CH434242A - Verfahren zur Herstellung von 5-3-Oxo- und 5-3-hydroxy-steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-3-Oxo- und 5-3-hydroxy-steroiden

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CH434242A
CH434242A CH833362A CH833362A CH434242A CH 434242 A CH434242 A CH 434242A CH 833362 A CH833362 A CH 833362A CH 833362 A CH833362 A CH 833362A CH 434242 A CH434242 A CH 434242A
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hydroxy
dioxo
zinc
oxo
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Albert Dr Wettstein
Georg Dr Anner
Karl Dr Heusler
Peter Dr Wieland
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Ciba Geigy
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Description


  Verfahren zur     Herstellung    von d     5-3-Oxo-    und d     5-3-hydroxy-steroiden       In     6-Stellung        durch    ein Halogenatom, wie Fluor  oder     Chloratom,    substituierte     Steroide,        insbesondere     Derivate des Progesterons     u'nd        6-Fluor-cort'icoide,    z. B.

         6-Fluor-prednison,        6-Flu & -prednisolon,        6-Fluor-16a-          met'hyl-prednisolom    und     andere,    haben wegen     ihrer    be  sonderen     pharmakologischen        Eigenschaften    grosse Be  deutung. Die     Einführung        eines        Fluoratoms    in     6-Stallung          gelingt    besonders leicht, ausgehend von     5,6-ungesättig-          ten    Steroiden, z.

   B.     durch        Epoxydierung    zum     5,6a-Ep-          oxyd    und     Spaltung    mit     Fluorwasserstoffsäure        oder        Bor-          trifluorid,    oder durch     Anlagerung    von     Bromfluor    (aus       Bromacetamid    und     Fluorwasserstoffsäure)    an die     5,6-          Doppelbindung.     



  Da eine Reihe von äusserst leicht     zugänglichen          pflanzlichen        Rohstoffen,    wie z. B.     Tigogenin        oder    vor  allem     Hecogenin,    keine     Doppelbindung    im Ring B auf  weisen,     waren    diese     Ausgangsstoffe    bisher für die     Her-          stellung    von     6-fliuorierten        Corticoiden    ohne     grosse        Be-          deutung.    Zwar ist es möglich,

   in ein     3-Keton    der     Al'lo-          reihe        (Sa-H-Reihe)    eine     4,5-Doppelbindung        einzuführen,     und es ist anderseits auch     bekannt,    dass     d4-3-Ketone     durch     Enolacetylierung    und     anschliessende    Reduktion  mit     Natriumborhydrid    in     d5-3-Hydroxy-steroide    über-    geführt werden können;

   die Ausbeuten, besonders bei  der     Doppelbindungseinführung,    sind aber unbefriedi  gend.     Ausserdem    treten bei der     Enolacetylierung    bei       empfindlichen    Stoffen, wie z. B.     solchen    mit einer     Di-          hydroxy-acetoa-Seitenkette,        leic'h't        unerwünschte    Neben  reaktionen     ein,    und     schliesslich    müssen bei der Reduk  tion mit     Nätriumborhydrid        Oxogruppen,    z.

   B.     in        11-          und-/oder        20-Stelfung,        geschütz't        werden.     



  Es wurde nun gefunden, dass in     einfacher    Weise  und unter sehr     milden        Bedingungen    die,     Umwandlung     gesättigter     3-Ketone    der Albreihe     im.        d5-3-Oxo-    bzw.       d5-3-Hydroxyverbindungen        gesta't'tet,    bei dem ausserdem       eine        17a-Hydroxy-20-oxo-21-acetoxy-Seitenkette    und  eine     11-Oxo-        oder        11-Hydroxyfunktion    unverändert er  halten bleiben.

   Dieses Verfahren besteht     darin,    dass man  A. ein     3-Keton    der     Sa-Rei!he        in    bekannter Weise  zum     2,4-Dbromid        bromiert    und dieses     unter        Ausbil-          dung        eines        d4,5-3-Ketons        d'ahydrobromiert;

       B. das     d4,5-3-Keton    zum     d5-3-Keton        reduziert    und,       falls    erwünscht, dieses zum     d4-3-Keton        isomerisiert    oder  weiter zur     d5-3-Hydroxyverbindung    reduziert.  



  Dieses Verfahren wild an folgendem     Teif_        ormel-          Schema        veranschaulicht:       
EMI0002.0001     
    Das     vorliegende    Patent     betrifft    die Umwandlung  eines     d4,6-3-Keions        in        ein        d5-3-Keton.     



  Das     erfindungsgemässe        Verfahren    besteht     darin,    dass  man     ein        d4>6-3-Oxo-steroid    unter nahezu neutralen     Be-          d'ingungen        mit    Zink     behandelt.        Falls        erwünscht,

          kann     das     erhaltene        d5-3-Keton        in        bekannter    Weise zum d4-3  Keton     isomerisiert    oder mit einem komplexen     Metall-          hydrid    zum     d5-3-Hydroxy-steroid        reduziert    werden.  



  Es ist     zwar    schon     bekannt,        da:ss        d4,6-3-Ketone    der       Steroidreihe    mit     molaren    Mengen     eines        Alkalimetalls    in       flüssigem        Ammoniak    zum     d5-3-Keton        reduziert    werden       können.    Dieses     Verfahren    .ist aber     technisch    nicht ein  fach     durchzuführen,

      und man erhält leider als Neben  produkte     beträchtliche    Mengen     gesättigtes        Keion.    Ausser  dem werden andere     reduzierbare    Gruppen,     insbesondere          Oxogruppen,

          gleichzeitig        reduziert.    Im     Gegensatz    dazu  ist das     erfindungsgemässe        Verfahren        tec'hnis'ch    besonders       einfach        durchführbar    und kann     hauptsächlich    auch     dann          angewandt    werden, wenn im     Ausgangsstoff        empfindliche          Substituenten,    z. B.     Ketogruppen,        vorhanden    sind. Es  ist, z.

   B.     ohne    weiteres möglich,     d4,6-3,20-Dioxo-pregna-          dien    oder     d4,6-3,17-Dioxo-androstadien    zu reduzieren,  ohne     d'ass    die 20- bzw.     17-Oxogruppe        geschützt    werden  muss. Dies     ist    besonders bei     Corticoiden    mit     einer    17a,       21-Dihydroxy-20-oxo-Seitenkette    von     Bed'eutunig.     



       Gemäss    dem     vorliegenden        Verfahren        reduziert    man  die     d4>6-3-Oxo-steroide    mit Zink     unter        nahezu    neutralen       Bedingungen,    wobei die     gebildeten        d5-3-Oxo-steroid'e          nicht    in die     stabileren        d4-3-Oxo-steröide        umgelagert     werden.     Man        verwendet        zur    Reduktion Zink, z.

   B. in  Form von     Zinkstaub,    der     durch        kurze        Behandlung    mit  einer     Säure,    z. B. mit     Essigsäure,        Propionsäure    oder       Schwefelsäure,        aktiviert        werden    kann, oder     Zinklegie-          rungen,    wie     Zink-Kupfer-Legierungen,        amalgamieten     Zink und dergleichen.

   Die     Reduktion    wird meist     in          alkoholischen    Medien,     vorteilhaft    in 1-5 % Wasser     ent-          hal'tend'en        Alkoholen,    wie     Methanol,        Äthanog,        Propanol,          Ät'hylenglykol    usw.,     durchgeführt.    Die     Aktivierung    des       Zinks    kann     auch    im     Reaktionsmedium        selbst        erfolgen,

       indem man z. B. dem     Alkohol    kleine Mengen     einer    Car  bons'äure, z. B. 2-10 %, zusetzt. In dieser     Konzentration     vermögen schwache     Säuren,    wie Essigsäure,     Propion-          säu@e,        Buttersäure    und     ähnliche,

      die     d5-Ketone        nicht    in  die     isomeren        d4-Ketone        umzulagern.    Die     verfahrens-          gemässe        Reduktion        wird        vorteilhaft    bei     etwas        erhöhter       Temperatur, z. B. zwischen 45 und 100  C,     durch-          geführt.     



  Die     erhaltenen        d5-3-Ketone    können     anschliessend     mit einem komplexen     Metallhydrid,        insbesondere    einem  komplexen Bor-     oder        Aluminiumhydrid,    wie     Natrium-          borhydrid;

          Lit'hiümal'uminiumhydrid    oder     Lithiumtrialk-          oxyaluminiumhydrid'en,        vorteilhaft    in     einem        wasser-          freien    oder     wasserhaltigen        Aikohoq,    z. B. Methanol,  Äthanol,     Isopropano4,    oder     in    einem anderen mit Was  ser mischbaren     Lösungsmittel,    z.

   B.     Tetrahydrofuran,          Dioxan,    Glykol -     dimethyläther,        Diäthylen'glykol    -     d'ime-          thyläther    usw., zu den entsprechenden     d5-3-Hydroxy-          verbindungen        reduziert    werden. Bei Verwendung von       Borhydri'den        und    Anwendung kurzer Reaktionszeiten       und'/ader    tiefer     Temperaturen,    z.

   B. solcher     zwischen          -I-    5 und -30 ,     kann        auch    hier     auf    den     Schutz    von       Oxogruppen,    z. B. solcher     in    11,17-     und/oder        20-Stel-          lung,    verzichtet werden, da die     Ketogruppe    in     d5-3-Oxo-          steroiden    sehr schnellreduziert wird (bei 0  z. B. schon  in 5-30 Min.).

   Verwendet man     als    komplexes     Metall-          hydrid        Lithiumaluminiumhydrid    oder     Lithiumtrialkoxy-          aluminium'hydride,    so werden andere     Oxogruppen     gleichzeitig     reduziert.     



  Die durch Reduktion der     d4,6-3-Ketonc    erhaltenen       d5-3-Oxoverbindungen        können    auch     durch        Einwirkung     von Säuren oder Basen in     d4-3-Ketone        umgelagert    wer  den, z.

   B. durch     Erwärmen    mit     Eisessig,        durch        Einwir-          kung    von     Mineralsäuren,    wie Salzsäure,     Schwefelsäure,          dder        Sulfonsäuren,    wie     p-Toluol-sul'fonsäure,    in     Alko-          holen,    Aceton,     Dioxan    und dergleichen oder     durch        Be-          handlung    mit     basischen    Mitteln,

   wie     Älkalimetallcarbo-          naten    oder     -hydroxyden,        Alkahmetallacylaten,    wie     Ka-          liumaceta't,        Natriumaeetat,    oder     durch        Aluminiumoxyd.     



       Alls        Ausgangsstoffe    für das     :erfindungsgemässe    Ver  fahren verwendet man z. B.     d4,6-3-Ketone    der     Chole-          stan-,        Stigmastan-,        Pregnan-        oder        Androstanrcihe,          welche        in.    den Stellungen 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 20  und 21     weitere        Subsii"tuenten,    wie freie oder     veresterte          Hydroxylgruppen,        Oxogruppen,

          niedrige        Alkyl-,    z. B.       Mebhylgruppen,        und/oder        Halogenatome,    wie     Fluor-          oder        Chlloratome,        aufweisen    können. Als     besondere        Ver-          bindungen    seien     genannt        d4,6-3,20-Dioxo-pregnadiene,     wie     d4,6-3,20-Dioxo-17a,21-dihydroxy-pregnadiene,        die     z.

   B. in 11     -Stellung    eine     Oxo-    oder     eine    freie     oder        ver-          esterte        Hydroxyllgruppe        aufweisen    können oder     in    9,11-      Stellung     ungesättigt    sind. Diese     Verbindungen    können       auch    in     16-Stellung        eine        Methylgruppe        aufweisen.     



  Besonders     wichtige    Ausgangsstoffe sind     solche        d4,6-          3,20-Dioxo-17a        hydroxy-21-acetoxy-pregnadiene,    die in       11a-Stellung        eine        Formyloxygruppe    aufweisen.

   Es     wurde          nämlich        gefunden,    dass sich: diese     Förmyloxygruppe        hy-          drodysi6ren        llässt,    ohne     :dass    dabei die     21-Acyl'oxygruppe          verseift    wird. Die selektive     Hydrolyse        gelingt    z.

   B. durch  Einwirkung von     Alkali'metallcarbonaten    in     w'alssrigen        Lö-          sungsmitteln,    wie     Dioxan,        Methanol,        Tetrahydrofuran     usw., aber auch durch     Adsorptian    der 11     a-Formydoxy-          21-acetoxy        pregnanverbi@adung    an     Aluminiumoxyd    und(       anschliessend'e        Eluierung    z. B. mit Essigester.

   Diese  selektive     Verseiiüng        ermöglicht    es, die     lla-Hydroxy-          gruppe    anschliessend mit     einem        Sulfonsäurechlorid    zu       verestern    und     durch    Abspaltung der     Sulfosäure    zu     9,11-          ungesättigten    Verbindungen zu gelangen, welche     'ihrer-          seits    in bekannter Weise in     9a-Flüor-1lss=hydroxy-          steroide        übergeführt    werden können.

    



  Die als     Ausgangsstoffe        vetwendeten        d4,6-Steroi'd-          diene        können    nach bekannten     Methoden        hergestellt    wer  den. Zum Beispiel     'bromiert    man     d4-3-Oxo-steroide    in       6-Stel@lun'g    und     d'ehydrobromiert    die erhaltenen Brom  verb'indungen, oder man     behandelt    dieselben Verbin  dungen mit einem     De'hydrierungsmiiftel,    z. B.

   Mangan  dioxyd, oder     einem        Chinon,    wie     Chloranil    oder     2,3-Di-          chfor-5,6-dicyano-benzochinon.    Weiter ist es     bekannt,     dass bei der     Dehydrobromierung    von     2,4-Dibrom-ste-          rdid'en    neben dem     1,4-Dien    auch     kleine    Mengen     4,6-          Dien    entstehen;

   'dies scheint besonders der     Fall    zu sein,       wenn    im     Reaktionsgemisch    eine gewisse Menge freie       Bromwasserstoffsäure    vorhanden ist. Im     allgemeinen          wird:    die     Dehydrobromierung    in     Dialkylformamiden    oder       -acetamiden,    zumeist bei Temperaturen zwischen     etwa     100-150  vorgenommen, wobei die     Bromwasserstoff-          abspaltung    meist in wenigen Stunden     vollendet    ist.

   Es  wurde nun jedoch     überraschenderweise    festgestellt,     d'ass     die oben     genannte        Dehydrobromierung    von     2,4-Dibrom-          steroiden    auch derart durchgeführt werden     kann,    dass  nicht die     1,4-Diene,    sondern die     4,6-Diene    das Haupt  produkt     darste'll'en.    Zur Herstellung der     4,6-Diene        wird          nämlich    die     Dehydrobromierung    der     2,

  4-Dibrom-3-oxo-          5a-H-steroide    in einem     Dialkylamin    einer     Alkansäure     mit höchstens zwei     Kohlenstoffatomen,        gegebenenfalls          unter        Zusatz    eines     Lithiumhalogenids,    bei Temperatu  ren.

   zwischen 20     und    l00      ausgeführt.        Führt    man die       Dehydrobromierung    in dem angegebenen Temperatur  intervall     durch,    so tritt zwar eine     deutliche        Verlaub          samun@g    der     Bromwasserstoffabspaltung    ein; dafür     nimmt     aber die Reaktion den     erwünschten,        unerwarteten    Ver  lauf.

   Während bei über 100  das     d1,4-3-Keton    das       Hauptprodukt        darstellt    und nur wenig     d4,6-3-Keton    ge  bildet     wird,    steigt der Anteil des letzteren bei tieferer  Reaktionstemperatur, und bei ungefähr 60      überwiegt     im Reaktionsprodukt bereits das     d4,6-3-Keton        beträcht-          lich.     



  Für die     Dehydrobromierung        verwendet    man z. B.       Dialkyl'amide    der Ameisen- oder Essigsäure, z. B.     Di-          methy,Iformamid,        Diäthylformamid,        Dimethylacetamid     oder     Diäthylacetamid;        vorteilhaft    unter Zusatz     eines        Li-          thiumhal'ogenid's,    z.

   B.     Lithiumehllorid    oder     Lithiumbro-          mid.        Gegebenenfalls        kann        d'em        Reaktionsgemisch        auch          ein.        Alkali-    oder     Erdalkalimetalltarbonat,    z. B.     Lithium-          carbonat    oder     Calcium-    oder     Strontiumcarbonat,    zuge  setzt werden.

   Die     Reaktionstemperatur        kann    100  er  reichen,     vorteilhaft    liegt sie jedoch unter 80 ,     insbeson-          dere    dann,     wenn        Lithiumhalogenide    anwesend     sind.    Bei    etwa 60  benötigt     man        etwa    20-30 Std., bei     2U-25      bereits mehrere Tage.

   Da das     Verhältnis        d1,4-Dien    zu       d4,6-Dien    bei 60 und 20      ungefähr        dasselbe        ist,        arbeitet     man besonders     vorteilhaft    bei 40-60 , wobei man eine       Reaktionszeit        von        ungefähr    20-60     Std.    benötigt.

   Die       Reaktionsprodukte    werden zweckmässig durch     Chro-          matoigraphie    an     Aluminiumoxyd    oder     Silicagel        gereihügt.     



  Die     Temperaturen    sind in den     folgenden        Beispielen     in     Celsiusgraden    angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  463 mg     6-Dehydro-lestosteron-propionat    werden in  45 ml absolutem     Alkohol        gelöst    und nach Zugabe von  4,5 ml     Wasser    und etwa 5 g     aktiviertem        Zinkstaub    30       Min.    unter Rühren zum Sieden     erhitzt.    Der     Zinkstaub     wird zur Aktivierung vorher kurz mit 2n     Schwefelsäure          behahdelt,        dann    mit Wasser     neutral        gewaschen    und zu  erst mit     Aceton,

      dann mit Alkohol gewaschen.) Nach  Ablauf der Reaktionszeit zeigt die Lösung keine Absorp  tion im UV-Licht     mehr    und     enthält    das     d5-3-Oxo-17ss-          propionyloxy-andros'tan.    Das     Reakionggemisch    wird       dann    mit     einer    Lösung von 60 mg     Natriumbddrhydrid    in  1,0 ml Wasser versetzt und 30     Min,.    bei 0      gerührt.          Dann    gibt man 1,0 ml Eisessig zu, saut vom     unver-          bräuchten        Zink    ab,

   wäscht mit     Alkoho(L        und    engt das       Filtrat        im        Wasserstrahlvakuum    auf     etwa    10     rnl        ein,          verdünnt    mit     Methylenchlorid    und wäscht mit Wasser.

    Aus der getrockneten     Methylenah.Toridfösung.        erhält    man  beim     Eindampfen    454 mg eines     kristallisierten    Rück  standes;     durch        Kristallisation    aus     Aceton-Ather        gewinnt          man    das bei 153  schmelzende     d5-3ss-Hyd!roxy-17ss-          propionyloxy-andros'ten.     



  Setzt     man    diese     Verbindung    mit     Propionsäure-          anhy & id    in     Pyrid'in    über     Nacht    bei     Raumtemperatur     um, so erhält man nach der     üblichen        Aufarbeitung    das       d5-3ss,17ss-Dipropiolnyloxy-androsten    vom F. 115-116 .

    <I>Beispiel 2</I>  500 mg     d46-3,20    -     Dioxo    -17a     hydroxy-21-acetoxy-          preg'nadien    werden in 100     ml        Feinsprit    gelöst und nach  Zugabe von 5     nül    Wasser, 10 g Zinkstaub und 2 ml  Eisessig 30 Min.

   bei 60      gerührt.        Nach    dieser Zeit     ist     die UV-Absorption     verschwunden.    Man saugt vom Zink  ab, wäscht mit 20     ml        Alkohol    nach,     verdünnt    das     El-          trat    mit 300     ml    Wasser und     destilliert    den     Alkohol    bei  35  im     Wasscrstrahlvakuum    ab.

   Durch     Filfration    erhält  man 508 mg rohes     d5-3,20-Dioxo,    17a     hydroxy-21-          acetoxy-pregnen,    welches nach     Umlesen    aus Benzol und       Aceton-Ather    bei 174-176      schmilzt;    [a] D = + 84,5   (in Chloroform);

       IR-Banden    u. a. bei 2,79, 5,70, 5,78  und     8,15,u;        keine        UV-Absorption;    nach Zugabe von       Natronlauge    zur     alkohälischen    Lösung einer Probe star  kes     Maxünu'm    bei 242     m,y        (e   <I>-</I> 15 000).  



       Beispiel   <I>3</I>  500 mg     d4,6-3,20-Dioxo-l        1a        formyloxy-16a-methyl-          17aahydroxy-21-ace'toxy-pregnadlien    werden     in    50 ml  Alkohol, 2,5     ml    Wasser und 1     ml        Eisessig        gelöst,    und  die Mischung wird nach Zugabe von 5,0 g     Zinkstaub     30 Min. bei 60      gerührt.        Dahn    saugt man ab,     wäscht     mit 15     m1        Alkohol    nach und giesst :

  das Filtrat     in    200 ml  Wasser. Der Alkohol     wird        anschliessend    im Wasser  strak     fvakuum        abdes'tilliert.    Das     ausgeschiedene        Reak-          tionsprodukt        wird    abgesaugt,

   der     Filterrückstand        ih          Methylenchlorid        gelöst    und die Lösung     getrocknet    und       eingedampft.    Durch Verreiben des Rohproduktes mit    
EMI0004.0001     
  
    Benzol <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 362 <SEP> mg <SEP> d5-3,20-Dioxo-llaaformyl  oxy-16a-methyl-17a-hydroxy-21-androxy-pregnan, <SEP> wel  ches <SEP> nach <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Me,Nhylenchlorid-AcAon-ÄtheT
<tb>  bei <SEP> 188-190  <SEP> schmilzt; <SEP> [a] <SEP> D= <SEP> + <SEP> 27  <SEP> (in <SEP> Chloroform);
<tb>  IR-Bande <SEP> u. <SEP> a. <SEP> bei <SEP> 2,80, <SEP> 5,70, <SEP> 5,78, <SEP> 8,13 <SEP> und <SEP> 8,55,u.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb>  1,0 <SEP> g <SEP> d4,s,s(11)-3,20-Dioxo-16a-methy@-17a <SEP> hydroxy  21-acetoxy-pregnatrien <SEP> wird <SEP> in <SEP> 150 <SEP> m2 <SEP> absolutem <SEP> Alko  hol <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 7,5 <SEP> ml <SEP> Wasser, <SEP> 10 <SEP> g
<tb>  Zinkstaub <SEP> und <SEP> 3 <SEP> m1 <SEP> Eisessig <SEP> 30 <SEP> Min. <SEP> bei <SEP> 60  <SEP> gerührt.
<tb>  Dann <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> vorangehenden <SEP> Beispiel <SEP> beschrieben
<tb>  aufgearbeitet. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> 800 <SEP> mg <SEP> des <SEP> rohen, <SEP> öligen
<tb>  ds,s(11)-3,20-Dioxo-16a-methy <SEP> f-17a-hydroxy  21-ace'toxy-prdgnadiens.
<tb>  Die <SEP> in <SEP> .diesen <SEP> Beispielen <SEP> verwehdeten <SEP> Ausgangs  stoffe <SEP> lassen. <SEP> sich <SEP> z. <SEP> B. <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> herstellen:

  
<tb>  a) <SEP> 2,0 <SEP> g <SEP> eines <SEP> durch <SEP> Bromierung <SEP> von <SEP> 3-Oxo-17,8  propionyloxy-5a-ändrostans <SEP> erhaltenen <SEP> rohen <SEP> Di'bromi'ds
<tb>  werden <SEP> ih <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> einer <SEP> 10 <SEP> % <SEP> igen <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> Lifihium  chlorid <SEP> in <SEP> Dimethylformamid <SEP> während <SEP> 24 <SEP> Std. <SEP> auf <SEP> 60 
<tb>  erhitzt. <SEP> Dann <SEP> giesst <SEP> man <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch. <SEP> in <SEP> 400 <SEP> ml
<tb>  Wasser <SEP> und <SEP> extrahiert <SEP> mehrmals <SEP> mit <SEP> Benzol. <SEP> Die <SEP> mit
<tb>  Wasser <SEP> gewaschenen <SEP> und <SEP> getrockneten <SEP> Extrakte <SEP> werden
<tb>  im <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> eingedampft.

   <SEP> Aus <SEP> dem <SEP> Roh  produkt, <SEP> welches <SEP> im <SEP> UV-Spektrum <SEP> ein <SEP> Maximum <SEP> bei
<tb>  282 <SEP> m,u <SEP> (F- <SEP> = <SEP> 13 <SEP> 100) <SEP> aufweist, <SEP> isoliert <SEP> man <SEP> nach <SEP> Chro  matograp'hie <SEP> an <SEP> 60 <SEP> g <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> 0,72 <SEP> g <SEP> 6-D.ehydro  testosteron <SEP> propionat, <SEP> welches <SEP> nach <SEP> Kristallisation <SEP> aus
<tb>  Methanol <SEP> bei <SEP> 135-136  <SEP> schmilzt; <SEP> [a]D <SEP> = <SEP> + <SEP> 29  <SEP> (in
<tb>  Chloroform); <SEP> UV-Maximum <SEP> bei <SEP> 283 <SEP> my <SEP> (a <SEP> = <SEP> 26 <SEP> 600).
<tb>  



  b) <SEP> 5,0 <SEP> g <SEP> wasserfreies <SEP> Lithiumbromid <SEP> werden <SEP> in
<tb>  50 <SEP> mil <SEP> waüsserfreiem <SEP> Dimebhylformamid <SEP> gelöst, <SEP> und <SEP> zur
<tb>  abgekühlten <SEP> Lösung <SEP> gibt <SEP> man <SEP> 2,5 <SEP> g <SEP> 2,4-Dibromo-3,20  dioxo <SEP> -17a <SEP> -'hydroxy <SEP> - <SEP> 21-acetoxy-allogregnan <SEP> und <SEP> rührt
<tb>  das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> während <SEP> 16 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> 65 . <SEP> Dann
<tb>  giesst <SEP> man <SEP> in <SEP> 500 <SEP> ml <SEP> gesättigte <SEP> Kochsalzlösung <SEP> und <SEP> fä  triei't <SEP> das <SEP> ausgeschiedene <SEP> Produkt <SEP> ab. <SEP> Man <SEP> löst <SEP> den
<tb>  Rückstand <SEP> in <SEP> Benzol, <SEP> trocknet <SEP> die <SEP> Lösung, <SEP> filtriert <SEP> durch
<tb>  25g <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> und <SEP> wäscht <SEP> mit <SEP> 1000 <SEP> ml <SEP> Benzol
<tb>  nach.

   <SEP> Die <SEP> Benzollösung <SEP> wird <SEP> eingedampft, <SEP> und <SEP> man <SEP> er  hält <SEP> durch <SEP> Anreiben <SEP> mit <SEP> Aiher-Essigester-Gemiseh <SEP> 13l <SEP> g
<tb>  A4,6-3,20-Dioxo-17ahydroxy-21-acetoxyu
<tb>  pregnadien,
<tb>  welches <SEP> nach <SEP> nochmaligem <SEP> Umkristallisieren <SEP> bei <SEP> 220 <SEP> bis
<tb>  2210 <SEP> schmiz't.
<tb>  



  c) <SEP> Zu <SEP> einer <SEP> am <SEP> vorangehenden <SEP> Tag <SEP> unter <SEP> Kühlung
<tb>  hergestelnten <SEP> Mischung <SEP> von <SEP> 815 <SEP> ml <SEP> Acetanhydrid <SEP> und
<tb>  345 <SEP> mi <SEP> wasserfreier <SEP> Ameisensäure <SEP> gibt <SEP> man <SEP> unter <SEP> Rüh  ren <SEP> 250 <SEP> g <SEP> 3,20-Dioxo-11a,17a-dihydzoxy-16a-methyl  21-acetoxy-allopregnan. <SEP> Nach <SEP> 24 <SEP> Std. <SEP> wird <SEP> unter <SEP> gutem
<tb>  Rühren <SEP> allmählich <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> kg <SEP> Eis <SEP> und <SEP> dann, <SEP> mit <SEP> 400 <SEP> ml
<tb>  Wasser <SEP> versetzt. <SEP> 30 <SEP> Min. <SEP> später <SEP> nutscht <SEP> man <SEP> ab, <SEP> wäscht
<tb>  mit <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> löst <SEP> den <SEP> Filterkuchen <SEP> in <SEP> Methylenchlo  rid.

   <SEP> Das <SEP> abgeschiedene <SEP> Wasser <SEP> wird' <SEP> mit <SEP> Kaliumcarbonat
<tb>  alkalisch <SEP> gemacht, <SEP> worauf <SEP> man <SEP> gut <SEP> durchschüttelt, <SEP> die
<tb>  organische <SEP> Phase <SEP> abtrennt <SEP> und <SEP> die <SEP> wässrige <SEP> Schicht <SEP> mit
<tb>  Methylenchlorid <SEP> extrahiert. <SEP> Dis <SEP> vereinigten <SEP> MeUhyIen  ch'loridlösungen <SEP> werden <SEP> getrocknet, <SEP> im <SEP> Wasserstrahl  vakuum <SEP> stark <SEP> eingeengt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> versetzt, <SEP> worauf
<tb>  Kristallisation <SEP> erfolgt. <SEP> Nach <SEP> Abfiltrieren <SEP> und <SEP> Waschen
<tb>  mit <SEP> kaltem <SEP> Äther <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 224 <SEP> g
<tb>  3,20-Dioxo-l <SEP> 1a <SEP> formyloxy-16a-me'thyl-17a  hydroxy-21-acetoxy-allopregnan
<tb>  vom <SEP> F. <SEP> 210-211,5 ;

   <SEP> [a] <SEP> D <SEP> = <SEP> + <SEP> 21,4  <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1,006 <SEP> in
<tb>  Chloroform). <SEP> IR-Spektrum <SEP> in <SEP> Methylenchlorid <SEP> 2,73 <SEP> ,u     
EMI0004.0002     
  
    (Hydroxyl); <SEP> 5,70, <SEP> <I>5,77,u</I> <SEP> (Inflexion) <SEP> und <SEP> 5,81 <SEP> <I>,u</I> <SEP> (Acetat,
<tb>  Formiat <SEP> und <SEP> Ketone); <SEP> 8,13 <SEP> <I>,u</I> <SEP> (Acetat) <SEP> und <SEP> <I>8,42 <SEP> ,u</I>
<tb>  (Formiat).
<tb>  



  Zu <SEP> einer <SEP> Mischung <SEP> von <SEP> 13,45 <SEP> g
<tb>  3,20-Dioxo-1 <SEP> la-formyIoxy-16a-methyl-17a  hydroxy-21-acetoxy-allopregnanr,
<tb>  150 <SEP> ml <SEP> Eisessig <SEP> und <SEP> 14,2 <SEP> ml <SEP> einer <SEP> 4,2n <SEP> Lösung <SEP> von
<tb>  Bromwasserstoff <SEP> in <SEP> Eisessig <SEP> gibt <SEP> man <SEP> innert <SEP> 10 <SEP> Min.
<tb>  36 <SEP> ml <SEP> einer <SEP> 3,5n <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> Brom <SEP> in <SEP> Eisessig. <SEP> 10 <SEP> Min.
<tb>  später <SEP> wird <SEP> au'f <SEP> 1,8 <SEP> l <SEP> Wasser <SEP> gegossen, <SEP> abgenutscht <SEP> und
<tb>  mit <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Wasser <SEP> gewaschen.

   <SEP> Nach <SEP> Trocknen <SEP> des <SEP> Filter  rückstandes <SEP> im <SEP> Wasserstrahlvakuum <SEP> über <SEP> Phosphorpent  oxyd <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 16,9 <SEP> g
<tb>  2,4-Dibrom-3,20,dioxo-1 <SEP> la-formyloxy  16a-methyl-17a <SEP> hydroxy-21-acetoxy  allopregnan
<tb>  in <SEP> Form <SEP> eines <SEP> hellgrauen <SEP> Pulvers. <SEP> Nach <SEP> Umlösen <SEP> aus
<tb>  Methylenc'hlorid-Äther-Gemisch <SEP> schmilzt <SEP> es <SEP> bei <SEP> 192 <SEP> bis
<tb>  195,5  <SEP> unter <SEP> Zersetzung; <SEP> [a] <SEP> D <SEP> = <SEP> + <SEP> 23,1 <SEP>   <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1,072 <SEP> in
<tb>  Chlordform). <SEP> IR-Spektrum <SEP> in <SEP> Methydenchlorid <SEP> 2,74 <SEP> ,u
<tb>  (Hydroxyl); <SEP> 5,70 <SEP> und <SEP> 5,78 <SEP> ,u <SEP> (Acetat, <SEP> Formiat <SEP> und
<tb>  Ketone);

   <SEP> 8,13 <SEP> <I>,u</I> <SEP> (Acetat) <SEP> und <SEP> 8,51 <SEP> <I>,u</I> <SEP> (Formiat).
<tb>  



  Zu <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 20g <SEP> wasserfreiem <SEP> Lithi'um  bromi'd <SEP> in <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> Dimethylformamild <SEP> gibt <SEP> man <SEP> 10,0 <SEP> g
<tb>  kristallisiertes, <SEP> rohes
<tb>  2,4-Dibromo-3,20-dioxo-11 <SEP> a-formyloxy  16a-methyl'-17a <SEP> hydroxy-21-acetoxy-adlopregnan
<tb>  und <SEP> rührt <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> während <SEP> 16 <SEP> Stunden
<tb>  bei <SEP> 60  <SEP> unter <SEP> Stickstoff. <SEP> Dann <SEP> giesst <SEP> man <SEP> .die <SEP> Mi  schung <SEP> in <SEP> 2000 <SEP> ml <SEP> gesättigte <SEP> Kochsalzlösung, <SEP> saugt
<tb>  deh, <SEP> Niederschlag <SEP> ab, <SEP> wäscht <SEP> gut <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> nach
<tb>  und:

   <SEP> nimmt <SEP> den <SEP> feuchten <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> Methylenchlorid
<tb>  auf. <SEP> Die <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> getrocknet
<tb>  und <SEP> eingedampft. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> 7,62g <SEP> Rohprodukt, <SEP> wel  ches <SEP> im <SEP> UV-Spektrum <SEP> bei <SEP> 282 <SEP> mg <SEP> ein <SEP> Maximum <SEP> (e <SEP> =
<tb>  13 <SEP> 500) <SEP> aufweist. <SEP> Man <SEP> reinigt <SEP> das <SEP> Rohprodukt <SEP> durch
<tb>  Chromatographie <SEP> an <SEP> 15 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> enthaltendem <SEP> Silica  gel. <SEP> Mit <SEP> Benzol-Essigester-4:

  1-Gemisch <SEP> wird <SEP> zuerst
<tb>  eine <SEP> im <SEP> UV-Spektrum <SEP> nicht <SEP> absorbierende <SEP> Verbindung
<tb>  (600 <SEP> mg) <SEP> abgelöst, <SEP> dann <SEP> 3,2 <SEP> g <SEP> des
<tb>  d4,s-3,20-Dioxo-l <SEP> la-formyloxy-16a-met'hy4  17a <SEP> hydroxy-21-acetoxy-pregnadiens,
<tb>  welches <SEP> nach <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Aceton-Äther <SEP> bei <SEP> 183-184 
<tb>  schmilzt; <SEP> [a] <SEP> D <SEP> = <SEP> + <SEP> 63,5 <SEP> (in <SEP> Chloroform); <SEP> UV-Maxi  mum <SEP> bei <SEP> 283 <SEP> ml <SEP> (s <SEP> = <SEP> 22 <SEP> 800); <SEP> IR-Banden <SEP> u. <SEP> a <SEP> bei
<tb>  2,73, <SEP> 5,70, <SEP> 5,78, <SEP> 6,00, <SEP> 6,13, <SEP> 6,28, <SEP> 8,12, <SEP> 8,47 <SEP> 9,58 <SEP> und
<tb>  11,16 <SEP> ,u.
<tb>  



  d) <SEP> Zu <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 20g <SEP> Lithiumbromid <SEP> in
<tb>  200 <SEP> ml <SEP> Dimethylformaxnid <SEP> gibt <SEP> man <SEP> 10 <SEP> g
<tb>  2,4-Dibromo-3,20-dioxo-11 <SEP> a-tosyloxy-16a-met'hy1  17a <SEP> hydroxy-21-acetoxy-ailopregnan
<tb>  und <SEP> rührt <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> während <SEP> 40 <SEP> Std. <SEP> bei
<tb>  60  <SEP> unter <SEP> Stickstoff. <SEP> Das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> wird <SEP> dann
<tb>  wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> beschrieben <SEP> aufgearbeitet. <SEP> Das <SEP> Rohpro  dukt <SEP> wird <SEP> anschliessend <SEP> durch <SEP> Chromatographie <SEP> an <SEP> Sili  cagel <SEP> gereinigt. <SEP> Mit <SEP> Benzol-Essigester-4:

  1-Gemisch
<tb>  worden <SEP> 2,6 <SEP> g <SEP> des
<tb>  d4,s,s(11)-3,20-Dioxo-16a-methyl-17a <SEP> hydroxy  21-acetoxy-pregnatriehs
<tb>  isoliert, <SEP> welche <SEP> nach <SEP> Krista'll'isation <SEP> aus <SEP> Methylenc'hlorid  Aceton-Äther <SEP> bei <SEP> 187-188  <SEP> schmelzen; <SEP> [a]n <SEP> = <SEP> - <SEP> <B>30';</B>
<tb>  UV-Maximum <SEP> bei <SEP> 284 <SEP> ml <SEP> (a <SEP> = <SEP> 20 <SEP> 400).
<tb>  



  Das <SEP> verwendete <SEP> Tosylatdibromid <SEP> wird <SEP> durch <SEP> Bro  mierung <SEP> des <SEP> 3,20-Dioxo-lla=tosyloxy-16a <SEP> methyl-17a.  hydtoxy-21-acetoxy-allopregnans <SEP> in <SEP> Methylenchl'örid  Eisessig <SEP> mit <SEP> Brom <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> hergestellt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 45-3-Oxo-steroiden, dadurch gekennzeichnet, däss man ein 4,6-3-Oxo-sterdid unter nahezu neutralen Bedingungen mit Zink behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man mit Säure aktiviertes Zink verwendet.
    2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Zink durch Zusatz von klei nen Mengen einer niedrigen Alkancarbonsäure im Re aktionsmedium aktiviert.
    3. Verfahren nach Patdntanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die- Reduk tion mit Zink in einem niedrigen Alkanol durchführt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Reduktion in Anwesenheit von 1-5 % Wasser durchführt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man das gebildete 45-3-Keton mit Na triumborhydri'd zur 45-3-Hydroxyverbindung .reduziert. 6.
    Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, d'ad'urch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 44,6-3-Ket'on der Androstan- oder Pregnanreihe verwendet. 7.
    Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein d4,6-3,20-Dioxo-17a-hydroxy-21- acetoxy-pregnadien verwendet.
    B. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, d'ass man als Au'sgangs.stoff ein 44,6-3,20-Dioxo-11a,17a,dihy- droxy -16a - methyl - 21-acyloxy-pregnadien oder einen lla-Ester davon verwendet. 9.
    Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4., dadurch gekennzeichnet, da.ss man als Ausgangsstdff ein d4>6,9(11)-3,20-Dioxo-16a-motihyl- 17a-hyd'roxy@21-acyloxy-pxegnatrien verwendet.
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