CH431533A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Penicillinen    1   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von an sich bekannten Penicillinen der For
EMI1.1     


<tb> mel <SEP> CH
<tb>  <SEP> R-CH-CO-NH-CH-CH <SEP> C <SEP> I
<tb>  <SEP> OU
<tb>  <SEP> O=C <SEP> N <SEP> CH-COOH
<tb> O=C <SEP> N <SEP> CHCOOH
<tb>  sowie deren nichttoxischen Salzen, wobei in der Formel R ein Phenylrest, ein substituierter Phenylrest oder eine Alkylgruppe ist.



   Derartige Penicilline sind von Wert als antibakterielle Agenzien, als Zusätze zu tierischem Futter, als Agenzien zur Behandlung von Mastitis bei   Hornvieh    und als therapeutische Produkte bei der Behandlung vom Menschen, von Säugetieren und von Federvieh, insbesondere bei der Behandlung infektiöser Erkrankungen, welche durch gram-positive und in einigen Fällen durch   gram-negative    Bakterien verursacht sind.



   Antibakterielle Agenzien wie das   Benzylpenicillin    haben sich als hochwirksam erwiesen in der Therapie von Infektionen, welche durch gram-positive Bakterien verursacht wurden. Jedoch weisen derartige Agenzien den schwerwiegenden Nachteil auf, verhältnismässig rasch durch normale Exkretions-Prozesse aus dem Blutstrom entfernt zu werden. Manche der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen halten über längere Zeit im tierischen Blutkreislauf einen wirksamen Pegel antibakterieller Aktivität aufrecht. Weiterhin ist das   a-Hydroxy-benzylpenicillin    in Form seines Natriumsalzes von besonderem Wert zur Herstellung von injizierbaren Administrationen, da dieses Salz wasserlöslich ist.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass   6-Amino-penicillansäure    mit einem Säureazid der Formel
EMI1.2     

2 umgesetzt wird. In dieser Formel hat R die oben angegebene Bedeutung.



   Vorzugsweise wird die erfindungsgemässe Umsetzung in leicht alkalischer Lösung ausgeführt, z. B. in einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Penicilline enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Seitenkette, so   dal3    die Verbindungen in optisch aktiven isomeren Formen existieren können, die epimere und nicht enanthiomorphe Formen sind, da die bei ihrer Herstellung verwendete   6-Amino-penicillansäure    ihrerseits eine optisch aktive Verbindung ist.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können insbesondere auch   a-Hydroxy-o-methoxy-benzylpenicillin    und   p-Chlor-a-hydroxybenzylpenicillin    hergestellt werden.



   Nichttoxische Salze, in welche die erfindungsgemäss herstellbaren Penicilline übergeführt werden können, sind Salze von Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, das Ammoniumsalz, die substituierten   Ammo-    niumsalze, ferner Salze solcher nichttoxischer Amine, wie der Trialkylamine, einschliesslich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin,   N-Benzyl-ss-phenethylaminn      l-Ephenamin,    N,   N'-Dibenzyläthylendiamin,    Dehydroabietylamin, N,   N'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin    und anderer Amine, wie sie bisher zur Bildung von Salzen mit   Benzylpenicillin    Verwendung gefunden haben.



   Die als Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten Säureazide der Formel (II) können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Säurehydrazide der Formel
R-CH   (OH)-CONHNH2    mit Natriumnitrid in verdünnter saurer Lösung.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Penicilline   kön-    nen aus den Reaktionsgemischen vermittels der bei der Herstellung von   Benzylpenicillin    und Phenoxymethylpenicillin angewandten bekannten Techniken isoliert werden. So kann das Produkt mit   Diäthyläther    oder   n-Butanol    bei saurem pH extrahiert und hernach durch  Lyophilisation oder Umwandlung in ein Lösungsmittel unlösliches Salz, z. B. durch Neutralisation mit einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol, abgeschieden werden. Weiter kann das Produkt aus wässriger Lösung als wasserunlösliches Salz eines Amins ausgefällt oder direkt durch Lyophilisation gewonnen werden, letzteres vorzugsweise in Form des Natriumoder Kaliumsalzes.

   Falls das Triäthylaminsalz gebildet wurde, kann dieses in die freie Säure und hernach in ein anderes Salz übergeführt werden in der Art und Weise, wie dies bei Benzylpenicillin und andern Penicillinen bekannt ist. So ergibt die Behandlung der Tri äthylaminverbindung in Wasser mit Natriumhydroxyd das entsprechende Natriumsalz, wonach das   Triäthyl-    amin vermittels Extraktion, z. B. mit Toluol, abgeschieden werden kann. Die Behandlung des Natriumsalzes mit einer starken Säure führt das   Penicillin    in die Säureform über, die ihrerseits in ein anderes Aminsalz, z. B. dasjenige des Procains, umgewandelt werden kann, indem man sie mit der entsprechenden Base umsetzt. Auf diese Weise gebildete Salze können durch Lyophilisation isoliert werden oder, sofern sie unlöslich sind, lediglich abfiltriert werden.

   Eine Arbeitsweise zur Isolierung der freien Penicillinsäure besteht darin, dass man eine wässrige Säurelösung vom pH-Wert z. B.   1    bis 2 mit   Diäthyläther    extrahiert, den   Ätherextrakt    mit Wasser wäscht und hiernach den   Sither    abtreibt, wobei ein festes Produkt zurückbleibt.



   Beispiel 1
Herstellung von a-Hydroxybenzylpenicillin
Eine Lösung von 4, 15 g Mandelsäurehydrazid in 50 ml normaler wässriger Salzsäure, die eine Temperatur von 5  C aufwies, wurde mit 25 ml Wasser verdünnt und behandelt mit 24, 5 ml normaler wässriger Natrium  nitritlösung,    eine Menge, die eben genügte, um eine positive Jodstärkereaktion zu erzeugen. Dabei schied sich das Mandelsäureazid als   01    aus. Das Reaktionsgemisch zusammen mit dem Olanteil und 50 ml Aceton wurden zu einer gut gekühlten Lösung von 5, 4 g   6-Amino-penicillansäure    in 75 ml normaler wässriger Natriumbicarbonatlösung hinzugefügt. Das Ganze wurde 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, wobei nach einer Stunde 25 ml normale wässrige Natriumbicarbonatlösung zusätzlich hinzugefügt wurden.

   Das Reaktionsgemisch wurde mit zweimal 100 ml Ather ausgeschüttelt. Die   Sitherextrakte    wurden verworfen und die wässrige Phase nach Ansäuern zum pH-Wert   1    bis 2 mit normaler Salzsäure erneut mit 75 ml Ather extrahiert. Die ätherische Lösung enthielt die freie   Penicillinsäure.    Sie wurde mit zweimal 25 ml Wasser gewaschen und hernach bei 25  C und 2 mm Vakuum zur Trockne verdampft. Zur Entfernung von Spuren von Hydrazosäure wurden 2 Portionen von je 10 ml Petrol äther (Siedebereich   60-80  C) hinzugegeben    und abgedampft, wobei das gesamte Verdampfungsverfahren ungefähr 15 Minuten dauerte.



   Die zurückgebliebene, von Hydrazosäure freie Säure wurde in 75   rnl Ather    wieder aufgelöst und mit 18 ml normalem wässrigem Natriumbicarbonat geschüttelt, einer Menge, die geniigend war, um die wässrige Schicht auf einen pH-Wert von 7 bis 7, 5 zu bringen. Hiernach wurde die wässrige Schicht abgetrennt, mit ein wenig Ather gewaschen und bei niedrigerer Temperatur und vermindertem Druck eingedampft, wobei das Natriumsalz des   a-Hydroxy-benzylpenicillins      zurückblieb.    Ausbeute 3, 4 g = 37 %. Reinheit 48 %, bestimmt vermittels chemischem Test gegenüber einem Benzylpenicillin Standard.



   Beispiel 2
Herstellung von   a-Hydroxy-o-methoxybenzylpenicillin   
Eine Lösung von 5, 9 g   o-Methoxy-mandelsäure-    hydrazid in 60 ml n Salzsäure wurde mit 24, 5 ml normalem wässrigem Natriumnitrit behandelt und das Azid, welches sich als voluminöse farblose Fällung abschied, mit zweimal   50    ml Ather extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit ein wenig Wasser gewaschen und der Ather durch Destillation unter vermindertem Druck in der Kälte abgetrieben. Die verbliebene farblose kristalline Substanz wurde in 50 ml Aceton gelöst und zu einer gut gekühlten Lösung von 6, 5 g   6-Amino-penicillan-    säure in 66 ml normalem wässrigem Natriumbicarbonat und 50   ml Aceton    hinzugegeben. Das Ganze wurde 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt.

   Nach   Entfemung    des Acetons im Vakuum, gefolgt von Ansäuren der wässrigen Phase zum pH-Wert 2 unter Verwendung von n Salzsäure, wurde das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, wie dies im Beispiel 1 beschrieben worden ist. Erhalten wurde dabei das Natriumsalz von   a-Hydroxy-o-methoxy-benzylpenicillin im    Gewicht von 2, 5 g =   21 %    Ausbeute. Reinheit getestet   gegenübWr    einem Benzylpenicillin-Standard =   50-60%.   



   Das als Ausgangsprodukt verwendete Hydrazid vom Smp. 150 bis   151  C    im Gewicht von 6, 5 g und einer Ausbeute von 66 % wurde hergestellt durch Kochen am Rückfluss einer Lösung von 9, 8 g   Methyl-o-methoxy-    mandelat und 2, 8 g Hydrazinhydrat in 50 ml Methanol während 2 Stunden, Konzentrieren des Reaktionsgemenges auf die Hälfte seines Volumens und Aus  kristallisierenlassen.   



   Analyse : gefunden : C 54, 9% H 6, 3% N 14, 5%    %    berechnet für   C9Ht2N203 :   
C 55,   1%    H 6,   1%    N 14, 3%      
Beispiel 3
Herstellung von p-Chlor-a-hydroxybenzylpenicillin
Die Herstellung von p-Chlormandelsäureazid aus 6, 0 g   p-Chlormandelsäurehydrazid    und seine nachfolgende Umwandlung mit einer Lösung von 6, 5 g   6-Amino-penicillansäure    in 66   ml    normalem wässrigem Natriumbicarbonat und 50 ml Aceton wurde ausgeführt, wie dies im Beispiel 2 beschrieben worden ist, wobei das Natriumsalz des   p-Chlor-a-hydroxy-benzylpenicillins    in einer Ausbeute von   32    % und einer Reinheit von 73   Ilo,

      getestet gegenüber einem Benzylpenicillin-Standard, erhalten wurde.



   Das als Ausgangsprodukt verwendete Hydrazid vom Smp. 184 bis   185     C in einer Ausbeute von 2, 72 g    =      90    % wurde hergestellt durch Kochen am Rückfluss einer Lösung von 3 g Methyl-p-chlormandelat und 8, 3 g Hydrazinhydrat in 30 ml Methanol während zwei Stunden, Konzentrieren des Reaktionsgemisches auf die Hälfte seines Volumes und Auskristallisierenlassen.



  Analyse : gefunden :
C 48,   2%    H 4,   8%    Cl 17,   7%    N 14,   1%    berechnet für   C8H9ClNgO2    :
C 47, 9% H 4, 5% Cl 17,   75%    N 14,   0%    
Beispiel 4
Herstellung von a-p-Dihydroxybenzylpenicillin
Eine Lösung von 8,   0    g   p-Hydroxy-mandelsäure-    hydrazid in 100 ml normaler wässriger Salzsäure wurde bei einer Temperatur von 0 bi   5  C    mit 45 ml normaler wässriger Natriumnitritlösung behandelt, eine Menge, die genügend war, um eine positive   Jodstärke-    reaktion zu erzeugen.

   Das trübe Reaktionsgemisch wurde unmittelbar zu einer gerührten Lösung, erhalten aus 9, 5 g   6-Amino-penicillansäure    und 100 ml normaler wässriger Natriumbicarbonatlösung, die sich auf eine Temperatur von 0 bis 5  C befand, hinzugefügt. Das Ganze wurde   11/2    Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und hernach mit verdünnter Salzsäure zum pH Wert 2 bis 3 angesäuert. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur im Vakuum eingeengt auf ungefähr   1/3    ihres ursprünglichen Volumes und hernach mit dreimal 15 ml   Ather    extrahiert. Die Atherextrakte wurden vereinigt und erneut mit wässrigem Natriumbicarbonat (20 ml,   ln)    extrahiert, wobei diese Menge genügend war, um der wässrigen Schicht einen pH-Wert von 7, 5 bis 8 zu verleihen.

   Die Lösung wurde hernach bei Zimmertemperatur im Vakuum zur Trockne verdampft.



   Auf diese Weise wurde unreines Natriumsalz des a,   p-Dihydroxy-benzylpenicillins    in Form eines weissen Pulvers erhalten. Ausbeute = 5, 8 g, entsprechend   32%.   



  Die Reinheit betrug 42 %, ermittelt vermittels eines Hydroxylamin-Tests gegenüber einem Benzylpenicillin Standard.



   Zur weiteren Reinigung wurden 7, 5 g des Produktes mit einer Reinheit von 41 % an einer Kolonne von Cellulosepulver chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von   Aceton/Isopropylalkohol/Wasser    (1 : 1 : 1) eluiert wurde. Die Hauptfraktion wurde bei Zimmertemperatur im Vakuum zur Trockne verdampft und ergab das Natriumsalz des a, p-Dihydroxy-benzylpenicillins als weisses Pulver mit einer Ausbeute von 2, 9 g   =      39%.    Seine Reinheit, ermittelt mit dem Hydroxylamintest,   gegenuber einem Benzylpenicillin-Standard    betrug 63 %.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der Formel EMI3.1 sowie deren nichttoxischen Salzen, wobei R ein Phenyl-, substituierter Phenyl-oder ein Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansaure mit einem Säureazid der Formel EMI3.2 umgesetzt wird.

   UNTERANSPRf3CHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in wässriger Natriumbicarbonatlösung durchgeführt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das in Form der freien Säure erhaltene Penicillin in ein nichttoxisches Salz übergeführt wird.