CH431495A

CH431495A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Bisphenyläthylenen

Info

Publication number: CH431495A
Application number: CH7004959A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Barany Ernst; Francois Dr Miquel Jean
Original assignee: Ferrosan Ab
Priority date: 1958-10-30
Filing date: 1959-02-25
Publication date: 1967-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Bisphenyläthylenen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer chemischer Verbindungen, die pharmakologisch wirksam sind, welche Wirksamkeit sich in Östrogenicität, Antiöstrogenicität und Hemmung der Ausscheidung von Gonadotrophinen aus der Hypophyse äussern kann.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen, die die allgemeine Formel
EMI1.1
haben, in der RI eine Methyl-oder Äthylgruppe ist, in der R2 eine gerade oder verzweigte Alkyl-oder Alkenylgruppe, die 3-5 Kohlenstoffatome enthält, ist und in der Ro und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylal'kylgruppe, in der die Alkylgruppe gerade oder verzweigt ist und 1-3 Kohlenstoffatome enthält, eine gesättigte gerade oder verzweigt aliphatische Acylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopentan-oder eine Cyclohexan-carbonylgruppe,

eine aromatische oder araliphatische Acylgruppe, ein Radikal der Schwefel-oder einer Phosphorsäure darstellen.

In der angeführten allgemeinen Formel I können RS und R4 Wasserstoffatome sein oder eine oder beide dieser Gruppen können gleiche oder verschiedene Alkylgruppen, die 1-6 Kohlenstoffatome enthalten, wie die Methyl-, Athyl-, Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, tert. Butyl-, n-Amyl-, iso-Amyl-, wie z. B. die 2-M thyl- butylgruppe, und die Cyclohexylgruppe, Alkenylgruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wie die Allyl-und die Crotonylgruppe, oder Phenylalkylgruppen, in denen der Alkylrest gerade oder verzweigt ist und 1-3 Kohlen- stoffatome enthält, wie die Benzyl-, Phenäthyl-und Phenylisopropylgruppe, sein.

Eines der Symbole R'''und R'oder beide können auch eine gesättigte aliphatische Acylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen, wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, PivaloylL, Caproyl-, Palmitoyl-, Stearoylgruppe, eine Cyclopentanoyl-oder Cyclohxanoylgruppe, oder auch eine aromatische oder araliphatische Acylgruppe, wie die Benzoyl-oder Cinnamoylgruppe, sein. Eines der Symbole R : 3 und R4 oder beide können auch mit mehrbasischen organischen Säuren, wie Bernstein-, Mal. in-, Wein-, Zitronen-oder Hexahydrophthalsäure, und mit Schwefel-oder einer Phosphorsäure, wie Orthophosphorsäure, verestert sein.

Wenn eine organische oder anorganische mehrbasische Säure für die Veresterung der Hydroxylgruppe oder-gruppen verwendet worden ist, können die verbleibenden freien Säuregruppen in die entsprechenden pharmakologisch anwendbaren Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, mit Erdalkalimetallen, wie Calcium oder Barium, oder mit Ammoniak oder Aminen, wie einem Alkylamin, z. B.

Methyl oder Sithylamin, umgewandelt sein.

Die freie Säuregruppe kann wahlweise auch zur Bildung eines andern geeigneten Derivats, wie eines Halbesters oder eines Halbamids, verwendet werden.

In Übereinstimmung mit dem vorstehend Ausgeführten kann eine der RO-und RO-Gruppen eine verätherte Hydroxylgruppe sein, während die andere Hydroxylgruppe verestert ist, so dass sich ein gemischter Monoäther-monoester bildet ; die Ather-und Esterradikale sind hierbei dieselben, die vorstehend angegeben sind.

Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der sterischen Isomeren, die von der allgemeinen Formel 1 umfasst werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.2
dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI2.1
worin eines der Symbole R5 und R'i Wasserstoff und das andere eine OH-Gruppe oder eine durch Weglassung von einem Wasserstoffatom aus einer Säure sich ergebende Gruppe ist. wobei die Säure eine niedrigere aliphatische Carbonsäure oder eine Mineralsäure ist, die Gruppen RS und R (i durch Erhitzen und/oder Zusatz eines R5-R6 bindenden Mittels abspaltet.

Die vorstehend erwähnte Verbindung mit der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemässen Athylene angewandt werden, können auf eine an und für sich bekannte Weise hergestellt werden. Eine grosse Zahl von Metho- den zur Herstellung von tertiären Carbinolen dieser Art und ihrer Ester ist vorbekannt. Die Carbinolc werden gewöhnlich in situ hergestellt und brauchen oft nicht in reinem Zustand isoliert zu werden, sond, können direkt für die Herstellung der erfindungsgemässen Äthylene angewandt werden.

Ein Beispiel für ein zweckmässiges Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen ist die Reaktion von Ketonen mit der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der Rt, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Grignard-Reagonz mit der allgemeinen Formel
EMI2.3
in der R4 die vorstehend angegebene Bedeutung hat.

Auf diese Weise wird ein Magnesiumkomplex des Ketons und des Grignard-Reagenzes gebildet, der in üblicher Weise gespalten wird, um das gewünschte Carbinol zu bilden, z. B. durch Zusatz von Wasser oder verdünnten Säuren, wie verdünnte Salzsäure. Das so gebildete Carbinol braucht nicht in reinem Zustand isoliert zu werden, um die Herstellung der erfindungsgemässen Äthylene zu ermöglichen. Es ist zureichend, das Carbinol aus der wässrigen Reaktionsmischung durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungs- mittel für das Carbinol, welches Lösungsmittel teilweise oder vollständig mit Wasser unmischbar ist, zu gewinnen und den erhaltenen Extrakt einzudampfen. Das Extraktionslösungsmittel kann aus einem höheren aliphatischen Alkohol, z. B.

Butyl-oder Amylalkohol, aus einem Ather, z. B. Diäthyl-oder Dibutyläther oder Tetrahydrofuran, aus einem Keton, z. B. Methyl-iso- butyl-keton oder Cyclohexanon, aus einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlen- wasserstoff, z. B. Petroläther, Ligroin, CycIohexan, Methylcyclohexan, Benzol oder Toluol, oder aus einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B.

Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan oder Trichloräthylen, bestehen. Die Extraktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur ausgeführt, und der Extrakt wird dann vorzugsweise getrocknet, z. B. mit wasserfreiem Natrium-oder Calcium-sulfat. Das Carbinol wird dann durch Eindampfen isoliert und kann in üblicher Weise gereinigt werden, z. B. durch Destillation oder Rekristallisation, aber vorzugsweise, wird es direkt in Form des erhaltenen Eindampfungsrückstandes als Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemässen Athylene angewandt.

Der vorstehend beschriebene Prozess gibt ein Carbinol mit der allgemeinen Formel II, in der eines der Symbole R5 und R6 eine Hydroxylgruppe ist, während das andere Symbol ein Wasserstoffatom ist. Ein derartiges Carbinol ist das bevorzugte Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren. Dagegen, wenn. nicht sowohl R3 als auch R4 Wasserstoffatome darstel- len, können gewisse Schwierigkeiten bei der Abspaltung von Wasser aus dem Carbinol zwecks Bildung des er findungsgemässen Athylens auftreten, und es mag daher zweckmässiger sein, einen entsprechenden Ester der vorstehend angegebenen Art, z. B. mit einer niedrigeren aliphatischen Säure oder einer Mineralsäure, zu bilden.

Derartige Ester werden in üblicher Weise ohne Schwierigkeiten hergestellt.

Die vorstehend erwähnte Eindampfung des das gebildete Carbinol enthaltenden Extraktes kann unter verschiedenen Bedingungen in bezug auf die Zeit, die Temperatur und den Druck ausgeführt werden. Diese Bedingungen sind üblicherweise nicht in irgendeiner Weise kritisch, aber vorzugsweise wird die Eindampfung bei verhältnismässig niedrigen Temperaturen und im Vakuum ausgeführt, z. B. bei einer Temperatur bis zu. etwa 50 C im Wasserstrahlvakuum. In gewissen Fällen, z. B. wenn das für die Extraktion angewandte Lösungs- mittel einen Siedepunkt von über 50 C auch im Vakuum hat, kann diese Temperatur unter als Begleitreaktion auftretender Dehydration des Carbinols überschritten werden.

Die Dehydration wird vorzugsweise direkt in demselben Gefäss vorgenommen, wie sich dies aus den folgenden Ausführungen ergibt. Gemäss einer besonders geeigneten Ausführungsform der Erfindung wird die Dehydratisierung ganz einfach dadurch ausgeführt, dass man di & Erhitzung des Rückstandes, der bei der Eindunstung des Extraktes des Carbinols erhalten worden ist, bis auf eine Temperatur zwischen ungefähr 50 und 300 C bei Atmosphärendruck oder zweckmässigerweise im Vakuum fortsetzt. Wie im folgenden angegeben ist, können auch höhere Temperaturen in Frage kommen, wenn die Dehydratisierung in Gegenwart von speziellen Dehydratisierungsmitteln ausgeführt wird.

Vakuum wird zweckmässigerweise angewandt, um die Entfernung des Wassers, das aus dem Carbinol abgespalten wird, aus dem angewandten Gefäss zu erleichtern, aber der Grad, bis zu dem das Ge fäss evakuiert wird, ist auf keine Weise kritisch. Die Dehydratisierung und Erhitzung wird zweckmässigerweise bei einem Druck von ungefähr 5 bis 200 mm Hg und vorzugsweise im Wasserstrahlvakuum vorgenommen. Die für die Dehydratisierung erforderte Zeit va riiert mit der Menge des zu hydratisierenden CarbinoTs, aber es ist zweckmässig, die Dehydratisierung so schnell wie möglich auszuführen, z. B. während ungefähr 1-30 Minuten, so dass man unerwünschte Nebenreaktionen vermeidet.

Wenn die zu dehydratisierende Menge verhältnismässig gross ist, kann indessen ein Zeitraum bis zu ungefähr 2 Stunden oder länger erforderlich sein.

Jede geeignete Apparatur zur Ausführung von Dehydra tisierungen kann angewandt werden.

Die Dehydratisierung kann durch den Zusatz verschiedener Stoffe erleichtert werden, z. B. von Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorpentoxyd in siedendem Benzol, Alkalimetallbisulfat, z. B. Natrium-und Kaliumbisulfat, Kaliumpyrosulfat, Jod in Xylol, Bromwasserstoff in Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Sulfaminsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Anhydride von niedrigeren aliphatischen Carbonsäuren mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäureanhydrid, und auch entsprechende Acylchloride, z. B. Acetylchlorid.

Die Dehydratisierung kann auch in wässrigen oder alkoholischen Alkalihydroxydlösungen, z. B. mit Natrium-oder Kaliumhydroxyd, das in Wasser oder in niedrigeren Alkoholen mit 1-6 Kohlenstoffatomen gelöst ist, oder mit niedrigeren Kalium-oder Natriumalkoholaten mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkoholrest, durchgeführt werden. Es ist auch möglich, die Dehydratisierung über anorganische Oxyde, wie Aluminiumoxyd oder Phosphorpentoxyd, bei hoher Temperatur, zweckmässigerweise bei ungefähr 300-500 C durchzuführen.

Wie vorstehend erwähnt, mag es in manchen Fällen zweckmässiger sein von einem Ester des in Frage stehenden Carbinols auszugehen, insbesondere von Estern mit niedrigeren aliphatischen Carbonsäuren, z. B.

Essigsäure, oder mit Mineralsäuren, wie Halogenwasser- stoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Das Carbinol wird in diesen Fällen zweckmässigerweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlor- wasserstoffsäure, verestert. In diesem Fall und wenn andere Ester der erwähnten Art angewandt werden, ist es möglich, direkt die Athylenverbindung aus dem Ester auf die Weise, wie sie im Zusammenhang mit der Dehydratisierung der entsprechenden Carbinole durch Erhitzung beschrieben ist, zu erhalten. Wenn der Ester ein Halogenid ist, kann die direkte Dehydrohalogenierung in Gegenwart von verschiedenen Halogenwasserstoff aufnehmenden Mitteln, z. B. in Gegenwart von alkalisch reagierenden Stoffen, wie Alkalimetallhydroxyde und-carbonate, z. B.

Natrium-oder Kaliumcarbonat, Natriumamid, Pyridin, Anilin, Triäthanol- amin oder Chinolin, ausgeführt werden. Die Dehydrohalogenierung kann auch in Gegenwart von Salzen, z. B. Natriumphosphat und Calciumsulfat, Mercurochlorid und Substanzen mit grosser aktiver Oberfläche, z. B. Aluminiumoxyd, bei höherer Temperatur, gewöhn- lich zwischen ungefähr 300 und 600 C, durchgeführt werden.

Die so gebildeten Athylene werden auf übliche Weise isoliert, z. B. durch Destillation bei stark herab- gesetztem Druck, zweckmässigerweise von 0, 01-5 mm Hg und vorzugsweise zwischen ungefähr 0, 01 und 0, 5 mm Hg. Die erhaltene Verbindung kann durch Umfällung oder Umkristallisierung weiter gereinigt werden. Die gewünschten Athylenverbindungen werden in Form von Flüssigkeiten oder festen, Substanzen in guter Ausbeute und reinem Zustand erhalten.

Wenn die erhaltenen Produkte aus einem Monooder Dialkyläther bestehen, können die Alkylgruppen gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung auf an und für sich bekannte Weise entfernt werden, z. B. gemäss den Methoden, die von R. L. Burwell in Chem. Rev. 54 (1954), Seiten 615-685 beschrieben worden ist. Eine geeignete Weise besteht darin, den Äther mit nucleophilen Mitteln zur Reaktion zu bringen (R. L. Burwell [loc. cit.] Seiten 660-668), wie Alkalimetallhydroxyde, z. B. Kaliumhydroxyd, in Gegenwart von polaren organischen Lösungsmitteln, üblicherweise niedrigeren Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen, z. B.

Methanol und Äthanol, oder in Glykoläthern, z. B. Tri äthylenglykol, in wasserhaltigem oder wasserfreiem Zustand bei erhöhter Temperatur, z. B. beim Siedepunkt des Lösungsmittels unter Rückfluss und evtl. unter er höhtem Druck. Ein geeigneter Temperaturbereich ist derjenige zwischen dem Siedepunkt des Lösungsmittels bei Atmosphärendruck und ungefähr 200 C unter einem Druck von ungefähr 1-50 Atmosphären. Das erhaltene dealkylierte Äthylen, das heisst die freie p, p'-Dihydroxyverbindung, wird dann auf die oben beschrie bene Art, zweckmässigerweise durch Destillation, isoliert.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung veretsert man die erhaltenen Monoalkyläther und die freien p, p'-Dihydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Mono-resp. Diestern, z. B. gemäss den Angaben von Houben-Weyl (loc. cit.), Seite 508 ff.

Bei der Herstellung von Estern organischer monound polybasischer, aliphatischer, cycloaliphatischer und aromatischer Carbonsäuren kann man die Säuren selber anwenden. Zweckmässigerweise wendet man jedoch die entsprechenden Acylchloride und-anhydride an. Die Veresterung kann man in Gegenwart von üblichen Veresterungskatalysatoren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwe felsäure, p-Toluolsulfonsäure und Kationenaustauscherharze mit Sulfonsäuregruppen, vornehmen. Die Veresterung kann, wenn dies erwünscht ist, auch in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, vorgenommen werden.

Als Beispiel für geeignete Säuren zur Herstellung der erfindungsgemässen Ester seien genannt :
Schwefelsäure und Orthophosphorsäure,
Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure,
Propionsäure, Phenylpropionsäure, Buttersäure,
Isobuttersäure, tert.-Butylessigsäure, Capronsäure,
Caprylsäure, Caprinsäure, Palmitinsäure,
Stearinsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure,
Glutarsäure, Athoxyessigsäure, Äthylmercaptoessigsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Oxalsäure und
Hexahydrophthalsäure.

Ester mit mehrbasischen Säuren, die freie Säure- gruppen enthalten, können, wie oben angegeben, in die entsprechenden Salze übergeführt werden.

Die Monoester der erfindungsgemässen p, p'-Dihydroxyphenyläthylene werden direkt aus geeigneten Hydroxyphenyläthanen, die als Ausgangsmaterial angewandt werden und eine Hydroxylgruppe an einem der Äthankohlenstoffatome enthalten, und in denen eine der Hydroxylgruppen in p-Stellung der Phenylgruppen mit einer der oben erwähnten Acylgruppen acyliert ist, erhalten. Die Monoäther-monoester werden ebenfalls direkt aus auf entsprechende Weise substituierten Phenyläthanen erhalten. Sie können aber auch durch Veresterung von entsprechenden p-Monoalkoxy-oder -Alkenyloxy-diphenyläthylenen, die vorstehend beschrie- ben worden sind, hergestellt werden.

Bei der Behandlung gewisser Krankheiten, wie z. B.

Prostatakrebs, sind bei Verwendung von Mitteln, die einen hemmenden Effekt auf die Ausscheidung von Gonadotrophinen aus der Hypophyse haben, wenn die angewandten Mittel, wie Ostradiol und Stilböstrol, auch eine sehr starke östrogene Wirkung haben, unerwünschte Nebeneffekte, wie die Feminisierung der männlichen.

Individuen, aufgetreten. Die ausgeprägte Östrogenicität hat es tatsächlich unzweckmässig gemacht, Östradiol und Stilböstrol in der Behandlung beispielsweise von Prostatakrebs zu verwenden. Ausgedehnte Untersuchungen haben gezeigt, dass dieses Risiko nur ausgeschaltet wird, wenn die angewandten Mittel gewissen Erfordernissen entsprechen, das heisst keine zu niedrige Aktivität in bezug auf die Hypophysenhemmung haben, um die Notwendigkeit auszuschalten, extrem hohe Dosen geben zu müssen und ausserdem eine hohe hypophysenhemmende Wirkung im Vergleich zu der östrogenen Wirkung haben.

Diese Erfordernisse werden am besten mittels eines Vergleichsindexes ausgedrückt, der ge mäss der folgenden Formel CI = Vergleichsindex) errechnet wird : o o Cl= P 2
P P
In dieser Formel bedeutet o die östrogene Wirkung, und p bedeutet die hypophysen-hemmende Wirkung ; beide Wirkungen sind durch die Dosen ausgedrückt, die zur Erzielung eines gewissen Effektes bei Ratten benötigt werden. Wenn man diesen Index anwendet, so wird sowohl der absoluten hypophysen-hemmenden Wirkung (p) als auch dsr spezifischen hypophysen-hemmenden Wirkung, das heisst der hypophysen-hemmenden Wir /o\ kung im Verhältnis zu der östrogenen Wirkung (pu (0i Rechnung getragen.

Es wurde gefunden, dass die er wähnten Errordernisse erfüllt sind, wenn der Vergleichsindex mindestens 15 und vorzugsweise 20 ist.

Die erwähnten Erfordernisse werden bei den erfindungsgemässen Verbindungen erfüllt. Eine repräsentative Anzahl solcher Verbindungen ist in der folgenden Tabelle erwähnt, in der der Index o/(p) 2 angegeben ist.

Die Verbindungen entsprechen der vorstehend angegebenen Formel I, und daher enthält die Tabelle nur Angaben über die Symbole R'und R2. Um den Vergleich zu vereinfachen, sind die Symbole R3 und R4 bei den untersuchten Verbindungen die gleichen (Acylreste).

Tabelle d
Formel I Ri 2 Index ol (p) 2
Methyl Propyl 40
Methyl Isopropyl 25
Methyl Propenyl 65
Methyl Butyl 20
Methyl Isoamyl 20
Athyl Propyl 180
Athyl Isopropyl 170
Athyl Butyl 25
Athyl Isoamyl 20
Die britische Patentschrift Nr. 537 993 beschreibt die Herstellung von Verbindungen, die die gleiche all gemeine Formel aufweisen wie die Verbindungen gemäss der Erfindung, aber in der britischen Patentschrift ist nicht die spezielle Gruppe von Verbindungen angegeben, die unter die erwähnte allgemeine Formel I fällt.

Der Charakter der Erfindung als Auswahlserfindung ergibt sich klar aus der Tatsache, dass Verbindungen, die gerade ausserhalb des Bereichs der Formel I fallen, das heisst Verbindungen, in denen RI und R2 beide Methyl oder beide Athyl oder beide Propyl sind, oder in denen RI Methyl und R2 Athyl ist, oder in denen R'Propyl und R2 Isoamyl ist, einen niedrigeren Index als 15 haben.

Untersuchungen betreffend die physiologische Akti vität der erfindungsgemäss hergestellten Athylenverbin- dungen haben gezeigt, dass die Verbindungen eine wertvolle östrogene ebenso wie eine antiöstrogene Wirkung haben können, wahrscheinlich auf Grund von kompetitivem Antagonismus. Diese Aktivität zeigt sich beispiels- weise bei einem repräsentativen Vertreter der neuen Verbindungen, nämlich dem 1, 1-Bis-(p-hydroxyphenyl)- 2-äthyl-2-propyl-äthylen und seinen Estern. Die östrogene Wirkung dieser Verbindungen unterscheidet sich von der der vorbekannten Ostrogene dadurch, dass sie begrenzter ist. Dies kann für gewisse Zwecke eine wichtige Eigenschaft sein.

Die bekannten Östrogene stimulieren, die männlichen accessorischen Geschlechtsdrüsen, z. B. die Samenblasen von Nagern. Bei Dosen, die denselben Grad von Hypophysenhemmung geben, ist diese Stimulierung der männlichen accessorischen Geschlechtsdrüsen bei dem 1, 1-Bis- (p-hydroxyphenyl)-2-äthyl-2- propyl-äthylen sehr viel weniger ausgeprägt. Der maximale Zuwachs, der in gewissen Organen unter der Einwirkung dieser Verbindung erzielt werden kann, ist geringer als der, der mit den gewöhnlichen Östrogenen erzielt wird. Dies ist von spezieller Bedeutung bei der Behandlung von Prostatakrebs, bei der eine Feminisie- rung des Patienten sehr unerwünscht ist.

Eine solche Feminisierung wird durch die gewöhnlichen Östrogene bewirkt, aber in viel geringerem und verhältnismässig unbedeutenderem Grad durch die erwähnte erfindungsgemässe Verbindung. Dies hat zur Folge, dass 1, 1-Bis (p-hydroxyphenyl)-2-äthyl-2-propyl-äthylen besser geeignet für die Behandlung von Prostatakrebs ist, da hierbei die hypophysen-hemmende Wirkung und die antiandrogene Wirkung dieser Verbindung bedeutungs- voll ist.

1, 1-Bis- (p-hydroxyphenyl)-2-äthyl-2-propyl-äthylen und andere erfindungsgemässe Verbindungen sind auch von Interesse in Zusammenhang mit der Behandlung von gewissen Tumorenformen von Frauen auf Grund der peripheren antiöstrogenen Wirkung dieser Verbin dungen. Von diesen Verbindungen kann erwartet werden, dass sie ein Minimum nicht erwünschter Nebenwirkungen bei der Behandlung von klimakterischen Symptomen herbeiführen, während sie gleichzeitig eine zureichende hypophysen-hemmende Wirkung haben, was in diesem Fall das Gewünschte ist. Die erfindungsgemässen Verbindungen scheinen auch pharmakologischen Wert bei der Behandlung von Osteoporosis,
Coronarsklerose und andern Gefässerkrankungen und für psychiatrische Zwecke zu haben.

Die therapeutisch aktiven Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können als solche oder zusammen mit geeigneten Trägerstoffen, die vom pharmakologischen Standpunkt nicht zu beanstanden sind, ver abreicht werden. Der Träger wird teils je nach der anzuwendenden Verabreichungsweise und teils unter
Berücksichtigung der physikalischen Eigenschaften der Verbindungen und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt. Der behandelnde Arzt oder Veterinär wird die anzuwendende Dose bei der Behandlung des in
Frage stehenden Zustands bestimmen, aber im allgemei nen ist die Dose der Verbindungen ungefähr von der gleichen Grössenordnung wie die Dose von ähnlichen Verbindungen, die für die Behandlung des gleichen Zustandes verwendet werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen ferner auch einen günstigen therapeutischen Index auf.

Bei der oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten angewandt werden, die die üblichen Tablettierungszusätze und Füllstoffe, wie Stärke, Milchzucker usw., enthalten.

Wässrige Suspensionen und Elixiere können verwandt werden, und diese können dann übliche süssend und geschmackgebend wirkende Stoffe enthalten. Bei der Behandlung gewisser Zustände können die Verbindungen auch in topisch wirkenden Kompositionen angewendet werden, die unter Benutzung der üblichen Salben-und Cremebasis hergestellt sind. Die Verbindungen können auch parenteral angewandt werden, wobei die zur Benützung kommenden Präparate gemäss der üblichen pharmazeutischen Praxis herzustellen sind.

Die Erfindung wird weiter durch folgende spezifische Beispiele veranschaulicht, die jedoch nicht als in irgend- einer Weise die Erfindung beschränkend zu erachten sind. Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird jeweils zuerst angegeben, und dann folgt eine Tabelle mit den physikalischen Eigenschaften von auf diese Weise hergestellten repräsentativen Verbindungen.

Beispiel 1
Herstellung von Bis-(p-methoxyphenyl)-äthylenen der Formel I
Zu einer Grignard-Lösung (hergestellt aus 1, 1 Mol Magnesiumdrehspänen, 1 Mol p-Methoxy-phenylbromid und 200 ml trockenem Ather) in einem Dreihalsgefäss, das mit einem Rückflusskühler, einem Tropftrichter und einer luftdicht angebrachten Rührvorrichtung versehen ist, wird ein Keton der allgemeinen Formel II gelöst in 100 ml trockenem Ather, während etwa 30 Minuten zugegeben. Nach einstündi- gem Kochen unter heftigem Umrühren wird der Grignard-Komplex mit 5n Schwefelsäure zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Der Ather wird durch Eindunstung entfernt und das gebildete Bis- (p- methoxyphenyl)-äthylen wird im Vakuum als 01 destilliert und durch erneute Destillation oder Umkristallisie- rung gereinigt.

Repräsentative, auf diese Weise hergestellte Verbindungen und ihre physikalischen Daten ergeben sich aus der folgenden Tabelle A :
Tabelle A
Siedepunkt in C bei den angegebenen Name nD25
Drücken von mm H (unkorrigiert) 1, 1-Bis- (p-methoxyphenyl)-2- methyl-2-n-propyl-äthylen 171-173/0. 8 1. 5733 1, 1-Bis- (p-methoxyphenyl)-2- methyl-2-iso-propyl-äthylen 167-168/0. 7 1. 5733 1, 1-Bis- (p-methoxyphenyl)-2- methyl-2-buten-(2)-yl-äthylen 143/0. 05 1.

5854 1, 1-Bis- (p-methoxyphenyl)-2- methyl-2-n-butyl-äthylen 184/0. 8 1. 5681 1, 1-Bis- (p-methoxyphenyl)-2- äthyl-2-n-propyl-äthylen 176/0. 7 1. 5656 Beispiel 2
Herstellung von Bis- (p-acetoxyphenyl)-äthylenen der Formel 1
0, 35 Mol von Bis-(p-methoxyphenyl)-äthylen der allgemeinen Formel I, 100 g Kaliumhydroxyd in Pelletform und 400 ml Triäthylenglykol werden in einem Dreihalsgefäss gemischt, das mit einer 20 cm hohen Glasröhre, einer luftdicht angebrachten Rührvorrich- tung und einem auf 210 C eingestellten Kontaktthermometer versehen ist.

Die Mischung wird mit Hilfe eines elektrischen Heizmantels erhitzt und während drei Stunden auf 210 C gehalten. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wird die dunkelbraune Mischung in 100 ml Wasser gegossen, mit Ather extrahiert und mit 5n Salzsäure angesäuert. Das dunkelbraune O1, das sich ausscheidet, wird in Ather aufgenommen, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, bis eine neutrale Reaktion erhalten wird und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Ather wird durch Destillation entfernt, und darauf werden 250 ml Essigsäureanhydrid und eine Spur konzentrierter Schwe felsäure zu dem Rest zugegeben.

Die Reaktionsmischung, die unmittelbar warm wird, wird für 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Kühlung der Mischung wird diese in Wasser gegossen. Die acetylierte Verbindung wird als ein öl abgetrennt und in Ather aufge nommen und zweimal mit gesättigter Natriumchlorid- lösung gewaschen. Die Lösungsmittel werden durch Eindampfen entfernt, und das erhaltene Bis- (p-acetoxy- phenyl)-äthylen wird destilliert und aus Athanol umkristallisiert.

Die Schmelzpunkte und UV-Absorptionsdaten von repräsentativen, auf diese Weise hergestellten Verbindungen ergeben sich aus der folgenden Tabelle B :
Tabelle B
Schmelzpunkt in C UV-Absorption Name (korrigiert) #max m #x10-4 1, 1-Bis- (p-acetoxyphenyl)-2- methyl-2-n-propyl-äthylen 74-75 245 1. 60 1, 1-Bis- (p-acetoxyphenyl)-2- methyl-2-iso-propyl-äthylen 125-126 243 1. 57 1, 1-Bis- (p-acetoxyphenyl)-2- methyl-2-buten-(2)-yl-äthylen 144-146 282 2. 03 1, 1-Bis- (p-acetoxyphenyl)-2- methyl-2-n-butyl-äthylen 84-85 245 1. 61 1, 1-Bis-(p-acetoxyphenyl)-2 äthyl-2-n-propyl-äthylen 71-72 242 1.

50
Beispiel 3
Herstellung von Bis- (p-hydroxyphenyl)-äthylenen- der Formel 1
0, 015 Mol der reinen Bis-(p-acetoxyphenyl)-äthylene werden auf dem Dampfbad mit 50 ml 20 % iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung während 30 Minuten verseift. Die so erhaltenen freien Phenole werden mit 2n Salzsäure ausgefällt, durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und umkristallisiert.

Die für die Umkristallisierung angewandten Lösungsmittel und die Schmelzpunkte von auf diese Weise hergestellten reprä- sentativen Verbindungen ergeben sich aus der Tabelle C : Tabelle C
Name Für die Umwandlung Schmelzpunkt in C angewandtes Lösungsmittel (korrigiert) 1, 1-Bis-(p-hydroxyphenyl)-2- methyl-2-n-propyl-äthylen Toluol + Methanol 173-174 1, 1-Bis-(p-hydroxyphenyl)-2 methyl-2-iso-propyl-äthylen Methanol + Wasser 191-192 1, 1-Bis- (p-hydroxyphenyl)-2- methyl-2-buten-(2)-yl-äthylen Methanol + Wasser 160-162 1, 1-Bis- (p-hydroxyphenyl)-2- methyl-2-n-butyl-äthylen Toluol 146-147 1, 1-Bis-(p-hydroxyphenyl)

-2 äthyl-2-n-propyl-äthylen Benzol 174-175
Beispiel 4 Herstellung von 1, 1-Bis-(p-methoxyphenyl)-2-äthyl- pentanol und 1, 1-Bis-(p-methoxyphenyl)-2-äthyl 2-n-pronvl-äthylen
Eine Lösung von 22 g p-Methoxy-2-äthyl-valero- phenon in 100 ml trockenem Ather wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen zu 100 ml einer Grignard
Lösung zugefügt, die aus 20, 6 g p-Methoxyphenylbromid
2, 7 g Magnesium und 100 ml Ather hergestellt ist. Die
Mischung wird für weitere 12 Stunden bei 20 C ge rührt und dann in eine eisgekühlte wässrige Ammonium chloridlösung gegossen.

Der freigesetzte Alkohol, I, I-Bis- (p-methoxyphenyl)-2-äthyl-pentanol, wird in der
Atherphase erhalten. Nach Trocknen über wasserfreiem
Natriumsulfat wird die Lösung bei Zimmertemperatur auf ein Volumen von 50 ml eingedampft. Zu der konzentrierten so erhaltenen Lösung werden dann tropfenweise 7, 9 g Acetylchlorid zugefügt, wobei der gebildete Chlorwasserstoff durch den Zusatz von Triäthylamin (im ganzen werden 10 g zugesetzt) neutralisiert wird.

Nach Abschluss der Reaktion wird die ätherische Lösung sorgfältig mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und eingedampft. Das so gebildete Ol wird in hohem Vakuum destilliert. Hierbei wird ein geringerer Vorlauf erhalten. Die Hauptfraktion destilliert bei einem Druck von 0, 001 mm Hg bei 75-80 C. Die Ausbeute ist 20 g. Das Produkt zeigt einen Brechungs index : n D25 1, 5764. Für das Acetat sind die errechneten C-und H-Werte 74, 56 und 8, 16%. Gefunden wurde :
C 74, 3 und H 8, 22%.

10 g des so hergestellten Acetates werden mit
200 ml ln methanolischer Kaliumhydroxydlösung wäh rend einer halben Stunde gekocht. Die Mischung wird in Wasser gegossen, und das gebildete 1, 1-Bis-(p methoxyphenyl)-2-äthyl-2-n-propyl-äthylen wird, wie beschrieben, isoliert. Die Ausbeute ist 8 g. Das Produkt besteht aus einem Öl mit einem Siedepunkt von 176 C bei 0, 7mmHg, und der Brechungsindex ist nD 1, 5656.

Beispiel 5
Herstellung von Dinatrium-1, 1-bis- (p-hydroxyphenyl)- 2-methyl-2-propyl-äthylen-disulfat
Zu einer gut gerührten auf-10 C gekühlten Mischung von 12 ml Chlorsulfonsäure und 60 ml Pyridin wurde eine Lösung von 15 g 1, 1-Bis- (p-hydroxyphenyl)- 2-methyl-2-propyl-äthylen in 20 ml Pyridin zugesetzt.

Die Reaktionstemperatur wurde während des Zusatzes auf unter 0 C gehalten. Danach wurde die Mischung auf 30-40 C während einer Stunde erhitzt und dann in eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat in Wasser eingegossen. Die wässrige Phase wurde mit Äther gewaschen, filtriert und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Die ausgefällte Substanz wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert.

Man erhielt das Pyridinsalz des Disulfats. Dieses Salz wurde in 40 ml In Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung wurde abfiltriert und mit 1 Liter Aceton und mit 1 Liter Ather verdünnt. Das Natriumsalz kristallisierte als lange Nadeln aus, die abgesaugt und mit Ather gewaschen wurden. Die Ausbeute war 17 g.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, der Formel EMI7.1 in der RI eine Methyl-oder Äthylgruppe ist, Ru veine gerade oder verzweigte Alkyl-oder Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen ist und in der R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, eine Acylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest von Schwefel-oder einer Phosphorsäure darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI7.2 worin eines der Symbole R5 und RI Wasserstoff und das andere eine OH-Gruppe oder eine durch Weglassung von einem Wasserstoffatom aus einer Säure sich ergebende Gruppe ist,

wobei die Säure eine niedrigere aliphatische Carbonsäure oder eine Mineralsäure ist, die Gruppen R5 und Rss durch Erhitzen und/oder Zusatz eines R5-RG bindenden Mittels abspaltet.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass zuerst eine Verbindung herge, stellt wird, in der mindestens eines der Symbole R3 und R4 eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, welche Verbindung dann dealkyliert wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass zuerst eine Verbindung hergestellt wird, in der eines oder beide der Symbole RS und R4 Wasserstoff sind, und dal3 diese Verbindung dann zur Bildung eines Mono-oder Di-p-hydroxyesters acyliert wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass zuerst eine Verbindung hergestellt wird, in der R3 und/oder R4 der Rest einer mehrbasischen organischen oder anorganischen Säure ist, und dass dann die freien Säuregruppen dieser Verbindungen in ein Alkalimetall-, ein Erdalkalimetall-, ein Ammoniumoder ein Aminsalz übergeführt werden.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass RI Methyl und R2 Propyl ist.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl und R2 Isopropyl ist.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass RI Methyl und Rs Propenyl ist.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass RI Methyl und Rs Butyl ist.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Rl Methyl und R2 Isoamyl ist.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R'l2ithyl und R2 Propyl ist.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Rl Athyl und R2 Isopropyl ist.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass Rt Athyl und R2 Propenyl ist.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass RI Athyl und R2 Butyl ist.

13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Rt Athyl und Rs Isoamyl ist.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dal3 R5-RG Essigsäure ist.

15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass RS-RC eine Halogenwasserstoffsäure, z. B. die Chlorwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure ist.

#B Ferrosan