CH431515A - Verfahren zur Herstellung neuer Steroidester - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Steroidester

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CH431515A CH916862A CH916862A CH431515A CH 431515 A CH431515 A CH 431515A CH 916862 A CH916862 A CH 916862A CH 916862 A CH916862 A CH 916862A CH 431515 A CH431515 A CH 431515A
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung neuer Steroidester
Es ist bekannt, dass die Corticosteroide, besonders das Hydrocortison und von ihm abgeleitete Derivate, neben einer mineralo-und glucocorticoiden Aktivität eine starke antiinflammatorische Wirkung zeigen. Aus diesem Grunde kommen Hydrocortison, Prednisolon und verschiedene ihrer einfachen 21-Ester zur internen wie externen Anwendung.



   Es wurde nunmehr gefunden, dass die entzündungshemmende Wirkung dieser Substanzen eine weitere Steigerung erfährt, wenn sie als   Steroid-21-ester    von Pyridincarbonsäuren vorliegen. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entsprechen mithin der Formel
EMI1.1     
 In dieser Formel bedeuten : X Wasserstoff, Hydroxyl, Methyl, einen Rest Y-COO oder zusammen mit der Hydroxylgruppe in 17-Stel    lung    den Rest
EMI1.2     
 Y   2-,    3-, 4-Pyridyl, oder 2-, 3-, 4-Picolyl und Ri und R2 Wasserstoff oder zusammen eine Doppel bindung.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Steroide der Formel
EMI1.3     
 mit einer Säure der Formel Y-COOH oder einem Halogenid oder Anhydrid davon verestert, oder dass man Steroide der Formel
EMI1.4     
 worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, mit einem Salz einer Säure der Formel Y-COOH umsetzt.



   Die Darstellung der genannten neuen Ester erfolgt zum Beispiel durch Umsetzung des entsprechenden   Corticosteroidalkohols    mit dem entsprechenden Pyridincarbonsäurehalogenid in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Pyridin und Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen   0  und    +   90  C.   



   Eine weitere Verfahrensweise besteht in der Umsetzung des entsprechenden   21-Halogencorticosteroids,    z. B. mit einem Salz der Pyridincarbonsäure, vorzugsweise in der Wärme.



   Zum gleichen Resultat führt die Umsetzung von Pyridincarbonsäureanhydriden mit Corticosteroidalkohol in Pyridin. Auch die Umsetzung von Pyridincarbonsäuren mit Corticosteroidalkohol unter Zusatz von  Phosphoroxychlorid als wasserbindendes Mittel führt zu den gewünschten Estern.



   Die neuen Ester besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Besonders zeichnen sie sich durch ihre verstärkte antiphlogistische Wirkung aus, die diejenige der Corticosteroidalkohole übertrifft.



   Beispiel   1       Nicotinsäure- (triamcinolon-21')-ester  [Pyridin-3-carbonsäure-(9α-fluro-11ss,16α',17α'-trioxy-       pregna-1',    4'-dien-3', 20'-dion-21'-yl) ester]
0, 5 g Triamcinolon, gelöst in 2, 5 ml Pyridin und 0, 2 g Nicotinsäurechlorid, gelöst in 1, 5   ml      Dimethyl-    formamid werden unter Rühren zusammengegeben und 10 Stunden bei   45  C    gehalten. Nach Eingiessen der Reaktionslösung in ein Gemisch aus 30 ml konz. Salzsäure, 40 ml Wasser und 80   ml    Aceton kristallisiert der Ester als weisses Produkt aus. Die Ausbeute beträgt 0, 23 g. Fp. (Kofler korr.)   162-67  C.   



     [α]D27 = + 136     (Dioxan).



   Beispiel 2
Isonicotinsäure-(triamcinolon-21')-ester    [Pyridin-4-carbonsäure-(9α'fluor-11ss',16α',17α'-trioxy-       pregna-1',    4'-dien-3',   20'-dion-21'-yl)-ester]   
0, 4 g Triamcinolon, gelöst in 2 ml Pyridin und 0, 16 g Isonicotinsäurechlorid, gelöst in 1, 2 ml   Dimethylform-    amid ergeben unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel   1    bei 6stündiger Reaktionszeit 0, 33 g Ester   (= 64, 0  /o    der Theorie), Fp. (Kofler korr.)   214-17  C     [a]   D27      = +147, 5     (Dioxan).



   Beispiel 3    Nicotinsäure- (dexamethason-21')-ester  [Pyridin-3-carbonsäure- lss',   
17a'-dioxy-pregna-l', 4'-dien-3', 20'-dion-21'-yl)-ester]
0, 5   g    Dexamethason, gelöst in 2, 5 ml Pyridin und 0, 2 g Nicotinsäurechlorid, gelöst in 1, 5 ml   Dimethyl-    formamid, ergeben unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel   1    bei   lOstündiger    Reaktionszeit 0, 54 g   Ester = 84  /o    der Theorie). Fp. (Kofler korr.)   253-57     C.



   [a]   = +114, 5     (Dioxan).



   Beispiel 4    Isonicotinsäure- (dexamethason-21')-ester  [Pyridin-4-carbonsäure-(9α'-fluro-16α'-methyl-11ss,       17a'-dioxy-pregna-1',    4'-dien-3', 20'dion-21')-ester]
0, 5 g Dexamethason, gelöst in 2, 5 ml Pyridin, und 0, 2 g Isonicotinsäurechlorid, gelöst in 1, 5 ml Dimethylformamid, ergeben unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel   1    0, 54 g Ester (=   85 0/o    der Theorie). Fp.



  (Kofler korr.)   250-52  C.   



     [α]D27 = + 193,5     (Dioxan).



   Beispiel 5    Picolinsäure-(9a'-tluorhydrocortison-21')-ester  [Pyrindin-2-carbonsäure-(9α'-fluro-11ss',17α'-dioxy pregn-4'-en-3', 20-dion-21'-yl)-ester]   
500 mg   9a-Fluor-hydrocortison    und   1    g Pyridyl-2carbonsäure werden in 4 ml Pyridin gelöst und unter Rühren wird bei Zimmertemperatur Phosphoroxychlorid zugetropft. Nach 50stündigem Stehen bei   25  C    giesst man die Reaktionslösung in ein   Wasser-Salzsäure-Ge-    misch und neutralisiert anschliessend mit Natriumbicarbonatlösung. Nach Extraktion mit Essigester, Einengen des Extraktes, Aufnehmen in Äthanol und erneutem Ausfällen mit Wasser lässt sich die Substanz aus Äthanol/Wasser umkristallisieren. Ausbeute : 80 mg Ester. Fp.   (Kofler korr.) 250  C.   



     [a] D26 = 183     (Methanol).



   Beispiel 6   
Nicotinsäure- (9a -f luor-laydrocortison-21')-ester  [Pyridin-3-carbonsäure-(9a'-fluor-1 lss', 17a-dioxy-       pregn-4'-en-3',    20'-dion-21'-yl)-ester]
0, 5 g 9a-Fluor-hydrocortison werden zusammen mit 0, 9 g   Nicotinsäureanhydrid    in 2, 5 ml Pyridin gegeben und 2 Stunden am siedenden Wasserbad erhitzt. Nach Eingiessen der Reaktionslösung in 15 ml Wasser und Neutralisation mit Natriumbicarbonatlösung wird der sich abscheidende ölige Niederschlag verrieben und abgesaugt und kann in wässrigem Alkohol umkristallisiert werden. Ausbeute : 440 mg Ester   (= 70  /o    der Theorie).



  Fp.   (Kofler korr.) 253'C.   



     [a] D22 = + 181, 5     (Methanol).



   Beispiel 7    Isonicotinsäure- (9a -fluor-hydrocortison-21')-ester  [Pyridin-4-carbonsäure-(9a'-fluor-1 lss', 17a'-dioxy- pregn-4'-en-3', 20'-dion-21'-yl)-ester]   
0, 3 g 9a-Fluor-hydrocortison und 0, 6 g Isonicotinsäureanhydrid, gelöst in 3 ml Pyridin, ergeben unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 6 bei 1¸stündiger Reaktionszeit 0, 32 g Ester (=   84 0/o    der Theorie). Fp.



  (Kofler korr.) 233, 5-34,   5     C.



   [a]   D       = + 181, 5     (Methanol).



   Beispiel 8    Pyridyl-3-essigsäure-(9a'-f luor-hydrocortison-21')-ester  [Prydinyl-3-essigsäure-(9α'-fluro-11ss',17α'-dioxy-    pregn-4'-en-3',   20'-dion-21'-yl)-ester]   
0, 35 g   9a-Fluor-21jod-llss, 17a-dioxy-pregn-4-en-    3, 20-dion, gelöst in 5 ml Methanol und 0, 2 g Pyridyl-3  essigsaures    Kaliumsalz und 0, 2 g Pyridyl-3-essigsäure, gelöst in 30   ml    Aceton, werden 2, 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Einengen der Reaktionslösung und Versetzen mit Eiswasser fällt ein Niederschlag aus, der aus   Äthanol/Wasser    umkristallisiert werden kann. Ausbeute : 100 mg Ester. Fp. (Kofler korr.)   159-61  C.   



   [a]   D25      =      +131,    5 (Methanol).



   Beispiel 9    Picolinsäure- (triamcinolon-21')-ester  [Pyridin-2-carbonsäure-(9a'-fluor-11, ss', 16a', 17a'-trioxy-       pregna-1',    4'-dien-3', 20'-dion-21'-yl) ester]
350 mg   9a-Fluor-21-jod-ll, ss, 16a,    17a-trioxy-pregna1, 4-dien-3, 20-dion, gelöst in 5 ml Methanol und 150 mg Pyridin-2-carbonsaures Kaliumsalz, gelöst in 21 ml Aceton, ergeben den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 8 bei 8stündiger Reaktionszeit 65 mg Ester.



  Fp. (Kofler korr.)   208  C.   



   [a] D2   = +80     (Methanol).



   Beispiel   10    pyrdiyl-3-essigsäure-(triamcinolon-21')-ester     [Pyridyl-3-essigsäurer (9a'-fluor-ll, ss', 16a', 17a'-trioxy-       pregna-1',    4'-dien-3', 20', dion-21'-yl)-ester]
500 mg Triamcinolon und 2 g Pyridyl-3-essigsäure werden in 4 ml Pyridin gelöst, unter den gleichen   Be-    dingungen wie in Beispiel 5 ergeben sich 100 mg Ester.



  Fp.   (Koflerkorr.) 183  C.   



     [a]    D25 = -34,7  (Methanol). 



   Beispiel 11   
Picolinsäure- (dexamethason-21')-ester [Pyridin-2-carbonsäure-(9a'-fluor-16a'-methyl-l l, ss', 17a'-       dioxy-pregna-l',    4'-dien-3',   20'-dion-21'-yl)-ester]   
500 mg Dexamethason und   1    g   Pyridin-2-carbon-    säure werden in 4 ml Pyridin gelöst und tropfenweise mit Phosphoroxychlorid versetzt. Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 5 erhält man 180 mg Ester   (= 28,    5    /o    der Theorie). Fp. (Kofler korr.) 255,   5     C.



     [a]      D2i-+148     (Methanol).



   Beispiel   12       Pyridyl-3-essigsäure- (dexamethason-21')-ester     [Pyridyl-3-essigsäure   (9a'-fluor-16a'-methyl-1 lss', l 7a'-       dioxy-pregna-1',    4'-dien-3',   20'-dion-21'-yl)-ester]   
500 mg Dexamethason und   1    g Pyridyl-3-essigsäure werden in 6 ml Pyridin gelöst und mit 0, 2 ml Thionylchlorid versetzt. Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 5 erhält man 100 mg Ester. Fp. (Kofler korr.)   199  C.   



   [a]   D25 = +36, 6     (Methanol).



   Beispiel 13    Triamcinolon-16a, 21-dinicotinat       [ (9a-Fluor-1 lss, 16a, 17a-trihydroxy-pregna-1,    4-dien
3,   20-dion-21-yl)-16a,    21-dinicotinat]    1    g Triamcinolon und 0, 99 g   Nicotinsäurechlorid-    hydrochlorid werden in 10 ml Pyridin gelöst und 30 Stunden bei   45  C    belassen. Nach Eingiessen der Reaktionslösung in Eiswasser erhält man ein Produkt, das wegen noch etwas vorhandenem Monoester aus einem Gemisch Aceton/Wasser/Methanol umkristallisiert wird. Fp. (Kofler korr.)   223-24  C.    Ausbeute : 280 mg.



   Beispiel   14   
Triamcinolon-16a, 21-diisonicotinat    [ (9a-Fluor-1 1, ss, 16a, 17a-trihydroxy-pregna-1,    4-dien
3,   20-dion-21-yl)-1 6a,    21-diisonicotinat] a) Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 13 kann aus Triamcinolon und Isonicotinsäurechloridhydrochlorid in Pyridin Triamcinolon-16a,   21-diiso-    nicotinat hergestellt werden ; b)   1    g   Isonicotinsäure- (triamcinolon-21)-ester    und 0, 5 g Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid werden in 8 ml Pyridin gelöst und 5 Stunden bei   50  C    gehalten.



  Nach Ausfällen des Esters mit der zehnfachen Menge Wasser und Waschen des Niederschlages mit   20/piger    Natriumbicarbonatlösung wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Fp. (Kofler korr.)   237-38  C.    Ausbeute : 845 mg = 65  /o der Theorie.



   Beispiel 15   
Nicotinsäure- (triamcinolon-16', 17'-acetonid-21')-ester  [Pyridin-3-carbonsäure- (9a'-fluor-1 l', 16a', 17a'-       trihydroxy-pregna-1',    4'-dien-3',   20'-dion-16',    17' acetonid-21'-yl)-ester]
300   ml    Triamcinolon-16, 17-acetonid und 135 mg Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid werden in 4 ml Pyridin gelöst und 20 Stunden bei   50  C    gehalten. Nach Eingiessen der Reaktionslösung in 100 ml Eiswasser ergibt sich der leicht durch Ausgangsprodukt verunreinigte Ester, der aus Methanol/Wasser umkristallisiert wird.



  Fp. (Kofler korr.)   225  C.    Ausbeute : 225 mg =   60 0/o    der Theorie.



   Beispiel 16    Isonicotinsäure- (triamcinolon-16', 17'-acetonid-21')-    ester    [Pyridin-4-carbonsäure-(9a'-fluor-1 lss', 16a', 17a'-       trihydroxy-pregna-1', 4'-dien-3',    20'-dion-16', 17' acetonid-21'-yl)-ester
300 mg Triamcinolon-16, 17-acetonid und 135 mg Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid werden analog Beispiel 15 umgesetzt. Man erhält den gewünschten Ester mit einer Ausbeute von 340 mg. Fp. (Kofler korr.)   24546     C.



   Beispiel 17   
Triamcinolon-16α,21-dipicolinat  [(9α-Fluor-11ss,16α,17α-trihydroxy-pregna-1,4-dien-   
3, 20-dion-21-yl)-16a, 21-dipicolinat]
1 g Triamcinolon und 1, 08 g Picolinsäurechlorid werden in 10 ml Pyridin gelöst und 24 Stunden bei   50  C    gehalten. Nach Eingiessen der Reaktionslösung in ca. 100 ml Eiswasser wird eine Substanz erhalten. die zur Reinigung über eine   Al20g-Säule    geschickt und anschliessend aus einem Gemisch Alkohol-Wasser umkristallisiert werden kann. Fp.   176 .    Ausbeute : 0, 425 g.



   Beispiel 18   
Picolinsäure- (triamcinolon-16, 17-acetonid-21)-ester  [Pyridin-2-carbonsäure- (9a'-fluor-1 lss', 16a', 17a'-       trihydroxy-pregna-1',    4'-dien-3', 20'-dion-16', 17' acetonid-21'-yl)-ester]
0, 5 g Triamcinolon-16-17-acetonid und 0, 25 g Picolinsäurechlorid werden in 10 ml Pyridin gelöst und 24 Stunden bei   50  C    gehalten. Nach Eingiessen der Reaktionslösung in ca. 100 ml Eiswasser wird eine Substanz erhalten, die zur Reinigung über eine   Al20g-Säule    geschickt und anschliessend aus einem Gemisch Alkohol Wasser umkristallisiert werden kann. Fp.   155 .    Ausbeute : 0, 1 g.



   Beispiel 19   
Pyridyl-3-essigsäure- (triamcinolon-16, 17-acetonid-21)-    ester    [Pyridyl-3-essigsäure-(9ä-fluor-1 lss', 16a', 17a'-       trihydroxy-pregnadien-1',    4'-dion-3', 20'-dion-16', 17' acetonid-21'-yl)-ester]
Analog Beispiel 18 werden aus 0, 4 g Triamcinolon16, 17-acetonid und der entsprechenden Menge Säurechlorid 0, 5 g Ester vom Fp. 191  erhalten.



   Beispiel 20
Triamcinolon-16,   21-di-(pyridyl-3'-acetat)     [9a-Fluor-1   lss, 16a, 17a-trihydroxy-pregna-1,    4-dion
3,   20-dion-21-yl)-16, 21-di- (pyridyl-3'-acetat)]   
Analog Beispiel 17 werden aus 0, 5 g Triamcinolon und der entsprechenden Menge Säurechlorid 0, 55 g Ester vom Fp.   270  erhalten.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Steroidester der Formel EMI3.1 in welcher X Wasserstoff, Hydroxyl, Methyl, einen Rest Y-COO-oder zusammen mit der Hydroxylgruppe in 17-Stellung den Rest EMI4.1 Y 2-, 3-, 4-Pyrdiyl oder 2-, 3-, 4-Picolyl und R1 und R2 Wasserstoff oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Steroide der Formel EMI4.2 mit einer Säure Y-COOH, oder deren Halogenid oder Anhydrid umsetzt, oder dass man Steroide der Formel EMI4.3 worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, mit einem Salz der Säure Y-COOH, verestert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxysteroide mit Säurehalogeniden der Formel Y-CO-Hal bei Temperaturen zwischen 0 und 90 C umsetzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Pyridin oder Dimethylformamid, durchführt.
CH916862A 1961-08-19 1962-07-31 Verfahren zur Herstellung neuer Steroidester CH431515A (de)

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