CH429711A

CH429711A - Verfahren zur Herstellung von neuen Aethanoanthracenderivaten

Info

Publication number: CH429711A
Application number: CH1659866A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Schroeter; Daniel Dr Prins
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1963-10-21
Filing date: 1963-10-21
Publication date: 1967-02-15
Also published as: NL6412205A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Aethanoanthracenderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Abkömmlinge des Äthanoanthracens.

Verbindungen der Formel 1 (Bezifferung der Chemical Abstracts),
EMI1.1
in welcher X und Y Wasserstoff, halogen bis Atomnummer 35, oder eine niedere Alkylgruppe, Z Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylen-oder
Alkylidengruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Ri eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen. solche Venbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und or ganischen Säuren wertvolle pharmakologiscbe Eigen- scalften, insbesondere antagonisieren sie Reserpin, Tetrabenazin und Tremorin, potenzierenden Noradrenalin und wirken spasmlytisch. Verbindngen der Formel I, bei, denen A ein Alkylenrest von 2-5 Kohlenstoffatomen ist, haben stänkere periphere Wirkung als solche, bei denen A eine Methylen-oder Alkylidengruppe bedeutet. Die neuen Verbindungen können bei- spielsweise zur Behandlung von Geistekcfraknkheiten oral oder in Form von wässrigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral angewendet werdein.

In den Verbindungen, der Formel I können X und Y die 1-, 2-, 3- oder 4-, bzw. 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung einnehmen ; als niedere Alkylreste beduten sie bei spielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder tert. Butylgruppe und Z die Methylgruppe oder Äthylgruppe in ll-Stellung. A ist z. B. die Methylen-, Äthylen-, Propyliden-, Äthylen-, Propylen-, TRimethylen-, 1-Methyl-trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen- oder 2-Äthyl-trimethyenrest ; R1 und Ra, abgesehen von Wassersotff, bedeuten beispielsweise den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isoproyl- oder n-Butylrest.

Man gelangt erfindungsgemäss zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II
EMI1.2
in welcher X, Y, Z, A und R2 die unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer gesättigten aliphatischen Oxoverbindung von 1-5 Kohlenstoffatomen umsetzt und das Reaktionsprokut anschliessend oder im glicdhen Arbeitsgan reduziert. Die Reduktion der Zwieschenprojte, z. B. die von Iminen, erfolgt beispeilswerise mittels natriumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Ameisensäure oder nach katalytischen Metho- den durch Hydrierung. Als aliphatische Oxoverbindun- gen seien Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutylaldehyd, Aceton, Butanon, Iso- propylmethylkeoton genannt.

Mit anogansichen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Methansurlfonsäure, Äthenadisulfonsäure, ss-Hydroxy-äthansulfonsäure. Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, maleïnsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoësäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure bilden die neun Verbindugen der Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

Di, n. achfolgenden Beispiele erläutern die. erfin- Drugemässe Herstellung der neurn Verbindungen der Formel I näher, stellen jedoch keinseswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden amgegeben.

Beispiel I a) 6, 5 g 35%ige Formaldehydiösung werden bei 25 in eine Lösung von 7, 5 g 1. aminomethyl-9,10-di hydro-9, 10-äthanoanthracen (Smp. 166-177 ) in 7, 3 g wasserfreier Ameisensäure eingetragen. und mit dieser anschliessend 12 Stunden unter Rückfluss gakocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml 2-n.

Salzsäure versetzt, mit 50 ml Chloroform. ausgezogen und der Chlorofomextrakt mit Wasser gewacehn, Man stellt die wässrige Phase mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, zieht sie mit Äther aus, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Na triumsulfat. und dampft im.

Vakuum ein. Das zurück- bleibe. nde Öl kristallisiert beim Stehen und liefert das rohe 11-Dimethylaminomethyl-,910-dihroxo-9, 10anthracen, Smp. 70-78 , aus dem mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid bereitet wird, Smp. 248-250 (aus Methaol-acenton). b) Ausgehend von ll-Aminomethyl-ll-methyl-9, 10 dihydro-9, 10-äthanonathracen wirnd in analoger Weise das 11-Dimethylaminometyl-11-methyl-9,10-kdihydro9, 10-äthano-antharaen, Hydrochlorid, Smp.

251-255 aus Methanol-Aceton erhalten. c) Ausgehend von 1-Chlor-11-aminomethyl-9, 10dihdro-9,10-äthano-anthrancen erhält man in ebenfalls analoger Weise das l-Chlor-1 l-dimethylaminomethyl9, 10-dihysro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid, Smp. 285-286 aus Methanol-Aceton. d) Ausgehend von 4-Chlor-11-aminomethyl-9, 10dihro-9,10-äthao-anthreacen erhält man in analoger Weise das 4-chrlor-11-dimethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochalorid, Smp. 226228 aus metanol-Aceton.

Beispiel 2
7, 5 g 11- (1'-Amino-äthyl)-9,10-dihdro-9,10-äthano . anthracen werden unter Kühlung in 6, 1 ml wasserfreier Ameisensäure gelöst und mit 6, 5 g 35%iger Formal- d versetzt. Man erhitzt das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluss, kühlt es ! ab, versetzt es mit 20 ml 2-n. Salzsäure und dampft es im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Benzol und Wasser aufgenommen, die wässrige Phase abgetrent und die organische Phase mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Man stellt den salzsauren Extrakt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch. und zieht ihn mit Chloroform aus.

Der chlorofmextrakt liefert nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 11-(1'-Dimethylamino-äthyl)-9,10-dihydro9, 10-äthano-anthracen, Smp. 127-130 (aus Petrol- äther). Mit äthaericher Maleïnsäure erhält man das saure Maleat, Smp. 198-199 (aus Methanol-Äthylacetat).

Beispiel 3
7, 5 g 11-(2'-Amino-äthyl)-9,10-dihydron-9, 10 äthano-anhacen-hdrochriod wendern unter Kühlung in 7,3 g Amciscnsäure (100%ig) gelöst und mit 6,5 g 35%iger Foramldehydlösung 12 Studne unter Rück fluss erhitzt. Dann wird das aibgekühlte Reaktions- geniisch mit 20 ml 2-n. Salzsäure versetzt und im Vakuum eingeegnt. Man löst den Rückstand in Wasser, extrahiert die Lösung mit Äther, stellt sie dann mit kon zentriertem Ammoniak alkalisch und zieht sie mit Chloroform aus. Der chlorfonmextrakt wird mit Was ser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet. und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.

Das verblei- benne 11-(2'-Dimethylamino-äthyl)-9,10-dihyro-9,10 äthano-ianthraoen liefert mit ätherischer Salzsäure das Hydrochloid, Smp. 259-261 (aus Methanol-Aceton).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neune Äthanoanthracentderfiaten der Formel I, EMI2.1 in welcher X und Y Wassersotff, Halogen bis Atomnummer 35, oder eine niederer Alkylgruppe, Z Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, A eine unverzweigte oder v. erzweigte Alkylen-oder Alkylidengruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Ri eine Alkyljgruppe mit 1-5 Kohlenstofifatomen und R2 Wasserstoä oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie ihren Salzen mit.

amorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel II EMI2.2 mit einer gesätigten aliphatsichen Oxoverbidnung von 1-5 Kohlestoffatomen umsetzt unddas Reaktionsprodukt anschliessend oder im gleichen Arbeitsgang redu ziert.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine'erhaltene Verbindung der Formel 1 in, yin Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.