexan, Dimethyl- cyclohexan, d'oc'h können auch aromatische Koblenwas- serstoffe, wie Benzol, oder halogenierte Kohlenwasser- stoffee, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachlorbuta- dien,

oder Gemische dieser Lösungsmittel, Verwendung finden. Die benötigte Reaktionsdauer hängt von der Temperatur bzw. von dem verwendeten Lösungsmittel ab. Beim Arbeiten mit Bieitetraacetat in siedendem Cyclähexan ist die Reaktion in der Regel nach etwa 0,5 bis 3 Stunden beendet.

Für die verfahrensgemässe Reaktion arbeitet man zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 150 . Die Reaktion kann ausserdem durch Be strahlen der Reaktionslösung mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht beschleunigt werden. Es ist oft vor teilhaft, der bestrahlten Reaktionslösung noch über schüssiges, freies Jod zuzusetzen.

In den Reaktionsprodukten wird die freie Hydroxyl- gruppe in 19-Stellung aus, intermediär gebildeten 19- Acyloxy-6ss,19-oxido-steroiden vielfach schon während der obigen Reaktion oder unter hydrolytischen Bedin gungen, z. B. auch bei den nachträglichen Aufbereitungs- und Reinigungsoperationen, gebildet.

Weitere im Reak tionsprodukt vorhandene Acyloxygruppen, z. B. in S und 17- oder 20-Stell'ung, können in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden, z. B. mit sauren, alkalischen oder reduzierenden Mitteln, wie verdünnte Essigsäure, Kaliumcarbonat oder Lithiumalüminium'hyd!rid.

In den verfahrensgemäss erhaltenen 6ss,19-Oxid'o-19- hydroxy-steroiden kann die 19-Hydroxygruppe leicht zur Oxogruppe oxydiert werden, wobei man Laktone von 6ss-Hydroxy-steroid-19-säuren erhält. Geeignete Oxy dationsmittel. für diese Umwandlung sind z. B.

Verbin dungen des 6-wertigen Chroms, wie Chromtrioxyd in Pyridin, in Eisessig oder in Aceton oder Dimethylform- amid unter Zusatz von Schwefelsäure, Natriumdichromat, Kaliumd'ichromat, aber auch Mangandioxyd u. ä. milde Oxydationsmittel. Dieselben 6ss,19-Laktone können auch durch energische Oxydation der 6ss,19-Oxyde, z.

B. mit Chromtrioxyd in Eisessig bei erhöhter Temperatur, her gestellt werden. Andere Hydroxylgruppen können gleich zeitig mit der Oxydation zum 6ss,19-Lakton oxydiert werden, und man erhält z.

B. 3-Ketone, 3,17-Diketone oder 3,20-Diketone. In den 3-Ketonen kann in bekann ter Weise durch Bromierung und Dehydrobromierung eine 4,5-Doppelbindung eingeführt werden. Die 44-3 Oxogruppierung lässt sich besonders leicht aus 5a-Hy- droxy- oder 5a-Halogen-3-ketonen durch Alkali- oder Säurvbehahdlung herstellen.

Bei den 3-Oxo-5a-halogen- 6ss,19 Taktonen genügt für die Halogenwasserstoffabspal- tung schon die milde Behandlung mit Alkal'imetal@Tace- taten oder Pyridin.

Es wurde ausserdem beobachtet, dass in den 3P-Hy- droxy-5a halogen-6ss,19-oxido-steroiden die 3-Hydroxy- gruppe relativ schwer oxydierbar ist. Es ist darum mög lich, in solchen Verbindungen andere sekundäre Hy- droxylgruppen, z.

B. in 11- und/oder 17- und/oder 20- Stellung, zu Oxogruppen zu oxydieren, ohne dass dabei die 3-Hydroxygruppe verändert wird. Dies gelingt be sonders gut, wenn man die Oxydation mit Chromtrioxyd in wasserfreiem oder wasserhaltigem Pyridin vornimmt, insbesondere bei Temperaturen unter 30 .

Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I Eine Suspension von 17,5 g Bleitetraacetat und 8,0 g Calciumcarbonat in 800 cm3 Cyclohexan wird zuerst 30 min unter Rühren zum Sieden erhitzt;

dann setzt man 4,0 g 3,8,11 a,20ss - Triacetoxy - 5a - chlor - 6ss-hydroxy- pregnan und 5,13 g Jod zu und erhitzt unter Rühren und Bestrahlung mit einer 500-Watt-Lampe während einer weiteren Stunde zum Sieden, wobei die Farbe .des Jods langsam verschwindet.

Nach Ablauf der Reaktionszeit kü'hl't man das Gemisch ab, trennt die unlöslichen Salze durch Filtration ab und wäscht das Filtrat mit 10 % iger Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser. Die wässrigen Lösungen werden nochmals mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und im Wasserstrählvakuum eingedampft.

Das erhaltene, tei% kristallisierende Rohprodukt (6,146 g) wird zur Reduk tion des darin enthaltenen Ausgangsmaterials in 100 cm3 Eisessig gelöst und die Lösung nach Zugabe von 10 g Zinkstaub 2 Std. bei 80 gerührt. Dann filtriert man vom ungelösten Zink ab, verdünnt das Filtrat mit Methyl'en- chlorid und wäscht mit Nattiumbicarbonatlös.ung und mit Wasser.

Aus der getrockneten organischen Lösung erhält man nach Eindampfen 4,253g Rohprodukt. Dar aus lassen sich durch Kristallisation aus Äther 923 mg des 3ss,1 la,20ss - Triacetoxy - 5a - chlor - 6/3,19 - oxido- pregnans vom F. 228-230 (Umwandlung ab 185 ) ab trennen; [ab =-6,2 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 5,77 und 8,09 ,u (Acetate), 9,63,u; 9,75 und 10,84 ,u.

Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und an 100 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit 900 cm3 Hexan, 900 cm3 Hexan-Benzol-9:1- und 600 cm3 Hexan-Benzol-4 : 1-Gemisch werden nur 81 mg ölige Nebenprodukte e'luiert. Aus den mit weiteren 300 cm3 Benzol-Hexan-4: 1- und 900 cm3 Benzol- Hexan-2 :

1-Gemisdh. eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisation aus wässrigem Methanol 119 mg d#,-3/3;11a,20ss-Triacetoxy-pregnen, welches durch Zink reduktion der 5a-Chlor-6ss-hydroxy-Verbindung entstan den ist.

Die folgenden 300 cm3 Benzol-Hexan-2: 1- Gemisch und 300 em3 Benzol enthalten Substanz- Gemische, während die Eindampfrückstände der mit 900 cm3 Benzol und 600 cm3 Benzal=Essigester-9:

1- Gemisch eluierten Fraktionen aus Äther 'kristallisiert weitere 411 mg des oben beschriebenen 3ss,11a,20ss- Triadetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-pregnans liefern.

Aus den mit Benzol-Essigester-1 : 1-Gemisch, mit Essigester und mit Methanol eluierten Fraktionen erhält man schliesslich durch Kristal@l'isation aus Methylenchlorid- äther 718 mg des 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-5a-chloz-6ss, 19-oxido-19 nydroxy-pregnans vom F. 232-233 ;

[a] 21 =-13,2 (in Chloroform-Alkohal 1:1). IR-Banden u. a. bei 2,79 und 2,93 ,u (OH), 5,78 und 8,12 ,u (Ace tate); 9,30,u; 9,70, 10,55 und 10,91,u.

Der Ausgangsstoff wird z. B. wie folgt hergestellt: 18,71 g d4 - 3 - Oxo -11 a-acetoxy-20ss=hydroxy-pregnen werden in 100 cm3 Isopropenylacetat nach Zugabe von 0,1 em3 konz. Schwefelsäure zum Sieden erhitzt. Nach 1 Std.

destilliert man 10 em@ Lösungsmittel ab, kocht dann eine weitere Stunde unter Rückfluss und dampft dann die Lösung nach Zugabe von 500 mg wasser freiem Natriumacetat im Wasserstrahlvakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet ein und dampft noch mals ein.

Aus dem Röhprodükt (21 g) erhält man durch Kristallisation aus Äther 13,66 g des reinen 43,5-3,11a, 20%-Triacetoxy-pregnatriens vom F. 145-150 ; [a] D = -144,3 (in Chloroform); UV-Maximum bei 235 m,u (E = 19 500); IR-Banden u. a. bei 5,77 (mit Schulter bei 5,68) und8,16 ,ci (Acetate), 9,76,u; 10,40 und 10,83,u. 12,0 g dieses Enolacetats werden in 900 cm3 Alkohol gelöst.

Zu der auf -1-5' abgekühlten Lösung gibt man eine Lösung von 6,0g Natriumborhydrid in 120 cm3 70 % igem wässrigem Alkohol und lässt das Reaktions gemisch 3 Tage bei 0 stehen. Dann tropft man unter Rühren 10 cm3 Eisessig zu und dampft das Reaktions gemisch im Wasserstrahlvakuum auf etwa 100 cm3 ein, verdünnt mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser.

Aus der getrockneten Methylenchloridlösung erhält man nach dem Eindampfen 11,52 g eines Rückstandes, aus dem sich durch Kristallisation aus Äther 9,78 g reines d5 - 3 ss - Hydroxy -11a, 20ss - ,diacetoxy-pre gnen isolieren lassen.

Die Verbindung schmilzt nach nochmaligem Um- ,lösen aus Methanol bei 162-165 . [a] -69,6 (in 21= Chloroform); IR-Banden u. a. bei 2,74 ,u (OH), 5,78 und 8,09,u (Acetate); 9,76 und 10,45 ,u.

9,78 g dieser Verbindung werden in 50 em3 Pyridin und 30 cm3 Essigsäureanhydrid über Nacht bei Raum temperatur stehengelassen. Dann :dampft man das Re aktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus wässrigem Me thanol.

Man erhält 10,1 g des A5-3ss, 11a,20ss-Triacetoxy- pregnens vom F. 141-143 ; [a] D = - 59,4 (in Chloro form). IR-Banden u. a. bei 5,78 und 8,09 u. (Acetate), 9,76 Ei; 10,44 und 10,93,u.

3,0 g A5-3ss,11a,20ss-Triacetoxy-pregnen werden in 180 cm3 Äther gelöst. Nach Zugabe von 180 cm3 Was ser und 3,0 g Chlorkalk rührt man die Reaktionslösung gut durch und gibt dann 2,1 cm3 Eisessig zu.

Dann mischt man die beiden Phasen mit einem Vibrations- mischer während 40 min gut durch, setzt dann 50 cm3 2%ige Natriumthiosulfatlösung und 50 cm3 5%ige Kaliumjodidlösung zu, trennt ab und wäscht die orga nische Lösung mehrmals mit Wasser.

Aus dem Ein- d'ampfrückstand (3,417 g) .gewinnt man durch KristalliL sation aus Äther 1,78 g 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-5a-ch-lor- 6ss=hydroxy-pregnan vom F.225-227 ; [a] D=-43,2 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 2,74 ,lc (OH); 5,78 und 8,09 ,u (Acetate); 9,30,u; 9,56,u; 9,75 und 10,45 ,cc.

Beispiel 2 Eine auf 0 gekühlte Lösung von 100 mg 3ss,1la,20ss- Triacetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-19=hydroxy-pregnan in 10 cm3 Aceton wird nach.

Zugabe von 0,2 cm3 einer 26,6 % igen Lösung von Chromtrioxyd in 42%iger Schwefelsäure 10 min bei 0 gerührt. Dann gibt man 500 mg krist. Natriumacetat zu, verdünnt mit Methy- lenchlorid und wäscht die Lösung mehrmals mit Wasser.

Aus der getrockneten Methylenchloridlösung erhält man 95 mg kristallisiertes Lakton der 3ss,11a,20ss-Triacetoxy- 5a-ch,lor-6ss-hydroxy-pregnan-19,säuTe vom F.246 bis 247 ; [a] D=-50,1 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 5,58 ,u (Lakton), 5,75 und 8,09 ,u (Acetate); 9,26,u; 9,65 und 10,77,u.

Beispiel 3 Man erhitzt eine Suspension von 8,75 g Bleitetra acetat und 4,0 g Calciumcarbonat in 200 cm3 Tetra- chlorktihlen.stoff während 10 min zum Sieden. Dann:

gibt man 2,0 g 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy- pregnan und 2,57 g Jod zu und rührt das siedende Reak tionsgemisch so lange unter Belichten mit einer 500- Watt-Lampe, bis die Jodfarbe verschwunden ist (etwa 30 min). Das abgekühlte Gemisch wird filtriert, das Filtrat mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewa schen, getrocknet und eingedampft.

Man löst den Rück stand (2,60 g) in Benzol und filtriert durch eine Säule mit 60g Aluminiumoxyd. Aus den Rückständen der mit 1000 cm3 Benzol, el'uieeten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisation aus Äther 717 mg des 3ss;11a,20ss- Triacetoxy - 5a - chlor-6ss, 19-oxido-pregnans vom F. 228 bis 230 .

Aus den mit 600 cm3 Benzol-Essigester-1 : 1- Gemisch und mit 200 cm3 Essigester eluierten Fraktio nen erhält man nach Kristallisation aus Äther 339 mg 3ss,11 a,20ss-Triacetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido- 19-jhydroxy-pregnan vom F. 232-233 .

In anaibger Weise erhält man aus dem 3ss,11 a,17ss-Triacetoxy-5a-ohlor-6ss,#hydroxy- 17a-methyl-androstan (hergestellt z.

B. aus dem 44-3-Oxo-11 a,17ss-d'ihydroxy- 17a-methyl'-androsten durch Enol'acetyl'ierung zum 43>5- 3,11 a,17ss - Triacetoxy -17a - methyl - androstadien, Na triumborhydridreduktion und Reacetylierung und An lagerung von unterchloriger Säure, wie in Beispiel 1 be schrieben) ein Gemisch des 3ss,lla,17ss-Triacetoxy-5a- chlor-6ss,

19-oxido-17a-methyl-androstans und des 3ss,11 a,17ss-Triacetoxy-5a-chilor-6ss,19-oxido- 19-hydroxy-17a-me'thyl-androstans, welche sich durch Chromatographie an Aluminiumoxyd trennen lassen.

Beispiel 4 3,25 g trockenes Bfeitetraacetat und 1,5 g trockenes Calciumcarbonät werden in 150 em3 Cyclbhexan sus pendiert.

Man erhitzt die Suspension zum Sieden, gibt dann 740 mg 3ss,11 a,20ss - Triacetoxy - 6ss - hyd'roxy-5 a- pregnan und 950 mg Jod zu und hält die Lösung unter Belichtung mit einer 500-Watt-Lampe so lange unter stetigem Rühren im Sieden, bis die Jodfarbe verschwun den ist. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekünk,

durch. Filtration von ungelösten Salzen getrennt, und das Filtrat wird mit Natriunithiosulfatlösung und. mit Was ser gewaschen. Aus der getrockneten Lösung erhält man nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 1,06 g eines öligen Rückstandes. Dieser wird in Hexan gelöst und auf eine Säule mit 25 g Aluminiumoxyd aufgezo gen.

Mit 140 cm3 Hexan und 70 cm3 Benzol werden 230 mg eines hochsiedenden Öls (zur Hauptsache Cycl'o- hexanolacetat) eluiert. Die mit weiteren 210 cm3 Benzol abgelösten Fraktionen enthalten u. a.

das 3ss,11a,19,20ss- Tetraacetoxy - 6ss,19 - oxido - 5a - pregnan. Mit weiteren 70 em3 Benzol und mit 70 cm3 Benzol-Essigester-1 :

1- Gemisch werden 435 mg des 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-6ss, 10-oxido-5a-pregnans eruiert. Diese Verbindung schmilzt nach dem Urrikristallisieren aus Mebhylenchl'orid-Äther bei 219-221'; [a]D = - 24 (in Chloroform)-; IR-Banden u. ä. bei5,77 ,a; 6,69 ,u; 8,12 u; 9,30 ,u;

9,55 und 9,75 ,u.

Anschliessend erhält man mit weiteren 70 em3 Ben- zol-Essigester-1 : 1-Gemisch 27 mg eines nicht kristalli sierenden Substanzgemisches und mit weiteren 140 cm3 des obigen Lösungsmittelgemisches und mit .140 cm3 Essigester 81 mg des 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-6ss,19- oxido-19-hydroxy-5a-pregnans,

Durch Küstallisation aus Aceton-Hexan gewinnt man diese Verbindung in, lösungs- mittelhaltigen verfilzten Nadeln vom F. 168-172 (Zer setzung); [a]D =-21 (in Chloroform). IR-Banden u. a.

bei 2,77 ,u; 2,91 ,u; 5,77 ,u; 7,30 ,u; 8,12 ,u; 9,30 und 9,77 ,u.

49 mg 3ss,11 a,20ss - Triacetoxy - 6ss,19 - oxido - 19 hydroxy-5a-pregnan werden in 10 cm3 Aceton gelöst und nach Zugabe von 0,2 cm3 einer 26,

6 % igen Lösung von Chromtrioxyd in 42 % iger Schwefelsäure 10 min bei 0 gerührt. Dann gibt man 500 mg krist. Natriumacetat und Wasser zu, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mit Wasser. Aus den Methylenchlo- ridextrakten gewinnt man 51 mg rohes kristallisiertes 6ss,19-Lakton der 3ss,

11 a,20ss-Triacctoxy-6ss-#hyd-roxy- 5a-pregnan-19-säure, welche nach dem Umlösen aus Methylenchiorid-Äther bei 284-285 schmilzt; IR-Ban- den u. a. bei 5,62 ,u; 5,76 u; 7,29 ,u; 8,12 ,u; 9,10 ,u; 9,32 ,u; 9,69 und 10,92,u.

50 mg rohes 3ss,11a,19,20ss-Tetraacetoxy-6ss,19- oxido-5a-pregnan weiden in einer Mischung von 5 em3 Eisessig und 2,5 cm3 Wasser 30 min auf 100 erhitzt. Dann dampft man die Lösung im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein und oxydiert den Rückstand wie oben angegeben mit Chromtrioxyd-Schwefelsäure in Aceton.

Man erhält so 50 mg Rohprodukt, aus dem sich durch Kristallisation aus Methylench#lorid-Äther das reine 6,19- Lakton der 3ss,11 a,20ss - Triacetoxy - 6ss - hydroxy - 5a- pregnan-19-säure vom F. 284-285 abtrennen lässt.

Die in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwen dete 6ss-Hydroxyverbindun:g lässt sich wie folgt herstellen: 5,0 g des in Beispiel 1 beschriebenen d5-3ss,11a,20ss-Tri- acetoxy-pregnens werden in 75 cm3 Eisessig gelöst.

Bei einer Innentemperatur von 10-25 lässt man 30 cm3 rauchende Salpetersäure zu-tropfen und gibt anschliessend innert 1 Std. bei derselben Temperatur 3,0g Natrium nitrit in. Portionen zu.

Dann giesst man 450 cm3 Wasser und extrahiert das ausgeschiedene Produkt mit Met'hy- RTIID="0004.0235" WI="16" HE="4" LX="1153" LY="1173"> lenchlorid. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 5,68 g rohes 45-3ss,11a,20ss-Triacetoxy-6-nitro-pregnen. Eine. äh. Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 188 bis 192 ; [ab= -75 (in Chloroform);

UV-Maximum bei 260 mg (E = 1850); IR-Banden u. a.. bei 5,76 ,u; 6,55 ,u; 7,28 ,u; 8,09 und 9,75 ,u.

5,6 g der rohen Nitroverbindung werden in 60 cm3 Eisessig gelöst und nach Zugabe von 6 cm3 Wasser portionenweise mit 10 g Zinkstaub unter Rühren ver setzt. Anschliessend kocht man noch 4 Std.

unter Rühren unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fil'trier't man das Reaktionsgemisch, wäscht mit Eisessig nach und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Methylench'lorid auf, wäscht die Extrakte mit Wasser, Natxiumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet die organische Lösung und dampft schliesslich ein.

Aus dem Rückstand erhält man durch Kristallisa tion aus wässrigem Methanol 1,41 g des 3ss,11 a,20ss-Tri- acetoxy-6-oxo-5a-pregnans vom F. 189-191 ; [a]D = -46 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 5,77 ,u; 7,27 ,u; 8,09 ,u; 9,27,u; 9,75 ,u; 10,41 und 10,89,u.

Aus der Mutterlauge lassen sich durch Chromato- graphie an Aluminiumoxyd noch weitere 800 mg der selben Verbindung isolieren.

1,0 g 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-6-oxo-5a-pregnan wer den in 100 em3 Eisessig nach Zugabe von 400 mg Pla tinoxyd bei 36-40 hydriert. Nach etwa 19 Std. ist die für ein Mäläquivalent berechnete Menge Wasserstoff auf genommen. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Fütrat im Wasserstrahlvakuum ein.

Aus Hexan- Äther-Gemisch erhält man 900 mg des 3ss,11a,20ss-Tri- acetoxy-6ss-hydroxy-5a-pregnans, welches nach noch- maligem Umkristallisieren bei 178-180 schmilzt; [a]D =-36 (in Chloroform);

IR-Banden u. a. bei 2,75 g; 5,78 ,u; 7,25 ,u; 8,09 ,u; 9,27 ,u; 9,55 ,u; 9,76 und 10,50 ,u.

Beispiel 5 1,5 g Bleitetraacetat und 750 mg Caleiumcarbonat wer den in 75 cm3 Cyclohexan suspendiert. Nachdem man das Gemisch während 15 min unter Rühren gekocht hat, gibt man 300 mg 3ss,20ss-Diacetoxy-11-oxo-6ss-hydroxy- 5a-pregnan und 450 mg Jod zu und kocht unter Belich ten mit einer 500-Watt-Lampe so länge weiter, bis sich die Lösung entfärbt.

Darin kühlt man ab, filtriert das Gemisch und wäscht den Niederschlag mit Cyclohexan nach. Das Filtrat wird mit Thiosulfatlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (366 mg) wird in Benzol-Hexan-1 :

1- Gemisch gelöst und an 10g Aluminiumoxyd chromato- graphiert. Mit Benzol und Benzol-Essigester-19:1- Gemisch werden 165 mg rohes 3ss,20ss-Diacetoxy-6ss,19- oxido-11-oxo-5a-pregnan dluiert. Die reine Verbindung schmilzt nach Umlösen aus Äther-Pentan bei 169-172 ;

[ab = + 32,7 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 5,80,u; 5,85,u; 6,70,u; 7,33,u; 8,13,u; 9,32 und 9,68,u.

Aus den mit Benzol-Essigester-9 : 1 eluierten Frak tionen (19 mg) gewinnt man durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther das 6,19-Lakton der 3ss,20ss- Diacetoxy-6ss-hydroxy-11-oxo-5a-pregnan-19-säure vom F. 273-276 ; a[D] = + 33 (in Chloroform), IR-Ban- den u. a. bei 5,62u; 5,78u; 6,22 ,u; 7,31u; 8,11u.; 9,30 und 9,67 ,u.

Die mit Benzol-Essigester-4: 1- und -1 : 1-Gemisch eluierten Fraktionen enthalten ein Gemisch (89 mg) des 3ss,20ss-Diacetoxy-6ss,19-oxido-11-oxo-19-hydroxy- 5a-pregnans und des d$-3ss,20ss-Diacetoxy-6ss,19-oxido-11-oxo- 19-hyd'roxy-5a-pregnens. Letzteres lässt sich durch Kristallisation aus Äther in reiner Form abtrennen.

Die reine, ungesättigte Verbin dung schmilzt bei 192-195 . IR-Banden u. a bei 2,76 p; 5,78u; 5,96u; 6,19u; 7,29 u; 8,11 und 9,73u.. UV-Maximum bei 255 mu (s = 7550).

Der Rückstand der Mutterlauge dieser Verbindung (69 mg), welcher das 3ss,20ss-Diacetoxy-6ss,19-ox.ido-1.1- oxo-19-hydroxy-5a-pregnan enthält, wird in 10 cm3 Ace ton gelöst und bei 0 mit 0,2 cm3 Chromsäure-Schwefel- säure-Lösung (Kiliani-Lösung) während 10 min bei 0 oxydiert. Dann gibt man 500 mg Natriumacetat zu, ver dünnt mit Wasser und extrahiert mit Me@thylenchlorid. Aus dem Rückstand der mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extrakte (67 mg)

gewinnt man durch Kri stallisation 17,8 mg des 6,19-Laktons 3ss,20-Diacetoxy- 6ss-hydroxy-11-oxo-5a-pregnan-19-säure vom F. 273 bis 276 .

In völlig analoger Weise erhält man aus dem 3ss,20ss- Diacetoxy-5a-chlor-6ss=hydroxy-11-oxo-pregnan die ent sprechenden, in 5a-Stellung durch ein Chloratom substi tuierten Verbindungen.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 3/,20ss - Diacetoxy-6ss-hydroxy-11-oxo-5a-pregnan wird z. B. wie folgt hergestellt: 9,24 g 11-Keto-progesteron werden in 100 cm3 Isopropylenacetat nach Zugabe von 0,1 cm3 konz. Sc'hwefel'säure zuerst 1 Std. unter Rück fluss gekocht; dann werden 20 cm3 Lösungsmittel ab- destilliert und nochmals 1 Std. gekocht.

Zur abgekühlten Lösung gibt man 5,0g Natriumacetat und dampft im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid und Wasser auf, wäscht die organische Lösung mit Wasser und dampft sie ein.

Man erhält 12,54 g rohes 43,5,20-3,20-Diacetoxy-11-oxo- pregnatrien. Dieses wird in 500 cm3 Alkohol und 0,5 cm3 Pyriidin gelöst, und die auf 5 gekühlte Lösung wird mit einer Lösung von10,

0 g Natriumborhydrid in 250 cm3 70ö igem wässrigem Alkohol versetzt und über Nacht bei 0-5 stehengelassen. Dann gibt man 50 cm3 5 öige Natronlauge zu, erwärmt während 2 Std. auf 70 , kühlt wieder ab und zerstört das überschüssige Reduk tionsmittel durch Zutropfen von 30 cm3 Eisessig.

Man dampft das Gemisch im Wasserstrahlvakuum auf etwa 200 cm,' ein und extrahiert mehrmals mit Methylenchl'o- rid. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Zur Reduktion der 11-Oxo- gruppe löst man das Rohprodukt (8,45 g) in 60 cm3 Tetrahydrofuran und tropft die Lösung unter Rühren zu einer Suspension von 2,5g Lithiumaluminiumhydrid in 300 cm3 Tetrahydrofuran. Man rührt zuerst 30 min bei Raumtemperatur, dann erhitzt man 30 min zum Sieden.

Zum abgekühlten Reaktionsgemisch tropft man unter Rühren langsam eine Mischung von 15 cm3 Essigester und 30 cm3 Tetrahydrofuran, dann 100 cm3 gesättigte Natriumsulfat-Lösung, gibt 30 g was serfreies Natriumsulfat zu, filtriert ab und wäscht den Niederschlag gut mit Tetrahydrofuran. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Aus dem Rückstand (7,30 g) gewinnt man durch Kristalli- sation aus wässrigem Aceton 4,36g des d5-3ss,11ss,20ss- Trihydroxy-pregnens vom F. 198-203 ; [a]D =-49,5 (in Chloroform) IR-Banden (in Nujol) u. a. bei 2,98 u; 9,26 u; 9,48u; 9,62,u; 10,37 und 11,23 ,u..

3,25 g dieses Triols werden in 30 cm3 Pyridin und 30 cm3 Essigsäureanhydrid über Nacht bei Raumtempe ratur stehengelassen. Dann dampft man im Wasserstrahl- vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Benzol und filtriert durch 70g Aluminiumoxyd.

Mit 1,2 T Ben zol werden 2,7 g des d5-3ss,20ss-Diacetoxy-11ss hydroxy- pregnens eluiert. Die Verbindung schmilzt nach Kristalli- sation aus Hexan bei 123-l27 ; [aID =-23,5 (in Chloroform);

IR-Banden u. a. bei 2,75 u; 5,78 u; 7,28u; 8,10 u; 9,22 ,cc; 9,35 u; 9,66 ,u; 10,43u.

3,0 g rohes d5-3ss,20ss-Diacetoxy-llss-hydroxy- pregnen werden in 150 cm3 Aceton gelöst und bei 0 während 10 min mit 6,0 cm3 Kiliani-Lösung oxydiert. Dann gibt man 30 cm3 Isopropanol zu, rührt weitere 5 min bei 0 , verdünnt mit Wasser und Methylench,lorid, trennt ab und wäscht die organische Lösung mit Was ser.

Aus der getrockneten Lösung erhält man nach dem Eindampfen 2,78 g d5 - 3ss,20ss - Diacetoxy - 11 - oxo- pregnen, welches nach Umkristallisieren aus Äther- Pentan bei 134-139 schmilzt; [a]D = -1 (in Chloro form); IR-Banden u. a. bei 5,79u; 5,87u; 7,28 ,u; 8,12u; 9,38u; 9,64u; 9,52 und 10,46 Ic.

2,88 g rohes 45-3ss,20ss-Diacetoxy-11-oxo-pregnen werden in 45 cm3 Eisessig gelöst und bei 10-15 unter Rühren mit 18 cm3 rauchender Salpetersäure versetzt. Dann gibt man innert 1 Std. in Portionen 1,8g Natrium- n'itrit zu, verdünnt dann langsam mit Wasser und extra hiert mehrmals mit Methylenehlorid. Die mit Wasser gewaschenen Extrakte werden getrocknet und einge dampft.

Die erhaltene rohe 6-Nitro-verbindung wird in einer Mischung von 18 cm3 Eisessig und 3,6 cm3 Wasser gelöst und nach Zugabe von 6,0 g Zinkstaub während 4 Std. unter Rühren gekocht. Dann filtriert man ab, dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und wäsc'h't die Lösung mit Nätriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser.

Aus der getrockneten Methylenchlorid-Lösung erhält man 2,85g Rückstand, aus dem sieh durch Kristallisa tion aus Äther 872 mg des 3ss,20ss-Diacetoxy-6,11-dioxo- 5a-pregnans vom F. 191-192 isolieren lassen; [a]D = + 12 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 5,76 und 5,81u; 7,30 ,y; 8,10 u; 9,29 und 9,69u. Durch Chromatographie des MutterIaugenTückstan- des an Aluminiumoxyd lassen sich weitere 670 mg der selben Substanz isolieren.

500 mg 3ss,20ss - Diacetoxy - 6,11-dioxo-5a-pregnah werden in 50 cm3 Eisessig nach Zugabe von 150 mg Platinoxyd hydriert, bis die einem Moläquivailllent ent sprechende Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Dann fi\lltriert man vom Katalysator ab und dampft im Wasser strahlvakuum ein.

Aus dem Rückstand gewinnt man durch Kristallisation aus Äther-Pentan 462 mg 3ss,20ss- Diacetoxy - 6ss -hydroxy-11-oxo-5a-pregnan vom F. 142 bis l44 ; [a]D = + 8,8 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 2,77 ,u; 5,78 ,u; 5,84,u; 7,32,u; 8,10,u; 9,29 und 9,72,u.

Beispiel 6 Eine Suspension von 2,5 g Bleitetraacetat und 1,25 g Calciumcarbonat in 125 cm3 Cyclohexan wird zuerst un ter Rühren 15 min zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 500 mg 3ss,llss,20ss-Triacetoxy-6ss nydroxy-5a-pregnan und 750 mg Jod zu und kocht unter Belichten mit einer 500-Watt-Lampe so lange weiter,

bis die Lösung farblos wird. Nach dem Abkühlen filtriert man die ungelösten Salze ab und wäscht das Filtrat mit Nafiumthiosulfat- lösung und mit Wasser, trocknet und dampft im Wasser- s'trahlvakuum ein.

Man erhält 612 mg eines mit Äther kristallisierenden Rückstandes. Durch Kri'stall'isation aus Methylenchlorid-Äther isoliert man 320 mg des 3ss,llss, 20ss-Triacetoxy-6ss,19-oxido-5ss-pregnens vom F. 192 bis 195 /198-200 ;

[a]D = + 47,6 (in Chloroform); IR- Banden u. a. bei 5,76,u; 6,18 ,u; 7,30,u; 8,13 ,u; 9,27,u; 9,73 und 11,72 ,u.

Die Mutterlauge enthält eine kleine Menge des 3ss,11ss,19,20ss-Tetraacetoxy-6ss,19-oxido- 5a-pregnans.

Behandelt man den Rückstand der Mutterlauge zuerst während 30 min. bei 100 mit 7,5 cm3 75% iger wässriger Essigsäure, dampft dann zur Trockne ein und oxydiert den Rückstand in 10 cm3 Aceton bei 0 mit 0,2 cm3 Kil'iani-Lösung, so erhält man nach üblicher Aufarbei tung ein Rohprodukt,

in dem sich deu'tli'ch die La'kton- Bande des 6,19-Laktons der 3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-6ss- hydroxy-5a-pregnan-19-s'äure bei 5,68 ,u nachweisen lässt.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-6ss nydroxy-5a-pregnan wird wie folgt hergestellt: 1,T53 g rohes d5-3ss,20ss-Diacetoxy- llss-hyd'roxy-pregnen werden in 11 cm3 Eisessig und 2,2 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst, und,

die Lösung wird nach Zugabe von 110 mg p-Toluolsulfonsäure über Nacht bei Raumtemperatur atehengelassen. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in 100 em3 Wasser, extra hiert mehrmals mit Äther, wäscht die Extrakte mit.

Was ser, trocknet sie und dampft sie ein. Man erhält 1136 g rohes d5-3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-5a-pregnen. Aus Hexen scheidet sich die Verbindung al's Gallerte ab und- zeigt nach dem Trocknen einen Schrnelipunkt bei etwa 112 bis 113 ;

[a]D=-3,80 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 5,79,u; 7,28,u; 8,11 ,u; 9,23 ,u; 9,78 und 10,48,u.

5,47 g rohes 45-3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-pregnen wer den in 90 cm3 Eisessig gelöst, und unter Rühren und Eis kühlung tropft man 36 cm3 rauchende Salpetersäure zu. Dann gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren innert 1 Std. in Portionen 3,6 g Natriumnitrit zu., verdünnt dann langsam mit Wasser und extrahiert mit Methylenchllorid.

Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, ge trocknet und eingedampft. Die erhaltene rohe 6-Nitro- verbindung (6,69 g) wird in einer Mischung von 36 cm3 Eisessig und 7,2 cm3 Wasser gelöst, und nach Zugabe von 12g Zinkstaub erhitzt man das Gemisch unter Rühren während 4 Std. zum Sieden. Dann filtriert man ab, wäscht mit Eisessig nach und dampft das Filtrat im Wasserstra lvakuum zur Trockne ein.

Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Natrium bikarbonat-Lösung und mit Wasser, trocknet die orga nische Lösung und dampft sie ein. Der kristallisierte Rückstand wird in Benzol gelöst und durch 30g Al'u- m;

ibiumoxyd filtriert, wobei man mit 500 cm3 Benzol eluiert. Aus dem Eindampfrückstand dieser Benzol- eluate erhält man durch Kristallisation aus Ather-Hexan 2,74 g reines 3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-6-oxo-5a-pregnan vom F. 220-222 , [ah = + 20,3 (in Chloroform);

IR-Banden u. a. bei 5,78,u; 7,28,u; 8,11,u; 8,45,u; 9,26,u; 9,74 und 10,37,u.

2,74 g 3ss,11ss,20ss - Triacetoxy - 6 - oxo-5a-pregnan werden in 100 cm3 Eisessig nach Zugabe von 500 mg Platinoxyd bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Dann filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein und kristallisiert d en Rückstand aus Äther-Pentan. Man er hält 2,

264 g reines 3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-6ss-hydroxy- 5a-pregnan vom F. 192-193 ; [a]D = + 24 ('in Chloro form); IR-Banden u. a. von 2,74,u; 5,77 ic; 7,27,u; 8,10,u; 9,28,u; 9,73 und 10,50,u.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 6ss,19-Oxido-19- hydroxy-steroiden, welche in 11-Stellung eine Sauerstoff- funktion, besitzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man ent sprechende 19-unsubstituierte 6ss-Hydroxy-steroide mit einem RTI ID="0006.0227" WI="22" HE="4" LX="1273" LY="1453"> Bleiltetraacylat und Jod umsetzt und erhaltene 19-Acylate zu den freien 6ss,19-Oxida-19-hydroxy-ste- roid'en hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, d'ass man als Bleitetraacylat Bleitetraacetat verwendet. 2.

Verfahren nach Patentanspruch I und Unteran spruch 1, .dadurch gekennzeichnet, dass man die Reak tion in einem gegegenüber dem Oxydationsmittel 'werten Lösungsmittel durchführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen aliicyclischen Kohlenwasserstoff verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen afiphatischen halogenierten Kohlenwasserstoff ver wendet. 5.

Verfahren nach Patentanspruch I und den Unter- ansprüchen 1-4., dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart einer schwachen Base durch- ..#t. 6. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unter ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 50 und 150 durchführt. 7.

Verfahren nach Patentanspruch I und den Unter ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, ddss man das Rcaktionsgemisch mit sichtbarem Licht bestrahllt. B. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unter ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man 6ss Hydroxy-s'teroide der Pregnanreihe, welche in 3,11 und 20-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisen, als Ausgangsstoffe verwendet.

PATENTANSPRUCH 1I Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patent anspruch I erhaltenen 6ss,19-Oxido-19-hydroxy-steroide zur Herstellung der Läktone von 6ss-Hydroxy-steroid-19- säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 19 Hydroxy-6ss,19-oxido-steroide mit einer Verbindung des 6-wertizen Chroms oxvdiert.