CH423765A - Verfahren zur Herstellung neuer 4B,19-Oxido-steroide - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung neuer     4ss,19-Oxido-steroide       Gegenstand der vorliegenden     Erfindung    ist ein    Verfahren zur Herstellung von     4ss,19-Oxido-steroiden     aus     19-unsubstituierten        4ss-Hydroxy-5a@steroiden.    Die  genannten     Oxidosteroide    können z.

   B. zur Herstellung  pharmakologisch     wic'h'tiger        19-Nor-steroide    (Anabo  lika oder     Progestativa),    wie Derivaten des     19-Nor-          testosterons    und     19-Nor-progesterons    und deren 3  Desoxoverbindungen, wie     d4        -17ss    -     Hydroxy        -17a-          äthinyI-19        nor-androsten,        verwendet    werden.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren     besteht    darin,       däss    man 19     unsubstitüierte        4ss-Hydroxy-5a-steroide     mit oxydierend wirkenden     Bleiacylaten        umsetzt.    Falls  erwünscht, können die erhaltenen     4ss,19-Oxido-          steroide    oxydiert werden.  



  Als Ausgangsstoffe für das vorliegende     Verfahren     eignen sich     entsprechende        4ss-Hydroxy-5a-steroide    der       Androstan-,        Pregnan-,        Ch.olan-,        Chol'estan-,        Stigma-          stan-,        Siprostan-    und     Cardanol'idreihe,    welche im  Ringsystem, insbesondere in einer     oder    mehreren der  Stellungen 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15,  16, 17, 20 und 21 weitere     Substituenten    aufweisen  können,

   wie freie oder funktionell abgewandelte       Oxogruppen,    veresterte     oder        verätherte        Hydroxyl-          gruppen,    niedere     Alkyl-    (z. B.     Methyl-)gruppen    und/  oder Halogenatome. Als     funktionell    abgewandelte       Oxogruppen    sind     ketalisierte    oder in     Enolderivate,     z. B.     Enoläther    oder     Enolester,    übergeführte     Oxo-          gruppen    zu nennen.

   Ausserdem können die Aus  gangsstoffe     auch    Doppelbindungen oder     Oxidogrup-          pen    aufweisen, z. B. in 9,11- oder     16,17-Stellung.     



  Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind solche  entsprechende     4ss-Hydroxy-5a-steroide,        welsche    in S  und     gegebenenfalls    auch in     5-Stellung    solche     Sub-          stituenten        aufweisen,        welche    nach der Öffnung der       4f,19-Oxido-Brücke    die     Ausbildung    einer     d4-3-Oxo-          gruppierung        ermöglichen,    z.

   B. geschützte 3a,5a-Di-         hydroxyverbindungen,    wie     cyclische        Carbonate,        Sul-          fite,        Acetonide    oder     Benzalverbindungen    oder ins  besondere     3-Ester    und     3-Äther    von     3-Hydroxy-5a-          halogen-steroiden    oder     Ketale    von     3-Oxo-5a        halogen-          steroiden.     



  Spezifische Ausgangsstoffe sind z. B. die folgen  den     Verbindungen:          3ss,17ss-Diacetoxy-4ss-hydroxy-5a-androstan,          3ss,17ss-Diacetoxy-4P-hydroxy-17a-methyl-          5a-androstan,     das     3,5-Carbonat    des       3a,4ss,5a-Trihydroxy-17-oxo-androstans,          3ss,17ss-Diacetoxy-ss-hydroxy-5a-chlor-          androstan,          3ss,17ss-Diacetoxy-4ss-hydroxy-5a-brom-          androstan,          3ss,17ss-Diacetoxy-4ss-hydroxy-5a-chlor-17a-          methyl-androstan,          3ss,

  17ss-Diacetoxy-4ss        hydroxy-5a-brom-17a-          methyl-androstan,          3P,20ss-Diacetoxy-4ss        nydroxy-5a-chfor-pregnan,          3ss,20ss-DipTopionyloxy-4fl-hydroxy-5ahrom-          pregnan,     das     3ss-Acetoxy-4ss-hydioxy-5a-chlor-20-oxo-          pregnan,    oder       3ss-Acetoxy-4ss-hydroxy-5a-chlor-spirostan.     Besonders wichtige     Ausgangsstoffe        zur    Gewin  nung der in     3-Stellung        unsubstituierten        4ss,

  19-Oxido-          steroide    sind z. B. die in     3-Stellung        unsubs!tituierten          4ss-Hydroxy-5a-steroide,    wie     4ss-Hydroxy-5a-halogen-          androstane,    welche in     17-Stellung    eine     Oxogruppe     oder eine     veresterte    oder     verätherte        Hydroxygruppe     aufweisen, z.

   B.     4ss-Hydroxy-Sa-chlor-17-oxo-andro-          stan,    17 Ester des     4f,17ss        Dihydroxy-5a-chlor-andro-          stans,    wie das     17-Acetat,        17-Propionat        oder        17-          Benzoa't    und     17-Ester    des 4ss,17ss-Di'hydroxy-5a-           chlor-17a-methyl-androstans.    Die     genannten    Aus  gangsstoffe sind bekannt oder können,     falls    neu,  nach bekannten Methoden     hergestellt    werden.

   Die       4f-Hydroxy-a-halogensteroide    können z. B. durch  Anlagerung von     unterhalogeniger    Säure an die ent  sprechenden     4,5-ungesättigten    Verbindungen     herge-          stellt    werden.     4ss-Hydroxy-steroide        lassen    sich auch  besonders leicht durch     katalytische        Hydrierung    der  entsprechenden     4-Ketone    mit einem     Platinkatalysator     in saurer Lösung, z.

   B. in Eisessig oder durch     hydro-          lytische    Spaltung von     4,5-Epoxyden        herstellen.     



  Die für das     erfindungsgemässe        Verfahren    ver  wendeten     oxydierend    wirkenden     B'leiacylate    sind  z. B.     Bleitetraacylate,    deren Säurekomponente sich  z.

   B. von einer niederen     aliphatischen,        cycloaNphati-          schen,        araliphatischen    oder aromatischen Säure ab  leitet, wie der Essig-.     Propion-,        Trifluoressig-,        Hexa-          hydrobenzoe-,        Phenylessig    oder     Benzoesäure.        Ferner     können     Dialkylbleidiacylate,        wie        Diäthylbleidiacetat,

       oder     Anhydride    der     Metableisäure    mit den obigen       Carbonsäuren,    wie     Diacetoxybleioxyd,        verwendet     werden.  



  Die     verfahrensgemässe    Umsetzung wird z. B. so  vorgenommen, dass man .die     Ausgangsstoffe,    gege  benenfalls unter Zugabe einer schwachen anorga  nischen     oder        organischen        Base,    z.

   B. von     Erdalkal'i-          carbonaten,    wie     Calcium-,    Barium- oder     Ströntium-          carbonat,    oder von     tertiären    Aminen, wie     Pyridin,          zusammen        mit    einem Überschoss .an oxydierendem       Bleiacylat,        vorzugsweise    in einem     apalaren,    gegen  über dem     Oxydationsmittel        inerten        Lösungsmittel,     z.

   B. auf dessen Siedetemperatur, vorzugsweise aber  über 60  C, erwärmt und nach üblichen     Methoden     das als     Verfahrensprodukt    anfallende     4p,19-Oxido-          steroid        isoliert.     



  Als Lösungsmittel eignen sich     insbesondere        ali-          phatische,        cycloaliph.atische        und    aromatische Kohlen  wasserstoffe, wie z. B.     Hexan,        Heptan,        Cyclohexan,          Methylcyclohexan,        Dimethylcyclohexan    oder Benzol.  



  Die     Reaktionsdauer    ist im     allgemeinen    von der  Reaktionstemperatur     abhängig        und    beträgt vorzugs  weise 4-20 Stunden.  



  Falls     erwünscht,        kann    in den verfahrensgemäss       erhaltenen        4ss,19-Oxyden    die     oxigenierte        C-19-          Methylengruppe    unter drastischeren Bedingungen  weiter oxydiert werden. Dies     kann    z. B. geschehen, in  dem man die genannten     4ss,19-Oxyde    mit     starken          Oxydationsmitteln,    z.

   B.     mit        Rutheniumtetroxyd    oder  besonders mit Derivaten des     6-wertigen        Chroms,    wie  Chromsäure oder     tertiär-Butylchroma4    in Lösungs  mitteln, z. B. niederen     Fettsäuren,    wie     Essigsäure,          Propionsäure,    oder in     chlorierten        Kohleriwasserstof-          fen,    wie     Tetrachlorkohlenstoff,    insbesondere bei er  höhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 100  C,  behandelt.

   Man erhält so durch     Einführung        einer          Oxogruppe    in     19-Stellüng        Loktone    von     4ss-Hydroxy-          steroid-19-säuren.     



  Die Temperaturen sind .in den     nachfolgenden          Beispielen    in     Celsiusgraden    angegeben.    <I>Beispiel 1</I>  Zu einer kurz auf 80      erwärmten    Suspension  von 5,0 g vorgetrocknetem     Blei-(IV)-acetat    und  1,50 g     Calciumcarbonat    in 150 ml     Cyclohexan    wer  den 500 mg     4ss        Hydroxy-17ss-propionyloxy-5a-andro-          stan    zugegeben.

   Das Reaktionsgemisch wird anschlie  ssend unter     Rühren        während    16 Stunden am Rück  floss gekocht, dann abgekühlt, von anorganischen  Anteilen     abfiltriert,    das Filtrat mit 50 ml einer 10       igen        Kaliumjodid-    und mit 50 ml einer 10 %     igen          Natriumthiosulfatlösung    gewaschen, getrocknet und  im     Wasserstrahlvakuum    eingedampft. Man     erhält     490 mg eines kristallinen Rohproduktes, das nach       Dünnschichtchromatogramm    aus drei Komponenten  besteht.

   Durch     Chromatographie    des Gemisches an  Aluminiumoxyd (Aktivität     II)    werden 216 mg rei  nes     4ss,19-Oxido-17ss-propionyloxyd-5a-androstan    er  halten, das nach     Umlösen    aus Methanol bei 109 bis       110g    C     schmilzt.        [a]D    = +22 ; im     IR-Spektrum     der Verbindung treten unter anderem Absorptions  banden bei 5,78, 8,37, 9,26, 9,66, 9,82, 9,94, 10,02  und     11,90,u    auf. Das     NMR-Spektrum        ist        im    Einklang  mit der genannten Struktur der Verbindung.

   Durch  erneute     Chromatographie    der     Mutterlaugen    an     Sili-          cagel    und anschliessende Kristallisation der entspre  chenden Fraktionen werden weitere 130 mg des  gleichen     Produktes    vom F. 112-114  neben etwa  10 % von     4-Oxo-17ss-propionyloxy-5a-androstan        (F.          119-121')    und etwa 15 % des amorphen     4a,9a-          Oxido-17ss-propionyloxy-5fl-androstans    gewonnen.  



  Das als     Ausgangsstoff    verwendete     4ss-Hydroxy-          17ss-propionyloxy-5a-androstan    kann wie folgt her  gestellt werden:  5,0 g     44-17ss-Propionyloxy-androstan    werden in  75 ml Eisessig gelöst, mit 30 ml     konzentrierter    Sal  petersäure und 3,0g     Natriumnitrit    umgesetzt, das an  fallende     d4-4-Nitro-17ss-propionyloxy-andros'tan    ohne  Reinigung     in    34 ml Eisessig und 5 ml     Wasser        mit     10 g Zink während 4 Stunden bei 100  reduziert.

    Durch     chromatographische    Reinigung des     anfallen-          den    Rohproduktes an     Aluminiumoxyd    wird das reine,  bei     119-121'    schmelzende     4-Oxo@17ss-propiony        1'oxy-          5a-androstan    ([ab = +3,5 )     gewonnen.    Die kata  lytische Hydrierung der     Verbindung    mit Platinoxyd  in Eisessig liefert das     4ss-Hydroxy-17ss-propionyl'oxy-          5a-androstan,

      das nach     Umlösen    aus     Äther-Petrol-          äther    bei 157-159      schmilzt;        [w]D    = +5,1 .  



  <I>Beispiel 2</I>  Unter den     in    Beispiel 1 angegebenen Bedingun  gen wird aus 1,0 g     4ss-Hydroxy-5a        brom-20ss-acet-          oxy-pregnan    neben     etwa    5 %     4-Oxo-5a-brom-20ss-          acetoxy-pregnan        in        65-70%iger    Ausbeute das     4ss,19-          Oxido-5abrom-20ss-acetoxy-pregnan        erhalten.     



  Das     als        Ausgangsstoff    verwendete     4ss-Hydroxy-          5a-brom-20ss-acetoxy-pregnan        wird    z. B. aus     d4-3-          Oxo-20ss-acetoxy-pregnen        durch        Umsetzung    mit       Äthylendithioglykol,        Entschwefelung    des erhaltenen       3-Thioketals        mit        Natrium        in        flüssigem        Ammoniak,

            Nachacetylierung    und Anlagerung von     unterbromiger         Säure an die     d4-Doppelbindung        durch    Einwirkung  von     N-Brom-succinimid    hergestellt.  



  <I>Beispiel 3</I>  500 mg     4ss,19-Oxido-17ss-propionyloxy-5a-andro-          stan    werden in 10 ml     Eisessig        während    30 Minuten  bei 90  mit einer Lösung von 700 mg     Chrom-(VI)-          oxyd    in 0,7     ml    Wasser und 6 ml Eisessig behandelt.  Das abgekühlte     Reaktiohsgemisch    wird     anschliessend     mit Wasser verdünnt und mit     Methylenchlorid    extra  hiert.

   Die     Methylenchloridlösung    wäscht     man    nach  einander mit Wasser, gesättigter     Natriumbicarbonat-          lösung    und mit Wasser, trocknet und     dampft    sie im       Wasserstrahlvakuum    ein.

       Nach        einmaligem        Uirikri-          stallisieren    des Rohproduktes aus     Methyfenchl'orid-          Petroläther        erhält    man 210 mg reines     4ss,19-Lakton     der     4ss-Hydroxy-17ss-propionyloxy-5a-androstan-19-          säure    vom F. 188-190 ;     [a]D    = -17 .  



  <I>Beispiel 4</I>  2,2 g vorgetrocknetes     Blei-(VI)-acetat,    700 mg       Bariumcarbonat    und 200 mg     3ss,17ss-Diacetoxy-4ss-          hydroxy-5a-chlor-androstan    in 50 m1 Benzol werden  unter Rühren     während    16 Stunden     am        Rückfluss    ge  kocht.

   Die abgekühlte Reaktionslösung wird an  schliessend filtriert,     der    Rückstand mit etwa 10     ml     Benzol nachgewaschen, die     vereinigten        Filtrate    mit  10%iger     Kaliumjodid-    und     Natriumthiosulfatlösung     gewaschen,     getrocknet    und im     Wasserstrahlvakuum     eingedampft.

   Das erhaltene Rohprodukt wird an     30-          facher    Menge neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität       II)        chromatographiert,    wobei 125 mg reines     3ss,17ss-          Diacetoxy-4ss,19-oxido-5a-chlor-androstan    (charakte  ristische IR Banden u. a. bei 5,78, 7,28, 8,15, 9,71  und 9,90     ,u)    anfallen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 4ss,19-Oxido- steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man 19-un- substituierte 4ss-Hydroxy-5a-steroide mit oxydierend wirkenden Bleiacylaten umsetzt. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Bleitetraacylat als oxydie rend wirkendes BleiacyIat verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man Bleitetraacetat verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder den Unteransprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart einer schwachen anorganischen Base durchführt. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Erdalkalimetaflcarbonat verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch I oder den Unteransprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem apolaren, gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel durchführt. 6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch ge kennzeichnet, dass man cycloaliphatische und aro matische Köhlenwasserstoffe als Lösungsmittel ver wendet. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch I oder den Unteransprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man 19-unsubstituierte 4ss-Hydroxy-Sa-steroide der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Stig- mastan-, Spirostan- und Cardanolidreihe als Aus gangsstoffe verwendet.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 4ss,19-Oxido-steoride zur Herstellung der Laktone von 4ss-Hydroxy-steroid-19- säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4ss,19- Oxido-steoride oxydiert. UNTERANSPRUCH B.

   Verwendung nach Patentanspruch 1I, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4ss,19-Oxido steoride mit Rutheniumtetroxyd oder Verbindungen des 6- wertigen Chroms oxydiert.