CH433288A - Procédé de préparation d'un stéroïde - Google Patents
Procédé de préparation d'un stéroïdeInfo
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Procédé de préparation d'un stéroïde
EMI0001.0005
La <SEP> présente <SEP> invention <SEP> a <SEP> pour <SEP> objet <SEP> un <SEP> procédé <SEP> de
<tb> préparation <SEP> de <SEP> la <SEP> 3(3,11(3-dnhydroxy-6a-fluoro-16a,17a Ksopropyliidènedioxy-4-pregnène-20-one,
<SEP> qui <SEP> est <SEP> un <SEP> alcool
<tb> stéroïdlen <SEP> bielogiquement <SEP> actif <SEP> et <SEP> dont <SEP> la <SEP> formule <SEP> est
EMI0001.0006
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on oxyde de la 6a fluoro-lla-hydroxy-16a,17a- n-sopropylidènedioxy-4-pregnène-3,20-dione pour obte nir da 6a fluoro-16a,17a-isopropylïdènedioxy-4-pregnè- ne-3,11,
20-trione et en ce que d'on réduit cette dernière au moyen d'un hydrure métallique complexe.
Ce procédé peut être suivi d'opérations facultatives consistant à oxider le groupe 3@-hydroxy en groupe 3- céto, ou à estérifier ou éthéri#ier ile groupe 3@-hydroxy.
Les réactions du .procédé selon l'invention et les transformations subséquentes facultatives du produit obtenu peuvent être représentées par le schéma figurant au dessin annexé.
Le composé préparé par le procédé selon l'invention et ses 3p-esters et -éthers sont utiles comme agents anti- inflammatofes,
particulièrement en application locale. Ils présentent un haut degré d'activité anti-inflammatoire lorsqu'ils sont soumis à un certain nombre d'épreuves
EMI0001.0062
connues <SEP> et <SEP> universellement <SEP> acceptées <SEP> pour <SEP> la <SEP> détermi nation <SEP> anti-inflammatoires.
<SEP> Cette <SEP> activité <SEP> est <SEP> surprenante
<tb> et <SEP> inattendue, <SEP> car <SEP> tous <SEP> les <SEP> composés <SEP> anti-inflammatoires
<tb> utilisés <SEP> en <SEP> thérapie <SEP> ont <SEP> la <SEP> structure <SEP> caractéristique <SEP> A4-3 céto <SEP> des <SEP> corticoïdes <SEP> naturels. <SEP> Contrairement <SEP> à <SEP> ces <SEP> subs tances <SEP> connues, <SEP> les <SEP> composés <SEP> de <SEP> formule <SEP> ci-dessus <SEP> sont
<tb> des <SEP> 3S-alcool <SEP> allyliques, <SEP> ou <SEP> des <SEP> dérivés <SEP> de <SEP> ceux-ci, <SEP> et <SEP> ne
<tb> présentent <SEP> pas <SEP> la <SEP> structure <SEP> A4 <SEP> 3-céto <SEP> des <SEP> corticoïdes
<tb> naturels.
<SEP> En <SEP> outre, <SEP> ils <SEP> offrent <SEP> l'avantage <SEP> surprenant <SEP> et
<tb> imprévisible <SEP> d'exercer <SEP> des <SEP> effets <SEP> secondaires <SEP> indésirables
<tb> à <SEP> un <SEP> moindre <SEP> degré <SEP> que <SEP> .les <SEP> autres <SEP> substances <SEP> anti:-inflam matoîres <SEP> connues.
<SEP> Ils <SEP> provoquent <SEP> moins <SEP> de <SEP> réduction <SEP> de
<tb> la <SEP> grosseur <SEP> et <SEP> du <SEP> poids <SEP> du <SEP> thymus, <SEP> moins <SEP> de <SEP> dépôt <SEP> de
<tb> glycogène <SEP> hépatique, <SEP> moins <SEP> d'élévation <SEP> du <SEP> taux <SEP> du <SEP> sucre
<tb> sanguin, <SEP> moins <SEP> d'atrophie <SEP> des <SEP> surrénales, <SEP> moins <SEP> d'excré tion <SEP> de <SEP> sodium <SEP> et <SEP> de <SEP> potassium <SEP> ou <SEP> de <SEP> dégradation
<tb> des <SEP> protéines <SEP> que <SEP> les <SEP> médicaments <SEP> anti-inflammatoires
<tb> connus. <SEP> De <SEP> plus, <SEP> les <SEP> composés <SEP> de <SEP> formule <SEP> ci-dessus
<tb> modifient <SEP> moins <SEP> la <SEP> formule <SEP> sanguine.
<tb>
Le <SEP> procédé <SEP> de <SEP> l'invention <SEP> peut <SEP> être <SEP> exécuté <SEP> de <SEP> la
<tb> manière <SEP> suivante <SEP> la <SEP> 6a-fluoro-lla-hydroxy-A-pregnène-16a,17a <SEP> iso propylidènedioxy-3,20 <SEP> diane <SEP> (TI), <SEP> dont <SEP> la <SEP> préparation
<tb> est <SEP> décrite <SEP> clans <SEP> de <SEP> brevet <SEP> U.S.A. <SEP> No <SEP> 3197470, <SEP> est <SEP> trans formée <SEP> en <SEP> trione <SEP> correspondante, <SEP> la. <SEP> 6a-fluoro-16a,17a isopropylidènedioxy-4-pregnène-3,11,20-trione <SEP> (111), <SEP> par
<tb> oxydation <SEP> au <SEP> moyen <SEP> d'acide <SEP> chromique. <SEP> On <SEP> réduit <SEP> cette
<tb> dernière <SEP> par <SEP> traitement <SEP> avec <SEP> du <SEP> tri-t.
<SEP> butoxyhydrure <SEP> de
<tb> hthium-aluminium, <SEP> obtenant <SEP> un <SEP> mélange <SEP> de <SEP> 6ov@fluoro 16a,17a-isopropylidènedioxy-4-pregnène-3p-ol- <SEP> 11,20 dione <SEP> et <SEP> de <SEP> la <SEP> 6a-fluoro-16a,17a <SEP> isopropylidènedioxy 4-pregnène-3(3,11 <SEP> pJdihydroxy-20-one <SEP> désirée <SEP> (1) <SEP> que
<tb> l'on <SEP> peut <SEP> acétyler <SEP> de <SEP> la <SEP> manière <SEP> usuelle, <SEP> après <SEP> l'avoir
<tb> isolée <SEP> par <SEP> cristallisation <SEP> fractionnée, <SEP> pour <SEP> la <SEP> transformer
<tb> en <SEP> dérivé <SEP> 3@-acétoxy <SEP> correspondant, <SEP> c'est-à-dire <SEP> en <SEP> 6a fluoro-3p-acétoxy-16a,17a-isopropylüdènedioxy-4-pre gnène-I <SEP> l <SEP> p-ol-20Jone <SEP> (IXa).
<SEP> On <SEP> peut <SEP> également <SEP> traiter
EMI0002.0001
la <SEP> dihydroxy-cétone <SEP> I <SEP> par <SEP> du <SEP> chlorure <SEP> de <SEP> t.butylacétyle
<tb> pour <SEP> obtenir <SEP> le <SEP> 3p-t.butylacétate <SEP> correspondant, <SEP> à <SEP> savoir
<tb> la <SEP> 6a-fluoro <SEP> 3(3-t.butylacétoxy-16a,17aisopropylidène dioxy-4--pregnène-11@-01-20-oae <SEP> {IXb), <SEP> ou <SEP> on <SEP> peut
<tb> méthyler <SEP> sélectivement <SEP> son <SEP> groupe <SEP> 3p-hydroxy <SEP> ou <SEP> le
<tb> faire <SEP> réagir <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'iodure <SEP> de <SEP> n.
<SEP> propyle <SEP> pour <SEP> obtenir
<tb> l'éther <SEP> méthylique <SEP> ou <SEP> propylique <SEP> correspondant, <SEP> c'est-à dire <SEP> la <SEP> 6a-fluoro-3@-méthoxy-16a,17a-Àsopropylidène dioxy-4.-pregnène-11(3-oa1-20-one <SEP> (M) <SEP> ou <SEP> la <SEP> 6a-fluoro 3@-propoxy-16a,17a <SEP> isopropylidènedioxy-4-pregnène 11(3-o1-20-one <SEP> (>Xd) <SEP> respectivement. <SEP> On <SEP> peut <SEP> d'autre
<tb> part <SEP> oxyder <SEP> la. <SEP> dihydroxy-cétone <SEP> I <SEP> par <SEP> traitement <SEP> avec
<tb> de <SEP> la.
<SEP> dichlorodicyanoquinone <SEP> pour <SEP> former <SEP> la <SEP> 6a-fluoro 11p-hydroxy-16a,17a <SEP> isopropyhdènedioxy-4-pregnène 3,20-dione <SEP> (X)
<tb> <I>Exemples</I>
<tb> <I>6a <SEP> fluoro-16a,17a-isopropylidènedioxy-4-pregnène-</I>
<tb> <I>3,11,20-trione</I> <SEP> (III)
<tb> On <SEP> dissout <SEP> 1,40g <SEP> de <SEP> 6a-fluoro-1la-hydroxy-4-pre gnène-16a,17a-sopropylidènedioxy-3,20-lione(voirbre vet <SEP> U.S.A. <SEP> No <SEP> 3197470) <SEP> dans <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> d'acétone <SEP> et <SEP> on
<tb> l'oxyde <SEP> à <SEP> 00 <SEP> C <SEP> avec <SEP> 2,8 <SEP> ml <SEP> d'acide <SEP> chromique <SEP> 8N, <SEP> pen dant <SEP> 4 <SEP> minutes. <SEP> Après <SEP> les <SEP> opérations <SEP> d'isolement <SEP> usuelles,
<tb> on <SEP> obtient <SEP> environ <SEP> 1,28 <SEP> g <SEP> du <SEP> produit <SEP> ci-dessus, <SEP> p.f.
<SEP> 215 <SEP> C
<tb> (déc.).
<tb>
<I>6a <SEP> fluoro-16a,17a-isopropylidènedioxy-4-pregnèhe-</I>
<tb> <I>3p-ol-11,20-dione</I>
<tb> On <SEP> agite <SEP> une <SEP> solution <SEP> de <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> de <SEP> ce <SEP> produit <SEP> dans
<tb> 2 <SEP> ml <SEP> de <SEP> tétrahydrofurane <SEP> à <SEP> 1a <SEP> température <SEP> ordinaire
<tb> pendant <SEP> 4 <SEP> heures <SEP> avec <SEP> 182 <SEP> mg <SEP> de <SEP> tri-t. <SEP> butoxyhydrure
<tb> de <SEP> lithîum=aluminium. <SEP> On <SEP> traite <SEP> le <SEP> mélange <SEP> par <SEP> une <SEP> solution <SEP> saturée <SEP> de
<tb> sulfate <SEP> d'ammonium <SEP> et <SEP> on <SEP> l'extrait <SEP> avec <SEP> du <SEP> chlorure <SEP> de
<tb> méthylène. <SEP> Après <SEP> évaporation <SEP> du <SEP> solvant <SEP> et <SEP> cristallisation
<tb> dans <SEP> de <SEP> l'éther, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> :
le <SEP> stéroïde <SEP> -ci-dessus <SEP> comme
<tb> sous-produit, <SEP> p.f. <SEP> 143o <SEP> C <SEP> (déc.).
<tb>
<I>6a-fluoro <SEP> 16a,17cc-isopropylidènedioxy-4 <SEP> pregnène-</I>
<tb> <I>3p,11p-dihydroxy <SEP> 20-one <SEP> (I)</I>
<tb> Les <SEP> eaux-mères <SEP> de <SEP> la <SEP> cristallisation <SEP> du <SEP> produit <SEP> obtenu
<tb> ci-avant <SEP> contiennent <SEP> <B>le</B> <SEP> composé <SEP> désiré, <SEP> que <SEP> l'on <SEP> purifie
<tb> par <SEP> chromatographie <SEP> sur <SEP> gel <SEP> de <SEP> silice. <SEP> P:± <SEP> 148-150- <SEP> C,
<tb> [a] <SEP> D <SEP> -I-- <SEP> 77 <SEP> (dioxane).
<tb>
On <SEP> peut <SEP> faire <SEP> subir <SEP> à <SEP> ce <SEP> produit <SEP> les <SEP> transformations
<tb> facultatives <SEP> suivantes <SEP> <I>6a <SEP> fluoro <SEP> 3p-acétoxy-16a,17a-isopropylidènedioxy-</I>
<tb> <I>4 <SEP> pregnène-11-p-ol <SEP> 20-one</I> <SEP> (lXa)
<tb> On <SEP> traite <SEP> le <SEP> composé <SEP> de <SEP> formule <SEP> I, <SEP> préparé <SEP> comme
<tb> décrit <SEP> ci-dessus, <SEP> avec <SEP> de <SEP> :l'anhydride <SEP> acétique <SEP> en <SEP> solution
<tb> dans <SEP> de <SEP> la <SEP> pyridine <SEP> à <SEP> la <SEP> température <SEP> ordinaire <SEP> pendant
<tb> 16 <SEP> heures, <SEP> et <SEP> -on- <SEP> obtient <SEP> le <SEP> dérivé <SEP> 3p-acétoxy <SEP> (IXa),
<tb> 0.f. <SEP> 182-183c, <SEP> C.
<tb>
<I>6a-f <SEP> luoro <SEP> . <SEP> 3 <SEP> p-butylacétoxy-16a,17a-isopro <SEP> pylidène-</I>
<tb> <I>dioxy-4pregnène-11 <SEP> p-ol <SEP> 20-one</I> <SEP> (IXb) <SEP> En <SEP> procédant <SEP> de <SEP> manière <SEP> semblable, <SEP> mais <SEP> en <SEP> utilisant
<tb> du <SEP> chlorure <SEP> de <SEP> t.butylacétylë; <SEP> on <SEP> obtient <SEP> 1e <SEP> composé
<tb> ci-dessus, <SEP> p.f. <SEP> 246-248- <SEP> C.
<tb>
<I>6a-fluoro <SEP> 3p-méthoxy=16a,17a-isopropylidènedioxy-</I>
<tb> <I>4 <SEP> pregnène-IZp-ol <SEP> 20-one</I> <SEP> (IXc)
<tb> On <SEP> traite <SEP> le <SEP> composé <SEP> de <SEP> formule <SEP> I <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'iodure <SEP> de
<tb> méthyle, <SEP> dans <SEP> les <SEP> conditions <SEP> d'alcoylation <SEP> usuelles, <SEP> et
<tb> on <SEP> obtient <SEP> le <SEP> composé- <SEP> ci-dessus, <SEP> <B>p</B>.f. <SEP> 162-163o <SEP> C.
6 -f luoro-3 p-propoxy-16a,17a-isopropylidènedioxy- 4 pregnène-11 @-ol 20-one @(IXd) Par alcoylation du produit de formule I au moyen d'iodure de n-propyle de la manière usuelle, on obtient le composé ci-dessus.
<I>6a</I> fluoro-Il @-hydroxy-16a,17a-isopropylidènediôxy- 4-pregnène 3,20-dione A 32,8 g de 6a fluoro-16a,17aisopropylidènedioxy- 4-pregnène-3p-11p-dihydroxy-20-one (I) dissous dans 400 ml de doxane, on ajoute 40,
54g de dichlorodicya- noquinone et on agite le mélange jusqu'au lendemain à la température ordinaire. On filtre pour séparer l'hydro- quinone qui a précipité, on concentre la couche orga nique sous vide à basse température,
puis on la dilue avec ide l'éther et on la lave six fois avec une solution de bicarbonate de sodium et deux fois avec de l'eau.
On sèche le solvant et on l'évapore, obtenant ainsi une mousse brune, dont on retire le produit en plusieurs récoltes par cristallisation dans du méthanol ou dans un mélange éther+néthanol. Déc. 245(), m,, 237,5 mu 15150.
Claims (1)
- REVENDICATION I EMI0002.0052 Procédé <SEP> de <SEP> préparation <SEP> de <SEP> la <SEP> 3p,11pJdihydroxy-6a fluoro-16a,17a <SEP> isopropyli@dènedioxy-4-pregnène-20p-one, <tb> caractérisé <SEP> en <SEP> ce <SEP> que <SEP> l'on <SEP> oxyde <SEP> de <SEP> la <SEP> 6a <SEP> fluoro-lla hydroxy-16a,17a-i:sopropylidènedioxy-i-pregnène-3,20 dione <SEP> pour <SEP> obtenir <SEP> la <SEP> 6a-fluoro-16a,17a <SEP> isopropylidène dioxy-4-pregnène-3,11,20-trione <SEP> et <SEP> en <SEP> ce <SEP> que- <SEP> l'on <SEP> réduit <tb> cette <SEP> dernière <SEP> au <SEP> moyen <SEP> d'un <SEP> hydrure <SEP> métallique <SEP> com plexe. <tb> SOUS-REVENDICATIONS <tb> 1. <SEP> Procédé <SEP> selon <SEP> la <SEP> revendication <SEP> I, <SEP> caractérisé <SEP> en <tb> ce <SEP> que <SEP> l'on <SEP> effectue <SEP> l'oxydation <SEP> au <SEP> moyen <SEP> d'acide <SEP> chro mique. <tb> 2. <SEP> Procédé <SEP> selon <SEP> la <SEP> revendication <SEP> I, <SEP> caractérisé <SEP> en <tb> ce <SEP> que <SEP> l'on <SEP> effectue <SEP> la <SEP> réduction <SEP> au <SEP> moyen <SEP> de <SEP> tri-t.bu toxyhydrure <SEP> de <SEP> lithium-aluminium. <tb> 3.<SEP> Procédé <SEP> selon <SEP> la <SEP> revendication <SEP> I <SEP> ou <SEP> l'une <SEP> des <SEP> sous revendications <SEP> précédentes, <SEP> caractérisé <SEP> en <SEP> ce <SEP> que <SEP> l'on <tb> oxyde <SEP> le <SEP> composé <SEP> obtenu <SEP> pour <SEP> former <SEP> la <SEP> 6a-fluoro-11p hydroxy-16a,17a-isopropylidènedioxy-l <SEP> pregnène-3,20 dione. <tb> 4.<SEP> Procédé <SEP> selon <SEP> la <SEP> sous-revendication <SEP> 3, <SEP> caractérisé <tb> en <SEP> ce <SEP> que <SEP> l'on <SEP> effectue <SEP> cette <SEP> dernière <SEP> oxydation <SEP> au <SEP> moyen <tb> de <SEP> dichloro#dicyanoquinone. <tb> REVENDICATION <SEP> II <tb> Utilisation <SEP> de <SEP> la <SEP> 3p,11p-dihydroxy-6a-fluoro-16a, <tb> 17a <SEP> sopropyhdènedioxy-4-pregnène-20-one <SEP> obtenue <tb> conformément <SEP> au <SEP> procédé <SEP> selon <SEP> .la <SEP> revendication <SEP> I <SEP> pour <tb> la <SEP> préparation <SEP> des <SEP> 3p-éthers <SEP> ou <SEP> -esters <SEP> correspondants, <tb> par <SEP> réaction <SEP> avec <SEP> un <SEP> halogénure <SEP> ou <SEP> anhydre <SEP> d'acyle <tb> aliphatique <SEP> inférieur <SEP> ou <SEP> avec <SEP> un <SEP> halogénure <SEP> d'alcoyle. <tb> SOUS-REVENDICATION <tb> 5.<SEP> Utilisation <SEP> selon <SEP> la <SEP> revendication <SEP> II, <SEP> caractérisé <tb> en <SEP> ce <SEP> que <SEP> l'halogénure <SEP> d'alcoyle <SEP> est <SEP> un <SEP> halogénure <SEP> d'al coyleinférieur.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1433164A CH433288A (fr) | 1964-11-05 | 1964-11-05 | Procédé de préparation d'un stéroïde |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1433164A CH433288A (fr) | 1964-11-05 | 1964-11-05 | Procédé de préparation d'un stéroïde |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH433288A true CH433288A (fr) | 1967-04-15 |
Family
ID=4399888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1433164A CH433288A (fr) | 1964-11-05 | 1964-11-05 | Procédé de préparation d'un stéroïde |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH433288A (fr) |
-
1964
- 1964-11-05 CH CH1433164A patent/CH433288A/fr unknown
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