CH433386A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen

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CH433386A
CH433386A CH1233563A CH1233563A CH433386A CH 433386 A CH433386 A CH 433386A CH 1233563 A CH1233563 A CH 1233563A CH 1233563 A CH1233563 A CH 1233563A CH 433386 A CH433386 A CH 433386A
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sep
thieno
benzothiapyran
formula
acid
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CH1233563A
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Jany Dr Renz
Jean-Pierre Dr Bourquin
Ruesch Leo
Schwarb Gustav
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Sandoz Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description


  Verfahren     zur    Herstellung von neuen     heterocyclischen    Verbindungen    Die vorliegende     Erfindung        betrifft    ein Verfahren  zur Herstellung von neuen     Thieno-benzothiopyran-          Derivaten    der Formel I, worin     R1,    R2 und     Rs    je Was  serstoff oder eine     Methylgruppe    bedeuten und R4 und       R5    je für eine     Alkylgruppe    mit 1-4     Kohlenstoffatomen     oder zusammen für eine     Alkylenkette    stehen,

   die ge  gebenenfalls durch ein mit einer     Alkylgruppe    mit 1 bis  4     Kohlenstoffatomen    substituiertes Stickstoffatom oder  durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder       R5    eine     Alkylgruppe    mit 1-4     Kohlenstoffatomen    be  deutet und     R4        zusammen    mit entweder     R1,        R2    oder     R3     für eine 2-4     Kohlenstoffatome    in gerader Kette ent  haltende     Alkylenkette    steht und     RE    Halogen,

   eine     Alk-          oxy-    oder eine     Alkylmercaptogruppe    mit je 1-4 Kohlen  stoffatomen bedeutet.  



       Erfindungsgemäss    gelangt man zu den Verbindungen  der     Formel    I, indem man ein     Thieno-benzothiopyran     der Formel     II    mit einer metallorganischen Verbindung  der Formel     III,    worin     Hal    für Chlor, Brom oder Jod  steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum     Thieno-          benzothiopyran-Derivat    der Formel IV     hydrolysiert    und  dieses     anschliessend        mit    wasserabspaltenden     Mitteln    be  handelt.

   Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen  Formel I können gegebenenfalls anschliessend in an  sich bekannter Weise in ihre cis- oder     transisomeren     Formen aufgetrennt und/oder in     ihre        Säureadditions-          salze        übergeführt    werden. Die allgemeine Formel I  lässt     erkennen,    dass durch     Äthylenisomerie    die Bildung  zweier     Isomeren    möglich ist.  



  Das Verfahren wird     beispielsweise    folgendermassen  ausgeführt: Man     überschichtet    aktivierte     Magnesium-          späne    mit einem wasserfreien     offenkettigen    oder     cycli-          schen    Äther, z. B.     Tetrahyd'rofuran,    und lässt ein basi  sches     Halogenid,    wobei als Halogen Chlor, Brom oder  Jod in Frage kommen,     zutropfen.    Die Aktivierung des  Magnesiums kann nach bekannten     Methoden    erfolgen,  z.

   B. mit Jod, Brom oder     H9C12.    Anstelle von reinem  Magnesium kann auch eine     Magnesium-Kupfer-Legie-          rung    (nach     Gilman)    verwendet werden. Die so bereitete         Grignard-Lösung    wird darauf mit einem     4-Oxothieno-          benzothiopyran    der Formel     II    bei Raumtemperatur oder  bei erhöhter Temperatur versetzt und das Reaktions  gemisch     während    mehrerer Stunden erhitzt. Das Lö  sungsmittel wird unter     vermindertem        Druck    entfernt,  und der metallorganische Komplex mit wässriger Am  moniumchloridlösung behandelt.

   Aus der so erhaltenen  Lösung wird das     4-Hydroxy-thienobenzothiopyran    der  Formel IV nach bekannten Methoden isoliert und ge  reinigt.  



  Zur Wasserabspaltung wird das     4-Hydroxy-thieno-          benzothiopyran    entweder trocken erhitzt oder mit was  serentziehenden     Mitteln,    wie beispielsweise     Acetan-          hydrid,        Phosphoroxychlorid    oder Mineralsäuren, bei er  höhter oder bei Raumtemperatur behandelt.

   Anschlie  ssend     wird    die Reaktionslösung, gegebenenfalls nach  Entfernen des überschüssigen wasserentziehenden Mit  tels, bei     vermindertem    Druck auf Eis gegossen, mit  einer     Alkalicarbonat-    oder     Alkalihydroxylösung    alka  lisch gestellt und das     Thieno-benzothiopyran    der For  mel I mit einem     mit    Wasser nicht mischbaren organi  schen     Lösungsmittel,        vorzugsweise    mit     Chloroform,     extrahiert.

   Das Endprodukt wird nach bekannten  Methoden     isoliert    und gereinigt und gegebenenfalls in  seine cis- und     traps        isomeren    Formen getrennt und/oder  in seine     Säureadditionssalze        übergeführt.     



  Die erfindungsgemäss hergestellten     Thieno-benzo-          thiopyran-Derivate    sind bei Raumtemperatur     zähflüssige     oder     kristalline    Basen, die mit anorganischen oder  organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur  kristallisierte Salze bilden.

   Hierfür sind folgende Säuren  geeignet:  Salzsäure,     Bromwasserstoffsäure,          Jodwasserstoffsäure,    Schwefelsäure, Zitronensäure,  Weinsäure, Bernsteinsäure,     Maleinsäure,        Äpfelsäure,     Essigsäure,     Benzoesäure,        Fumarsäure,        Gallussäure,          Hexahydrobenzoesäure,        Methansulfonsäure,     Phosphorsäure,     Benzolsulfonsäure,          Naphthalin-1,5-disulfonsäure    usw.

             Die        Verbindungen    der allgemeinen Formel     II,    worin  R = H, sind bekannt, die anderen Verbindungen dieser  Formel können beispielsweise dadurch hergestellt wer  den, dass man ein     Alkahmetallsalz    des     2-Mereapto-          thiophens    und ein     Alkalimetallsalz        einer        2-Brom-benzoe-          säure,    die in     4-Stellung    durch ein Halogenatom, eine       Alkoxy-    oder eine     Alkylmercaptogruppe        substituiert    ist,

    in einem geeigneten organischen     Lösungsmittel    bei er  höhter Temperatur     miteinander    kondensiert und die  so erhaltene, in     4-Stellung        substituierte        S-(2-Thienyl)-          thiosalicylsäure        einem        intramolekularen        Ringschluss,    z. B.  durch Erhitzen in     konzentrierter        Schwefelsäure,    unter  wirft.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten     Thienobenzothio-          pyrane    der Formel I     besitzen    starke     neuroleptische     Wirkung und können daher sowohl zur Bekämpfung  von Wahnideen und     Halluzinationen    bei Geisteskranken  wie auch zur Dämpfung von Unruhe und Erregungs  erscheinungen bei psychisch Gesunden verwendet  werden.  



       In    den nachfolgenden Beispielen, welche die Aus  führung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber  in     keiner    Weise     einschränken    sollen, erfolgen     alie    Tem  peraturangaben in Celsiusgraden und sind     korrigiert.     
EMI0002.0036     
  
EMI0002.0037     
    <I>Beispiel 1</I>       7-Chlor-4-(1-methyl-piperidyliden-4)-          thieno-[2,3-b]    [ 1     ]-benzothiapyran     a)     S-(2-Thienyl)-4-chlor-thiosalicylsäure     Ein Gemisch von 83,

  0 g     Kaliumsalz    des     2-Mercapto-          thiophen    (freies     2-Mereapto-thiophen,        Sdp.    166 ), 140 g       Kaliumsalz    der     2-Brom-4-chlor-benzoesäure        (Smp.    der  freien Säure 154-155 ).  



  17,0 g     Kaliumjodid    und 2,7g     Kupferbronce    wird  mit 320     cm3        Diäthylenglykohnonomethyläther    unter  Rühren während 15 Stunden bei 220      Badtemperatur     am     Rückfluss    zum Sieden erhitzt.     Das        Reaktionsgemisch     wird     anschliessend    im Vakuum bei 150      Badtemperatur     eingeengt.

   Der     Eindampfrückstand    wird warm in  600     cm3    Wasser aufgenommen,     filtriert    und mit 130     cm3     Salzsäure (18     %)    kongosauer gestellt. Die ausgefallene  Substanz wird     abfiltriert    und zweimal aus Benzol       kristallisiert.    Die analysenreine     S-(S-Thienyl)-4-chlor-          thiosalicylsäure    schmilzt bei 225-227 .  



  b)     7-Chlor-4-oxo-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran          Ein    Gemisch von 20 g     S-(2-Thienyl)-4-chlor        thio-          salicylsäure    und 50     cm3        konz.    Schwefelsäure wird unter  Rühren bei 110      Badtemperatur    während 2 Stunden  erhitzt.

       Anschliessend        wird    das Reaktionsgemisch in  100     cm3    Wasser eingerührt,     abgenutscht,    der     Nutschen-          rückstand        1/,1    Stunde     in        einer    Lösung von 25     cm2        konz.     Natronlauge     und,    250     ern3    Wasser     aufgeschlämmt,     wiederum     abgenutscht    und mit Wasser gut ausge  waschen.

   Nach dem Trocknen wird zweimal aus     Xylol     kochend     kristallisiert.    Das analysenreine     7-Chlor-4-oxo-          thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran    hat den     Smp.    175 bis  177 .  



  c)     7-Chlor-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4)-          thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran     In einer gut     getrockneten    Apparatur werden 2,90 g       Magnesiumspäne    mit einem Teil von total 70     cm3          Tetrahydrofuran        überschichtet    und mit einem Jodkristall  und einigen Tropfen     Äthylenbromid        angeätzt.    Dann  lässt man bei einer     Badtemperatur    von 65  15,9 g       1-Methyl-4-chlor-piperidin,    gelöst im restlichen     Tetra-          hydrofuran,

      so     zutxopfen,    dass die     Reaktion    immer in  Gang bleibt.     Anschliessend        rührt    man 1 Stunde bei 100        Ölbadtemperatur    weiter,     kühlt    auf 40      Innentemperatur     ab, trägt während 11/2 Stunden in Portionen total 20,0 g       7-Chlor-4-oxo-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran    ein und       lä,sst    dann noch 1 Stunde bei 65      Badtemperatur    aus  reagieren.

   Nach dem Abkühlen     wird    die     Organomagne-          siumverbindung    durch Einrühren in ein Gemisch von  18g     Ammoniumehlorid,    75     cm3    Wasser und 75g Eis  zersetzt. Die dabei kristallin ausgeschiedene Substanz      wird     abfiltriert,    ausgewaschen und getrocknet. Nach  zweimaligem Kristallisieren aus     Essigsäureäthylester     erhält man das analysenreine       7-Chlor-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4)-          thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran     vom konstanten     Smp.    204-206 .  



  d)     7-Chlor-4-(1-methyl-piperidyliden-4)-          thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran     17,95 g     7-Chlor-4-hydroxy        4-(1-methyl'-piperidyl-4)-          thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran     werden mit 21,7     cm3        Acetanhydrid    und 2,0 g wasser  freiem     Natriumacetat    während 5 Stunden bei 170        Badtemperatur    am     Rückfluss    gekocht.

   Der. grösste Teil  des     Acetanhydrids    wird anschliessend im Teilvakuum       abdestilliert,    der     Eindampfrückstand    in 125     cm3    Chloro  form gelöst und in ein Gemisch von 20     cm3        konz.     Natronlauge und 50 g Eis eingerührt. Nach Abtrennen  der     Chloroformschicht    wird diese mit total 50     cm3     Wasser ausgewaschen, über     Kaliumcarbonat    getrocknet  und das Lösungsmittel verdampft.

   Durch dreimaliges  Kristallisieren des     Eindampfrückatandes    aus Aceton er  hält man das analysenreine       7-Chlor-4-(1-methyl-piperidyliden-4)-          thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran     vom konstanten     Smp.    142-144 .

      <I>Beispiel 2</I>       7-Brom-4-(1-methyl-piperidyliden-4)-          thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran     a)     S-(2-Thienyl)-4-brom-thiosalicylsäure     Ein Gemisch von 154,3g     Kaliumsalz    des     2-Mer-          captothiophens,    318,1 g     Kaliumsalz    der     2,4-Dibrom-          benzoesäure,    20,

  0 g     Kaliumjodid    und 10 g Kupfer  bronze wird mit 1600     cm3        Diäthylenglykolmonomethyl-          äther    unter     Rühren    während 12 Stunden bei 220        Badtemperatur    am     Rückfluss    zum Sieden erhitzt. Das  Reaktionsgemisch wird anschliessend im Vakuum bei  150      Badtemperatur    eingeengt. Der     Eindampfrückstand     wird warm in 1600     cm3    Wasser aufgenommen,     filtriert     und mit 100     cm3        konz.        Salzsäure    kongosauer gestellt.

    Die ausgefallene Substanz wird     abgenutscht,    getrocknet  und je einmal aus Eisessig, Chlorbenzol und     Methyl-          isobutylketon    kristallisiert. Die analysenreine S-(2  Thienyl)-4-brom-thiosalicylsäure hat den     Smp.    238 bis  240 .  



  b)     7-Brom-4-oxo-thienol[2,3-b][1]benzothiapyran     Ein     Gemisch    von 113,5 g     S-(2-Thienyl)-4-brom-          thiosalicylsäure    und 245     cm3        konz.    Schwefelsäure wird  unter Rühren bei 110      Badtemperatur    während 2 Std.  erhitzt.

   Anschliessend wird das     Reaktionsgemisch    auf  700 g Eis gegossen,     abgenutscht,    der Filterrückstand  1/4 Stunde in einem Gemisch von 170     cm3    10     %        iger     Natronlauge und 2800     cm3    Wasser aufgeschlämmt,  wiederum     abgenutscht    und mit Wasser gut ausge  waschen. Nach dem Trocknen wird einmal aus.     Xylol     und zweimal aus     Äthylenchlorid    umkristallisiert. Das  analysenreine     7-Brom-4-oxo-thieno[2,3-b][1]benzothia-          pyran    zeigt den     Smp.    217-220 .  



  c)     7-Brom-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4)-          thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran     In einer gut getrockneten Apparatur werden 2,58 g       Magnesiumspäne    mit einem Teil von total 60     em3          Tetrahydrofuran        überschichtet    und mit einem Jod-,         kristall    und einigen Tropfen     Äthylenbromid        angeätzt.          Dann    lässt     man    bei einer     Badtemperatur    von 65  14,15 g       1-Methyl-4-chlor-piperidin,    gelöst im restlichen Tetra  hydrofuran,

   so     zutropfen,    dass die Reaktion immer, in  Gang bleibt.     Anschliessend    rührt man 1 Stunde bei 100        Ölbadtemperatur    weiter, kühlt auf 40  Innentemperatur  ab, trägt während 11/2 Stunden in Portionen total 21,0 g       7-Brom-4-oxo-thienol[2,3-b][1]-benzothiapyran    ein und  lässt dann noch 1 Stunde bei 65      Badtemperatur    aus  reagieren. Nach dem Abkühlen wird die     Organomagne-          siumverbindung    durch     Einrühren    in ein     Gemvsch    von  20g     Ammoniumchlorid,    100     eins    Wasser und 100 g  Eis zersetzt.

   Die     kristallin    ausgefallene Substanz wird       abfiltriert    und getrocknet. Nach zweimaligem     Kristalli-          sieren    aus der     zwanzigfachen    Menge     abs.        Äthanol     erhält man das reine       7-Brom-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4)-          thieno[2,    3-b] [ 1     ]-benzothiapyran     vom     Smp.    203-205 .  



  d)     7-Brom-4-(1-methyl-piperidyliden-4)-          thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran       19,97 g     7-Brom-4-hydroxy-4-(1-methylLpiperidyl-4)-          thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran     werden mit 21,4     cm3        Acetanhydrid    und 2,2 g wasser  freiem     Natriumacetat    während 5     Stunden    bei 170  Bad  temperatur am     Rückfluss    gekocht.

   Der grösste Teil des       Acetanhydrids    wird anschliessend im     Teilvakuum    ab  destilliert, der     Eindampfrückstand    in 100     cm3    Chloro  form gelöst und in ein Gemisch von 30     cm3        konz.     Natronlauge und 110 g Eis     eingerührt.    Nach Abtrennen  der     Chloroformschicht    wird diese mit total 60     cm3     Wasser ausgewaschen, über     Kaliumcarbonat    getrocknet  und das Lösungsmittel verdampft.

   Der     Eindampfrück-          stand    wird zweimal unter     Zusatz    von     Entfärbungskohle     aus je der zwanzigfachen Menge Aceton     umkristallisiert.     Das erhaltene, reine       7-Brom-4-(1-methyl-piperidyliden-4)-          thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran     hat den     Smp.    143-145 .  



  <I>Beispiel 3</I>       7-Methoxy-4-(1-methyl-piperidyliden-4)-          thieno[2,    3-b] [ 1     ]-benzothiapyran     a)     S-(2-Thienyl)-4-methoxy-thiosalicylsäure     Die Kondensationsreaktion wird wie im Beispiel 1  unter a) durchgeführt; es werden dabei folgende Mengen  angesetzt:

   190 g     Kaliumsalz    des     2-Mercapto-thiophens,     332g     Kaliumsalz    der     2-Brom-4-methoxy-benzoesäure,     25g     Kaliumjodid,    12,5g Kupferbronze und 1200     cm3          Diäthylenglykolmonomethyläther.    Die Rohsubstanz     wird     durch zweimaliges Kristallisieren aus Äthanol     gereinigt.     Die analysenreine     S-(2-Thienyl)-4-methoxy-thiosalicyl-          säure    schmilzt bei 238-240 .  



  b)     7-Methoxy-4-oxo-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran     Ein Gemisch von 203,5 g     S-(2-Thenyl)-4-methoxy-          thiosaHcylsäure    und 2200 g Polyphosphorsäure wird  unter Rühren bei 110      Badtemperatur    während 11/4  Stunden     erhitzt.    Anschliessend wird das Reaktionsge  misch auf ein Gemisch von 5700 g Eis und 5700     cm3     Wasser gegossen,     abgenutscht,    der Filterrückstand 1/4  Stunde in     einer    Lösung von 100 g Natriumkarbonat in  5000     cm3    Wasser     aufgeschlämmt,

      wiederum     abgenutscht       
EMI0004.0001     
  
    und <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gut <SEP> ausgewaschen. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Trocknen
<tb>  wird <SEP> das <SEP> Rohprodukt <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> Äthylmethylketon
<tb>  kristallisiert. <SEP> Das <SEP> analysenreine <SEP> 7-Methoxy-4-oxo-thieno  [2,3-b][1]-benzothiapyran <SEP> hat <SEP> den <SEP> Smp. <SEP> 148-150 .
<tb>  



  c) <SEP> 7-Methoxy-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4)  thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb>  Die <SEP> Reaktion <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> c) <SEP> durchgeführt,
<tb>  wobei <SEP> 4,41g <SEP> Magnesiumspäne, <SEP> 110 <SEP> cm3 <SEP> Tetrahydro  furan, <SEP> 24,2 <SEP> g <SEP> 1-Methyl-4-chlor-piperidin <SEP> und <SEP> 30,0 <SEP> g
<tb>  7-Methoxy-4-oxo-tlueno[2,3-b][1]-benzothiapyran <SEP> ange  setzt <SEP> werden. <SEP> Die <SEP> rohe <SEP> Hydroxyverbindung <SEP> wird <SEP> zur
<tb>  Reinigung <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> der <SEP> zwölffachen <SEP> Menge <SEP> Essig  ester <SEP> umkristallisiert. <SEP> Das <SEP> analysenreine
<tb>  7-Methoxy-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4)  thieno[2,3-b][1]-benzoth.apyran
<tb>  hat <SEP> den <SEP> Smp. <SEP> 177-179 .
<tb>  



  d) <SEP> 7-Methoxy <SEP> 4-(1-methyl <SEP> piperidyliden-4)  thieno[2,3-b][1]-benzothiapy<U>ran</U>
<tb>  Die <SEP> Wasserabspaltung <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> <B>l <SEP> d)</B>
<tb>  durchgeführt, <SEP> wobei <SEP> 33,8 <SEP> g
<tb>  7-Methoxy-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4)  thieno[2,3-b][1]-benzotluapyran
<tb>  41,3 <SEP> cm3 <SEP> Acetanhydrid <SEP> und <SEP> 3,7 <SEP> g <SEP> wasserfreies <SEP> Na  triumacetat <SEP> angesetzt <SEP> werden. <SEP> Der <SEP> Chloroform-Ein  dampfrückstand <SEP> wird <SEP> zur <SEP> Reinigung <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> je
<tb>  der <SEP> vierfachen <SEP> Menge <SEP> Aceton <SEP> unter <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> Ent  färbungskohle <SEP> kristallisiert. <SEP> Das <SEP> analysenreine
<tb>  7-Methoxy-4-(1-methyl-piperidyliden-4)  thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb>  hat <SEP> den <SEP> Smp.

   <SEP> 135-137 .
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb>  7-Methylmercapto-4-(1-methyl-piperidyliden-4)  thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb>  a) <SEP> 2 <SEP> Brom-4-meihyhnercapto-benzoesäure
<tb>  Die <SEP> durch <SEP> Diazotierung <SEP> in <SEP> schwefelsaurer <SEP> Lösung
<tb>  hergestellte <SEP> Diazoverbmdung <SEP> der <SEP> 2-Brom-4-amino#
<tb>  benzoesäure <SEP> wird <SEP> mit <SEP> einer <SEP> äquimolaren <SEP> Menge <SEP> Kalium  äthylxanthogenat <SEP> umgesetzt. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Versetzen <SEP> des
<tb>  Reaktionsproduktes <SEP> mit <SEP> Natronlauge <SEP> wird <SEP> 2 <SEP> Stunden
<tb>  zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt <SEP> und <SEP> anschliessend <SEP> mit <SEP> Salzsäure
<tb>  kongosauer <SEP> gestellt, <SEP> wobei <SEP> die <SEP> rohe <SEP> 2-Brom-4-mercapto  benzoesäure <SEP> ausfällt. <SEP> Smp.

   <SEP> der <SEP> reinen <SEP> 2-Brom-4-mer  captobenzoesäure <SEP> 182-184  <SEP> (aus <SEP> 40%igem <SEP> Äthanol).
<tb>  



  Die <SEP> Methylierung <SEP> wird <SEP> in <SEP> wässriger <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> Di  methylsulfat <SEP> durchgeführt, <SEP> wobei <SEP> der <SEP> Lösung <SEP> ausser
<tb>  Natronlauge <SEP> noch <SEP> Natriumsulfid <SEP> - <SEP> zwecks <SEP> Spaltung <SEP> von
<tb>  eventuell <SEP> gebildetem <SEP> Disulfid <SEP> - <SEP> zugesetzt <SEP> wird.
<tb>  



  Die <SEP> erhaltene <SEP> 2 <SEP> Brom-4-methylmercapto-benzoesäure
<tb>  zeigt <SEP> nach <SEP> zweimaliger <SEP> Kristallisation <SEP> aus <SEP> 50 <SEP> % <SEP> igem
<tb>  Äthanol <SEP> einen <SEP> Smp. <SEP> von <SEP> 181-183 .
<tb>  



  b) <SEP> S-(2-Thienyl)-4-methylmercapto-thiosalicylsäure
<tb>  Die <SEP> Kondensationsreaktion <SEP> wird <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1
<tb>  unter <SEP> a) <SEP> durchgeführt, <SEP> wobei <SEP> folgende <SEP> Mengen <SEP> angesetzt
<tb>  werden: <SEP> 153,5g <SEP> Kaliumsalz <SEP> des <SEP> 2-Mercapto-thiophens,
<tb>  286g <SEP> Kaliumsalz <SEP> der <SEP> 2 <SEP> Brom-4-methyhnercapto-benzoe  säure, <SEP> 20 <SEP> g <SEP> Kaliumjodid, <SEP> 10 <SEP> g <SEP> Kupferbronze <SEP> und
<tb>  1400 <SEP> cm.3 <SEP> Diäthylenglykolmonomethyläther. <SEP> Die <SEP> Roh  substanz <SEP> wird <SEP> durch <SEP> zweimaliges <SEP> Kristallisieren <SEP> aus <SEP> Eis  essig <SEP> gereinigt <SEP> Die <SEP> analysenreine <SEP> S-(2-Thienyl)-4  methyhnercapto-thiosalicylsäure <SEP> hat <SEP> den <SEP> Smp. <SEP> 201 <SEP> bis
<tb>  203 .

       
EMI0004.0002     
  
    c) <SEP> 7-Methylmercapto-4-oxo  thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb>  Der <SEP> Ringschluss <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> unter <SEP> b)
<tb>  durchgeführt; <SEP> es <SEP> werden <SEP> 79 <SEP> g <SEP> S-(2-Thienyl)-4-methyl  mercapto-thiosalicylsäure <SEP> und <SEP> 825 <SEP> g <SEP> Polyphosphorsäure
<tb>  angesetzt. <SEP> Das <SEP> Rohprodukt <SEP> wird <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> Äthylen  chlori'd <SEP> kochend <SEP> umkristallisiert. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> so <SEP> das
<tb>  analysenreine <SEP> 7-Methylmercapto-4-oxo-thieno[2,3-b][1]  benzothiapyran, <SEP> welches <SEP> bei <SEP> 155-157  <SEP> schmilzt.
<tb>  



  d) <SEP> 7-Methyhnercapto-4 <SEP> hydroxy-4-(1-methyl  piperidyl-4)-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb>  Die <SEP> Reaktion <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> c) <SEP> durchgeführt,
<tb>  wobei <SEP> 3,44 <SEP> g <SEP> Magnesiumspäne, <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> Tetra'hydro  furan, <SEP> 18,9 <SEP> g <SEP> 1-Methyl-4-chlor-piperidin <SEP> und <SEP> 25,0 <SEP> g
<tb>  7-Methylmercapto-4-oxo  thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb>  angesetzt <SEP> werden. <SEP> Zur <SEP> Reinigung <SEP> der <SEP> rohen <SEP> Hydroxy  verbindung <SEP> wird <SEP> diese <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> je <SEP> der <SEP> sechsfachen
<tb>  Menge <SEP> Aceton <SEP> kristallisiert. <SEP> Das <SEP> analysenreine
<tb>  7-Methylmercapto-4 <SEP> hydroxy-4-(1-methyl  piperidyl-4)-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb>  schmilzt <SEP> bei <SEP> 154-156 .
<tb>  



  e) <SEP> 7-Methylmercapto-4-(1-methyl <SEP> piperidylen-4)  thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb>  Die <SEP> Wasserabspaltung <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> <B>l <SEP> d)</B>
<tb>  durchgeführt, <SEP> wobei <SEP> 18,26 <SEP> g
<tb>  7-Methylmercapto-4-hydroxy-4-(1-methyl
<tb>  piperidyl-4)-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran,
<tb>  21,3 <SEP> cm3 <SEP> Acetanhydrid <SEP> und <SEP> 2,0g <SEP> wasserfreies-Natrium  acetat <SEP> angesetzt <SEP> werden. <SEP> 8,3 <SEP> g <SEP> des <SEP> Chloroform-Ein  dampfrückstandes <SEP> und <SEP> 2,93g <SEP> Maleinsäure <SEP> werden <SEP> in
<tb>  40 <SEP> cm3 <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> kochend <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> kristallisieren
<tb>  gelassen. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> Salz <SEP> wird <SEP> unter <SEP> Zugabe <SEP> von
<tb>  Entfärbungskohle <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> je <SEP> 40 <SEP> cm3 <SEP> abs.

   <SEP> Äthanol
<tb>  kristallisiert. <SEP> Das <SEP> reine
<tb>  7-Methylmercapto-4-(1-methyl-piperidyliden-4)  thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran  hydrogen-malei'nat
<tb>  schmilzt <SEP> bei <SEP> 157-159 .
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 5</I>
<tb>  7-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyliden-1)  tlüeno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb>  a) <SEP> 7-Chlor-4-hydroxy-4-(3-dimethylamino-propyl-1)  thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb>  In <SEP> einer <SEP> gut <SEP> getrockneten <SEP> Apparatur <SEP> werden <SEP> 4,34 <SEP> g
<tb>  Magnesiumspäne <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Teil <SEP> von <SEP> total <SEP> 70 <SEP> cm3
<tb>  Tetrahydrofuran <SEP> überschichtet <SEP> und <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Jod  kristall <SEP> und <SEP> einigen <SEP> Tropfen <SEP> Äthylenbromid <SEP> angeätzt.
<tb>  Dann <SEP> lässt <SEP> man <SEP> bei <SEP> einer <SEP> Badtemperatur <SEP> von <SEP> 65  <SEP> 21,

  6 <SEP> g
<tb>  3-Dimethylammo-l-chlorpropan <SEP> (Sdp. <SEP> 134 <SEP> bis <SEP> 135 /
<tb>  760 <SEP> mm), <SEP> gelöst <SEP> im <SEP> restlichen <SEP> Tetrahydrofuran, <SEP> so <SEP> zu  tropfen, <SEP> dass <SEP> die <SEP> Reaktion <SEP> immer <SEP> in <SEP> Gang <SEP> bleibt. <SEP> An  schliessend <SEP> rührt <SEP> man <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> 100  <SEP> Ölbadtempe  ratur <SEP> weiter, <SEP> kühlt <SEP> auf <SEP> 40  <SEP> Innentemperatur <SEP> ab, <SEP> trägt
<tb>  während <SEP> 11/2 <SEP> Stunden <SEP> in <SEP> Portionen <SEP> total <SEP> 30,0 <SEP> g
<tb>  7-Chlor-4-oxo-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb>  ein <SEP> und <SEP> lässt <SEP> dann <SEP> noch <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> 65  <SEP> Badtemperatur
<tb>  ausreagieren.

   <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Abkühlen <SEP> wird <SEP> die <SEP> Organo  magnesiumverbindung <SEP> durch <SEP> Einrühren <SEP> in <SEP> ein <SEP> Gemisch
<tb>  von <SEP> 25g <SEP> Ammoniumchlorid, <SEP> 110 <SEP> cm.3 <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> 110 <SEP> g
<tb>  Eis <SEP> zersetzt. <SEP> Die <SEP> ausgefallene <SEP> Substanz <SEP> wird <SEP> mit <SEP> total
<tb>  250 <SEP> cm3 <SEP> Chloroform <SEP> extrahiert, <SEP> die <SEP> Chloroformphase
<tb>  mit <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> Wasser <SEP> ausgewaschen, <SEP> über <SEP> Pottasche
<tb>  getrocknet, <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> eingeengt.

   <SEP> Der <SEP> Eindampfrück-         stand wird in 100     cm3    Aceton warm gelöst, filtriert  und das Filtrat mit 400     cm3        tiefsiedendem        Petroläther     versetzt. Nach     nochmaligem    Kristallisieren aus den  gleichen Lösungsmitteln erhält man das reine       7-Chlor-4-hydroxy-4-(3-dimethylamino-propyl-1)-          thieno[2,3-b][1]-benzofhnapyran     vom     Smp.    95-97 .  



  b)     7-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyliden-1)-          thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran     29,9 g     7-Chlor-4-hydroxy-4-(3-dimethylamino-          propyl-1)-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran     werden mit 37,4     cm3        Acetanhydrid    und 3,3g wasser  freiem     Natriumacetat    während 5 Stunden bei 170        Badtemperatur    am     Rückfluss    gekocht.

   Der grösste Teil  des     Acetanhydrids    wird anschliessend im Teilvakuum       abdestilliert,    der     Eindampfrückstand    in 150     cm3    Chlo  roform gelöst und in ein     Gem    sch von 40     cm3        konz.     Natronlauge und 150 g     Eis        eingerührt.    Nach Abtren  nen der     Chloroformschicht    wird     diese    mit total 75     cm3     Wasser ausgewaschen, über     Kaliumcarbonat    getrocknet  und das     Lösungsmittel    verdampft.

   Der     Eindampfrück-          stand    wird in 150     cm3    Benzol gelöst und an einer       Säule    mit 850 g Aluminiumoxyd absorbiert. Die ersten  1,8 Liter     Benzol-Eluat    werden verworfen und die dar  auffolgenden 3 Liter Benzol und 1     %        Methanol-Eluat     für sich eingeengt.

   Zur weiteren Reinigung wird das       Fumarat    hergestellt: 4,5 g der freien Base werden     mit     1,7 g     Fumarsäure    kochend in 25     cm3        abs.    Äthanol  gelöst,     filtriert    und das noch warme Filtrat mit 25     cm3     Äther versetzt.

   Nach nochmaligem     Kristallisieren    des       Salzes    aus den gleichen     Lösungsmitteln    erhält man das  reine       7-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyhden-1)-          thieno[2,3-b]    [ 1     ]-benzothiapyran-halbfumarat     vom     Smp.    166-168 .  



  <I>Beispiel 6</I>       7-Chlor-4-[3-(piperidyl-1)-propyliden-1]-          thieno[2,    3-b] [ 1     ]-benzothiapyran     a)     7-Chlor-4-hydroxy-4-[3-(piperidyl-1)-propyl-1]-          thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran     Die Reaktion wird wie im Beispiel 1 durchgeführt,  wobei 4,34 g     Magnesiumspäne,    70     cm3        Tetrahydrofuran,     28,8 g     3-(Piperidyl-1)-1-chlorpropan        (Sdp.    80 bis 82 /  12 mm) und 30,0 g     7-Chlor-4-oxo-thieno[2,3-b][11-          benzothiapyran    angesetzt werden.

   Der     Chloroform-Ein-          dampfrückstand    wird direkt für die Wasserabspaltung  verwendet.  



  b)     7-Chlor-4-[3-(piperidyl-1)-propyliden-1]-          thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran     Die Wasserabspaltung wird gleich wie im Beispiel 1       durchgeführt,    wobei 32,7 g       7-Chlor-4-hydroxy-4-[3-(piperidyl-1)-propyl-1        ]-          thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran     36,6     cm3        Acetanhydrid    und 3,6g wasserfreies Natrium  acetat angesetzt werden.

   Der     Chloroform-Eindampf-          rückstand    wird in 150     cm3    Benzol gelöst und an einer  Säule mit 900 g     Aluminiumoxyd        adsorbiert.    Die ersten  900     cm3        Benzol-Eluat    werden     verworfen    und die dar  auffolgenden 1,8 Liter     Benzol-Eluat    für sich eingeengt.

    Zur weiteren Reinigung wird das     Fumarat        hergestellt.     7,15 g der freien Base werden mit 2,41g     Fumarsäure     
EMI0005.0087     
  
    in <SEP> 40 <SEP> cm3 <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> kochend <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> dann <SEP> aus  kristallisieren <SEP> gelassen. <SEP> Nach <SEP> nochmaligem <SEP> Kristalli  sieren <SEP> aus <SEP> 65 <SEP> cm@ <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine
<tb>  7-Chlor-4-[3-(piperidyl-1)-propyliden-1]  thieno[2, <SEP> 3-b] <SEP> [ <SEP> 1 <SEP> ]-benzothiapyran-fumarat
<tb>  vom <SEP> Smp. <SEP> 173-175 .
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 7</I>
<tb>  7-Chlor-4-[2-(1 <SEP> rnethyl-piperidyl-2)-äthyliden-1]  thieno[2, <SEP> 3-b] <SEP> [ <SEP> 1 <SEP> ]-benzothiapyran
<tb>  a) <SEP> 7-Chlor-4-hydroxy-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2)  äthyl@-1] <SEP> thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb>  Die <SEP> Reaktion <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> durchgeführt,
<tb>  wobei <SEP> 4,34g <SEP> Magnesiumspäne, <SEP> 70 <SEP> cm3 <SEP> Tetrahydro  furan, <SEP> 28,8 <SEP> g <SEP> 2-(1-Methyl-piperid'yl-2)-1-chloräthan
<tb>  (Sdp. <SEP> 84 /10 <SEP> mm) <SEP> und <SEP> 30,0 <SEP> g <SEP> 7-Chlor-4-oxo-thieno  [2,3-b][1]-benzothiapyran <SEP> angesetzt <SEP> werden.

   <SEP> Der <SEP> Chlo  roform-Eindampfrückstand <SEP> wird <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> je <SEP> 115 <SEP> cm3
<tb>  Essigester <SEP> kristallisiert, <SEP> wobei <SEP> das <SEP> reine
<tb>  7-Chlor-4-hydroxy-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2)  äthyl-1 <SEP> ]-thieno[2,3-b] <SEP> [ <SEP> 1 <SEP> ]-benzothiapyran
<tb>  vom <SEP> Smp. <SEP> 83-85  <SEP> .erhalten <SEP> wird.
<tb>  



  b) <SEP> 7-Chlor-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2)-äthyliden-1]  thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb>  Die <SEP> Wasserabspaltung <SEP> wird <SEP> gleich <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1
<tb>  durchgeführt; <SEP> es <SEP> werden <SEP> dabei <SEP> 42,45 <SEP> g
<tb>  7-Chlor-4-hydroxy-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2)  äthyl-1 <SEP> ]-thieno[2,3-b][11-benzothiapyran,
<tb>  47,5 <SEP> cm3 <SEP> Acetanhydrid <SEP> und <SEP> 4,7g <SEP> wasserfreies <SEP> Natrium  acetat <SEP> angesetzt. <SEP> 10 <SEP> g <SEP> des <SEP> Chloroform <SEP> Eindampfrück  standes <SEP> werden <SEP> in <SEP> in <SEP> 30 <SEP> cm3 <SEP> Chloroform <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> an
<tb>  einer <SEP> Säule <SEP> mit <SEP> 250 <SEP> g <SEP> Kieselgel <SEP> adsorbiert.

   <SEP> Die <SEP> ersten
<tb>  300 <SEP> cm3 <SEP> Chloroform <SEP> Eluat <SEP> werden <SEP> verworfen <SEP> und <SEP> die
<tb>  darauffolgenden <SEP> 1000 <SEP> cm3 <SEP> Benzol <SEP> und <SEP> 2 <SEP> % <SEP> Äthanol  Eluat <SEP> für <SEP> sich <SEP> eingeengt. <SEP> Zur <SEP> weiteren <SEP> Reinigung <SEP> wird
<tb>  das <SEP> Fumarat <SEP> hergestellt. <SEP> 7,68 <SEP> g <SEP> der <SEP> freien <SEP> Base <SEP> werden
<tb>  2,59 <SEP> g <SEP> Fumarsäure <SEP> in <SEP> 60 <SEP> cm3 <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> heiss <SEP> gelöst
<tb>  und <SEP> dann <SEP> in <SEP> der <SEP> Kälte <SEP> auskristallisieren <SEP> gelassen. <SEP> Nach
<tb>  nochmaligem <SEP> Kristallisieren <SEP> aus <SEP> 30 <SEP> cm3 <SEP> abs.

   <SEP> Äthanol
<tb>  erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine, <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Molekül <SEP> Kristallalkohol
<tb>  kristallisierende
<tb>  7-Chlor-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2)-äthyliden-1 <SEP> ]  thieno <SEP> [2, <SEP> 3-b] <SEP> [ <SEP> 1 <SEP> ]-benzothiapyran-fumarat
<tb>  vom <SEP> Smp. <SEP> 90=93  <SEP> (sint. <SEP> ab <SEP> 60 ).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzo- thiopyran-Derivaten,der Formel, I, worin Ri, R2 und R3 je Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, R4 und R5 je für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen für eine Alkylenkette stehen,
    die gege benenfalls durch ein mit einer Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Stickstoffatom oder durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder R5 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen be deutet und R4 zusammen mit entweder R1,
    R2 oder R3 für eine 2-4 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthal tende Alkylenkette steht und R6 Halogen, eine Alkoxy- oder eine Alkylmercaptogruppe mit je 1-4 Kohlenstoff- atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet;
    . dass man Verbindungen der Formel II mit einer metallorganischen Verbindung der Formel 11I, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum Thieno-benzothiopyran-Derivat der Formel IV hydro- lysiert und dieses anschliessend mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1 in ihre cis- und trans-isomere Formen auftrennt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, ;dass man Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:
    </I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Gel tungsbereich des Patentes massgebend ist.
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