CH417597A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Penicillinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung gewisser bekannter   Penicilline    der Formel
EMI1.1     
 sowie von deren nicht-toxischen Salzen. In der Formel ist R ein Phenylrest, ein substituierter Phenylrest oder eine Alkylgruppe.



     Diese Penicilline    sind von Wert als antibakterielle Agentien, als Zusätze zu tierischem Futter, als Agentien zur Behandlung von   Mastitis    bei Hornvieh und als therapeutische Mittel für den Menschen,   Säuge-    tiere und für   Federvieh    bei der Behandlung insbeson  dere    von infektiöser Erkrankungen, welche durch   gram-positive und    in einigen Fällen auch durch   gram-negative    Bakterien verursacht, sind.



     Anbib, akterielle    Agentien, wie das   Benzylpenicil-    lin, haben sich als hochwirksam in der Behandlung von   infektiösen    Erkrankungen, verursacht durch gram-positive Bakterien, erwiesen. Jedoch weisen diese Agentien den schwerwiegenden Nachteil auf, durch normale   Exkretions-Prozesse verhältnismässig    rasch aus dem Blutstrom entfernt zu werden. Manche der nach dem   erfindungsgemässen    Verfahren her  stellb, aren    Verbindungen halten über längere Perioden im tierischen Blut einen wirksamen Pegel antibakterieller Aktivität aufrecht.

   Fernerhin ist das   a-Hydroxybenzylpenicillin in    Form seines Natriumsalzes von besonderem Wert für injizierbare   Präpa-      rationen,    da dieses Salz wasserlöslich ist.



   Das   erfindungsgemässe Verfahren    zur Herstel  lung    von Penicillinen, der Formel I, sowie von deren nicht-toxischen Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Penicillin der Formel
EMI1.2     
 worin einer der Substituenten   Xi,    X2 und X, ein Halogenatom ist und die anderen Wasserstoff-oder Halogenatome sind, unter milden Bedingungen   hydrolysierb    wird. Vorzugsweise sind die Halogen  substituenten Xi, X2    und   X3    in dem zu hydrolysierenden Penicillin Chlor-oder Bromatome.



   Die Hydrolyse   lässt    sich mit jedem geeigneten Mittel, wie z. B. verdünnter wässriger   Natronlaugelö-    sung bei Zimmertemperatur oder wässriger Natrium  carbonatlösung,    wässriger Natriumbicarbonatlösung, organischen Basen oder alkalischen Pufferlösungen durchführen.



   Das   erfindungsgemässe    Verfahren weist gegen über den bekannten Verfahren zur Herstellung solcher Penicilline   insbesondere des a-Hydroxy-benzyl    penicillins den Vorteil besonderer Billigkeit auf.



   Die   Penicilline    enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Seitenkette, so dass sie in optisch aktiven isomeren Formen auftreten. Es sind dies   Epimere    und nicht Enantiomorphe, da die   6-Amino-penicillansäure,    welche bei ihrer Herstel  lung    gebraucht wird, ihrerseits eine optisch aktive Verbindung ist.



   Dementsprechend bezieht sich die Erfindung auch auf die Herstellung von D   (-)-a-Hydroxy-ben-      zylpenicillinen    und dem   L      (+)-Epimeren,    sowie der nicht-toxischen Salze dieser beiden Verbindungen.



   Nichttoxische Salze sind solche von Natrium,  Kalium, Kalzium und Aluminium, das Ammoniumsalz und die substituierten Ammoniumsalze, ferner z. B. Salze solcher nichttoxischer Amine wie Trialkylamine,   einschliesslich    Triäthylamin, Procain, Diben   zylamin, N-Benzyl-ss-phenäthylamin, l < Ephenamin,    N,   N'-Dibenzyl-äthylendiamin, Dehydroabietylamin,    N,   N'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin    und andere Amine, wie sie bisher zur Bildung von Salzen des Benzylpenicillins Verwendung gefunden h, aben.



     Erfindungsgemäss      las-sen    sich die   a-Hydroxy-ben-    zylpenicilline durch Hydrolyse von a-Halogenacethoxybenzylpenicillinen herstellen. Diese Ausgangsprodukte können hergestellt werden durch Umsetzung von   6-Amino-penicillansäure    mit einem geeigneten   Halogenacetyl-mandelylchlorid oder    seinen funktionellen Äquivalenten als   Acylierungsmitteln,    wobei das Chlorid erhalten werden kann, durch Reaktion eines geeigneten Isomeren der Mandelsäure mit einem   Halogenacetylchlorid,    gefolgt von einer Umsetzung der erhaltenen Säure mit Thionylchlorid.



  Derartige funktionelle Äquivalente sind die entsprechenden   Carbonsäurebromide, Säureanhydride    und gemischten Anhydride mit anderen Carbonsäuren einschliesslich von   Monoestern    und   insbesonderer    niederer aliphatischer Ester der Kohlensäure.



   Die nach dem   erfindungsgemässen Verfahren    hergestellten   Penicilline    können aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Techniken abgetrennt werden, wie sie bei   Benzylpenicillin    und   Phenoxymethyl-    penicillin Verwendung finden. So kann das Verfahrensprodukt mit   Diäthyläther    oder N-Butanol bei saurem pH-Wert extrahiert und dann durch Lyophilisation oder durch Umwandlung in ein   lösungsmittel-    unlösliches Salz gewonnen werden, letzteres z. B. durch Neutralisation mit einer Lösung von Natrium  2-äthylhexanoat    in n-Butanol.

   Oder das Verfahrensprodukt kann aus wässriger Lösung als wasserunlösliches Salz eines Amins ausgefällt werden oder daraus direkt durch Lyophilisation gewonnen werden, wobei letzteres vorzugsweise in Form des Natrium-oder Kaliumsalzes geschieht. Falls das   Triäthylaminsalz. gebildet wurde,    kann diesel in die freie Säure umgewandelt und hernach in ein anderes Salz übergeführt werden, wie dies bei   Benzylpenicil-    lin und anderen Penicillinen üblich ist. So führt eine   Behandlung der Triäthylaminverbindung    in Wasser   Natriumhydroxyd    zur Bildung des Natriumsalzes, wonach das   Tiriäthylamin    vermittels Extraktion, z.   B.    mit Toluol, abgetrennt werden kann.

   Behandlung des Natriumsalzes mit starker wässriger Säure führt zur Bildung der freien Säure, die ihrerseits in andere Aminsalze, z. B. dasjenige des Procains, durch Reak  tion    mit einer entsprechenden Base übergeführt werden kann. Auf diese Weise hergestellte Salze können vermittels Lyophilisation isoliert werden oder, sofern sie unlöslich sind, durch Filtration abgetrennt werden. Eine Methode zur   Isolierung des Verfahren-      sproduktes    als kristallines Natriumsalz besteht darin, das Produkt aus saurer wässriger Lösung, z. B. vom pH-Wert 2 mit Methylisobutylketon zu extrahieren, den Extrakt zu trocknen und mindestens ein   Äquiva-    lent einer konzentrierten Lösung von Natrium-2  äthylhexanoat    in Methylisobutylketon hinzuzufügen.



  Das entstandene Natriumsalz fällt entweder aus oder kann in fester   Form durch Entfernung des Lösungs-    mittels und Behandlung des Rückstandes mit trockenem Äther gewonnen werden.



   Beispiel   1    Herstellung des Natriumsalzes von D   (-)-a-Hydroxy-    benzylpenicillin
13,5 g des Natriumsalzes von D (-)-a-Dichloracet  oxy-benzylpenicillin,    dessen Herstellung unten be  schrieben    wird, wurden in   135 ml    Wasser gelöst, 0,1  /o   Phenolphthaleinlösung (1,    4   ml) hinzugegeben    und dann zur Lösung   22,      6 ml (81  /o fder theoretisch    notwendigen Menge) normale   Natriumhydroxydlö-    sung, tropfenweise unter gutem Durchmischen hinzugefügt bis die rosarote Farbe mindestens 10 Sekunden bestehen blieb.

   Die erhaltene Lösung des Natriumsalzes von D   (-)-a-Hydroxy-benzylpenicillin    und   N, atriumdichloracetat    wurde   mit 100ml Äther über-    schichtet und   unter Schiitteln    mit   28ml    normaler Salzsäure bis zum pH-Wert von ungefähr 2,5 angesäuert. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht erneut mit   5Oml Ather überschichtet    und weiter mit 10ml normaler Salzsäure bis zum pH-Wert von ungefähr 2,0 unter Schütteln angesäuert. Die beiden   Atherextrakte    wurden separat mit dreimal 50ml Wasser gewaschen, hierauf vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und mit   2nNatrium-      2-äthylhexanoat    in   14 ml    n-Butanol behandelt.

   Es schied sich sofort eine ölige Masse ab, die sich all  mählich    in steifes Harz verwandelte. Der Äther wurde dekantiert und ersetzt durch frischen trockenen Äther, wonach sich das Harz verfestigte. Die feste Substanz wurde abfiltriert, auf dem Filter mit zweimal   50ml trockenem Äther gewaschen    und im Vakuum über   Phosphorpentoxyd getrocknet.    Es   ent-    stand eine   hellcreme-farbene    feste Substanz im Gewicht von 7,58 g   =      73      ;  /o. [a] D 20    =   +123     (C = 1,0 in Wasser).

   Reinheit vermittels Hydroxylamin-Test=   72 solo       Rainigung    : Ein Anteil von 7,3 g des erhaltenen Produktes wurde mit   1001 mol    Aceton behandelt, wobei es sich teilweise zu Lösen schien und teilweise als leicht flüssiges Harz   zurückblieb.    Die Mischung wurde geimpft und 4 bis 5 Stunden lang   kristallisie-    ren gelassen, wobei gelegentlich gerührt und   gekr, atzt    wurde. Das Produkt wurde abfiltriert auf dem Filter mit zweimal 25   ml    Aceton gewaschen und getrocknet, was zuerst in Luft und dann in einem Ofen bei   65     während   3    Stunden geschah.

   Erhalten wurden 3,5 g einer weissen kristallinen festen Substanz. [a] D   20 =      +163,      8     (C = 1,0 in Wasser). Reinheit vermittels Hydroxylamin-Test =   95  /o.    Erneutes   Umkristallisie-    ren aus wässrigem Aceton ergab ein Produkt mit   [a]      D20 = +172, 4  (C =    1,0 in Wasser). Reinheit vermittels Hydroxylamin-Test + 98    /o.    



   Das als Ausgangsprodukt verwendete Penicillin wurde   folgendermassen    hergestellt :
7,45 g   6-Aminopenicillansäure wurden    in   69    ml Wasser suspendiert und die Mischung kräftig gerührt, während ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von normalem   Natriumhydroxyd    in der Menge von 33 ml auf 7,4 eingestellt wurde.

   Die erhaltene Lösung   g    wurde mit einer Lösung von 9,74 g   D      (-)-Dichlorace-      tylmandelylchlorid    in   105    ml Methylisobutylketon behandelt und das Gemisch   1'/2    Stunden lang kräftig gerührt.   Anschliessend    wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und die Methylisobutylketonschicht abgetrennt und durch Schütteln mit   50 mol    gesättigter wässriger Natriumchloridlösung getrocknet. Die   Methylisobutylketonlösung    wurde vermittels Filtration geklärt und mit 17,5 ml 2n Natrium-2  äthylhexanoat    in Methylisobutylketon behandelt.

   Das Gemenge wurde gut durchgemischt und hernach das Methylisobutylketon bei niedrigerer Temperatur und vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige   Rück-    stand wurde mit einem Liter trockenem Äther   behann    delt, worauf sich das Produkt als feste Substanz abschied. Es wurde abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen. Ausbeute 14,2 g =   85 O/o    [a]   D20 =       +108     (C = 1,0 in Dioxan).



   Das bei der Umsetzung verwendete D (-)-Dichlor  acetylmandelylchlorid    wurde folgendermassen erhalten : a)   D (-)-Dichloracetylmandelsäure    : 21 g Mandelsäure und 41 ml Dichloracetylchlorid wurden zusammen   11/2    Stunden lang in einem Bad auf   60-80  C    erhitzt, wobei eine klare Lösung entstand. Bei einer Badtemperatur von unter   810     C wurde das   über-      schüssige      Dichloracetylchlorid    im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Öl kristallisierte nicht aus und wurde ohne weitere Reinigung zur Herstellung des Chlorids verwendet.

   Seine Drehung betrug   [a]      D20 =-121' (C    = 1,0 in Toluol). b) D   (-)-Dichloracetylmandelylchlorid      :    Ein Anteil der rohen D   (-)-Dichloracetylmandelsäure    im Gewicht von   31 g    wurde mit 31 ml Thionylchlorid   2/2    Stunden lang am   Rückfluss    erwärmt, wonach das   s    überschüssige Thionylchlorid durch Destillation im Vakuum bei einer Badtemperatur   von unter 100'C    abgetrieben wurde.

   Die letzten Spuren des flüchtigen Produktes wurden vom öligen Rückstand durch gemeinsame Destillation im Vakuum mit trockenem Benzol und trockenem Xylol bei einer Badtemperatur von unter   100  C entfernt.    Der ölige Rückstand wog 30g und zeigte eine Drehung von [a]   D      =-83     (C = 1,0 in Toluol). Das Produkt wurde charakterisiert durch Überführung in das entsprechende Anilid.



   Beispiel 2    Herstellung des Natriumsalzes von L (-)-a-Hydroxy- benzylpenicillin   
Das Natriumsalz von L (+)-a-Dichloracetoxyben  zylpenicillin    wurde erhalten als weisse feste Substanz der Drehung   [a] D 20 = +189     (C = 1,0 in Dioxan) und wurde verseift in   analogerWeise,    wie dies   imBei-    spiel   1    für das andere Epimere beschrieben ist, wobei das Natriumsalz von L   (+)-a-Hydroxybenzylpenicillin    erhalten wurde. Es wurde als rohes Natriumsalz der Drehung   [a]      D      20 = +189     (C = 1,0 in Wasser) isoliert. Reinheit vermittels   Hydroxylamintest    = 56  /o.



   L   (+)-Dichloracetylmandelylchlorid    wurde   erhal-      ten    als leicht trübes gelbliches Öl der Drehung [a]   D      20      =      +163     (C = 1,0 in Toluol)   unterAnwendung    der oben   fUr    das andere   Epimere beschriebenen    Verfahrensweise.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der Formel EMI3.1 sowie deren nicht-toxischer Salze, worin R ein Phenyl-, ein substituierter Phenyl-oder ein Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein Penicillin der Formel EMI3.2 worin einer der Substituenten Xi, X2 und Xs ein Halogenatom ist und die anderen Wasserstoff-oder Halogenatome sind, unter milden Bedingungen hydrolisiert wird.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit verdünnter wässriger Natriumhydroxydlösung durchgeführt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das zu hydrolysierende Penicillin als Halogensubstituenten Xl, X2 und X3 Chlor-oder Bromatome trägt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das in Form der freien Säure erhaltene Penicillin in ein nicht-toxisches Salz übergeführt wird.