Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen der Formel
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worin Ph 4-Methyl-phenyl, R Methyl odor Athyl und X 2-Methyl-phenyl, 2-Methoxy-phenyl oder 2 - Chlorphenyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Salze der neuen Verbindungen sind SÏureadditionssalze, z. B. pharmazeutisch anwendbare SÏureadditionssalze.
Die Verbindungen der vodfiegenden Erfindung zei- gen adrenolytische Effekte und können als gefässerweiternde Mittel bei peripheren Gefässkrankheiten, wie Reynaudische Krankheit oder Causalgia, verwendet werden. Die neuen Substanzen wirken auch gegen solche Verbindungen, die einen starken Effekt auf das Gewebe ausüben, wie z. B. das Nofepinephrin. Ferner können sie als diagnostische Mittel zmr Kontrolle der Nebennieren- funktion verwendet werden, da sie blei normal funktio- nierender Nebenniere die Ausscheidung von blutdruck- steigemden Substa. nzen, wie Epinephrin oder Norepine phrin, unterdrücken.
Die Verbindungen der vorliegen- den Ertindung zeigen auch antiinflammatorische Wirkungen und können deshalb in der Behandlung von Gewebeentzündumgen, z. B. Arthritis, anstelle der Corticosteroide, wie Cortison oder Hydrocortison, verwendet werden.
Besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeigt die Verbindung der Formel
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und ihre Säureaddlitionssalze, insbesondere ihre pharma zeutisch anwendbaren Saureaddntionssalze.
Das erfindungsgemϯe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnat, dass man in einem. N- (3-Hydroxy-3-Ph-propyl)-N'-X-pipera- zin der Formel
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oder in seinem SaSiz, womin Ph und X die vorher angegebene Bedeutung haben, die Hydroxylgruppe zur Nie- deralkylgruppe der Formel-O-R, worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, veräthert. Wenn erwünscht, kann ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung odet eine erhaltene Verbindung in ihr Salz umgewandelt werden.
Die ¯berf hrung der freien Hydroxylgruppe in die e Niederalkoxygruppe-O-R kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden. Man lässt z. B. auf den Ausgangsstoff Diazometban od ! er-äthan, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Lewissäuire, wie Fluoborsäure, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid-Ïtherat oder Alu miniu'm-'niederalkanolat, einwirken. Die Umwandlung der freien Hydroxylgruppe in die gewünschte Nieder- alkoxygruppe kann auch indirekt, z. B. durch ¯berf hrung des Ausgangsmaterials in eine Alkalimetall-, z. B.
Natrium- oder Kaliumverbindung und Umsetzung der letzteren mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols oder Athanols, zum Beispiel mit einem Methyloder Athylhalogenid, zum Beispiel-chlorid,-bromid oder -jodid, durchgef hrt werden. Waiter kann die freie Hydroxylgruppe des Ausgangsstoffes in eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, wie Halogenid, z. B. Chlorid oder Bromid, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B.
Methansulfonyloxy-, p-Toluol sulfonyloxy-, p-Brom-benzolsulfonyloxy-, p-Nitro-ben zol-sulfonyloxy-oder m-Nitro-benzol-sulfonyloxygruppe übergeführtwerden. Das erhaltene N- (3-Ph-3-Ri-Pro- pyl)-N'-X-piperazin, worin Ph und'X die vorher ange- gebene Bedeutung haben und R1 f r eine reaktionsfÏhig veresterte Hydroxylgruppe steht, kann dann mit einem, zum Austausch dbr reaktionsfahig vemesterten Hydroxylgruppe gegen eine Methoxy- oder ¯thoxygruppe geeigneten Reagens, umgesetzt werden. So lϯt sich z.
B. das Halogenatom in einem N- (3-Halogen-3-Ph-propyl)-N' X-piperazin durch eine Methoxy- oder ¯thoxygruppe durch Behandlung des genannten Zwischenprodukts mit einem entsprechenden Alkalimetallalkanolat, z. B. Natrium- oder Kaliummethanolat oder -Ïthanolat, ersetzen.
Anderseits kann man in einem N- (3-Ph-3-R2-Propyl)- N'-X-piperazin, worin Ph und X die vorher angegebene Bedeutung haben und R2 fülr eine organische SulfonyS oxygruppe steht, die letztere gegen Metboxy oder Äthoxy durch Behandlung des Zwischenprodukts mit Methanol oder Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart einer geeig- neten Base, wie Diäthylamin, Tmätihylamin oder Pyridin, austauschen, wobei man, falls notwendig, bei erhöhter Temperatur, in einem geschlotssenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre arbeitet.
Die in diesem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe körmen in an sich bekannter Weise, z. B. durch Reduk tion der Oxogruppe eines N-(3-Ph3-Oxo-propyl)-N'-Xpiperazins, worin Ph und X die vorher angegebene e Bedeubung haben, zu einer Hydroxylgruppe, z. B. durch Behandlung mit Natdumborhydrid, hergestellt werden.
Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Säureadditionssalze, z. B. pharmazeutisch anwend- bare Säureaddifionssalze, in erster Linie solche von anorganischen SÏuren, z. B.
Chlorwasserstoff-, Bromwassertoff-, Salpeter-,
Schwefel-oder Phosphorsäure, aber auch von organiischen SÏuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B.
EssigsÏure, PropionsÏure, GlykolsÏure, MalonsÏure,
BernsteinsÏure, MaleinsÏure, HydroxymaleinsÏure,
DihydroxymaleinsÏure, FumarsÏure, ¯pfelsÏure,
Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure,
MandelsÏure, Salicylsläure, 4-Amino-salicylsÏure,
2-Phenoxy-benzoesÏure, 2-Acetoxy-benzoesÏure,
NicotinsÏure oder IsonicotinsÏure, oder von organischen Sulfonsäuren, z. B.
Methansulfonsäure, Athansulionsäure,
2-Hydroxy-ÏthansulfonsÏure, ahan-1, 2-disulfonsÏure, BenzolsulfonsÏure, p-Toluo]sMlfonsäureod & rNaphthaiMn-2-suIfonsäure.
Andere Säuireadditionssalze können als Zwiischenpro- dukte, z. B. zur Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung von anderen Salzen, aber auch zur Identifizierung, verwendet werden. Salze, die. insbesondere zur Identifizierung hergestellt werden, sind z. B. diejenigen von sauten organischen Nitroverbindungen, z. B.
Pikrin-, Pikrolon-oder Flaviansäure, oder von Metall komplexsäuren, z. B. Phosphorwolfram-, Phosphor molybdän-, Chlorplatin-oder Reineckesäure. Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.
Erhaltene Salze können in die freien Basen, z. B. durch Behandlung mit einer Base, wie einem Metallhy- droxyd, z. B.
Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, einem Metallcarbonat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder-hydrogencarbonat, Ammoniak oder mit einem geeigneten Hydroxylionaustauscher, umgewandelt werden.
Erhaltene Salze können in andere Salze, z. B. durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen SÏure mit einem geeigneten Metallsalz, z. B. Natrum-, Bariumodler Silbersalz einer Säure in einem geeigneten Lösungs- mittel, in welchem das gebildete neue Salz unlöslich ist und deshalb aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, oder durch Behandlung mit einem Ionenaustauschor, übergeführt werden.
Erhaltene freie Basen können in ihre Säureadditions- salze durch Umsetzung mit Säuren, z. B. mit den oben genannten SÏuren, z. B. durch Behandlung der Lösung einer Base in einem geeigneten inerten L¯sungsimittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer SÏure oder mit ihrer L¯ sung, oder mit einem geeigneten Anionenauistauscher, und Isolierung des gewünschten Salzes, umgewandelt werden. Die Mono- oder Polysalze k¯nnen auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kri stallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Erhaltene Isomerengemische können in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. So kann man z. B. das Gemisch von diastereoisomeren Verbindungen auf Grund von physikochemtischen Unterschieden, z. B.
Löslicbkeitsunterscbieden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, zerlegen. Racemate k¯nnen in die optisch aktiven d- und 1-Formen nach bekannten Methoden, z. B. durch Behandlung der racemischen Verbindung, vorzugsweise in der Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, mit einer der optisch aktiven Formen einer SÏure mit einem asymmetrischen Kohlensitoffatom, auf- getrennt werden. Fur diesen Zweck sind insbesondere die D-Wein- Wein)-und L-Wein-(d Wein)-säuren, fer- ner die optisch aktiven Formen der ¯pfel-, Mandel-, Campher-10-sulfon- oder ChininsÏure geeignet.
Die erhaltenen Salze k¯nnen in andere Salze oder in die freien und optisch aktiven Basen und eine optisch aktive Base in ein SÏureadditionssalz gemϯ den oben beschriebenen Methoden bergef hrt werden.
Vornehmlich werden solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll ge schilderten Verbindungen führen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kön- nen ah Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwend'et werden, welche diese Verbin- dungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen, oder anorganischen, festen oder fl ssigen TrÏgerstoffen, die f r enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die Temperaturen sind im folgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
In eine Lösung von 2, 530 g 1- [3-Hydroxy-3- (4 methyl-phenyl)-propyl]-4- (2-metthyl-phenyl)-piperazin in 19 000 ml Benzol wird sso lange Chlorwassersitoffgas eingeleitet, bis der pH-Wert 2 ist. Das Hydrochloridsalz fÏllt aus und das Reaktionsgemisch wird mit einer Lö- sung von 2, 750 g Tbionylcblodd in 12000 ml Benzol behandele wobei man die Temperatur unter 30 hält.
Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluss gakocht. Nachher werden das Benzol und das übensohüssige Thionylchlodd abgedampft. Der Rückstand wird mit 8, 000 ml Benzol verdünnt und, um das noch zur ckgebliebene Thionylchlorid zu entfernen, das Reakbionsgemisch wieder eingedampft. Der Rückstand wird in 12, 000 ml wasserfreiem Athanol aufgenommen.
Eine Lösung von 718 g Natrium in 23, 400 ml was serfreiem Äthanol wird auf 10 gekühlt und zu der obigen Lösung zugesetzt, wobei man die Temperatur durch K hlen von au¯en unter 15¯ hÏlt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine Stunde am Rückfluss gekocht und dann ber Nacht stehengelassen.
Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand unter Kühlung in 80, 000 ml Wasser gelöst und d das ölige Produkt einmal mit 40, 000 miL und zweimal mit je 20, 000 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Nattfriumsulfat getrocknet, mit 150 g eines Holzkohlepräparates behandalt und zur Trockne emgedampft. Man erhält 2, 700 g 1- [3-¯thoxy-3- (4-methyl-phenyl) -propyl] - 4 - (2-methylphenyl)-piperazin, welches in 12, 200 0 rnl Methanol gel¯st wird.
Man leitet in die organische L¯sung so lange Chlorwasserstoffgas ein, bis der pH-Wert 2 ist, wobei man die Temperatur unter 40 hält. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden und filtrier@ den Niederschlag ab. Man wäscht den Nieder- schlag dreimal mit je 1000 ml kaltem Methanol und trocknet ihn unter vermindertem Druck bei 60 . Das erhaltene l- [3-¯thoxy-3- (4-methyl-phenyl) -propyl] -4 (2-methyl-phenyl)-piperazin-dihydrochlorid schmilzt bei 165-168 .
Das verwendete Ausgangsmatedal wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 2, 490 g 1-(2-Methyl-phenyl)- piperazin-dihydrochlorid, 385, 0 g Paraformaldehyd und 1, 735 g 4-Methyl-acetophenon in 7, 500 ml wasserfreiem Athanol wirdl unter Rühren 22 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abk hlen auf -10¯ wird der Nieder- schlag abfiltriert und dreimal mit 1000 ml kaltem Aceton gewaschen. Das erhalltene 1- [3- (4-Methyl- phenyl)-3-oxo-propyl]-4- (2-methyl-phenyl)-piperazinhydrochlorid wird ber Nacht unter vermindertem Druck bei 50 getrocknet. F. 209-211 .
Der pH-Wert einer L¯sung von 2, 660 g 1- [3- (4
Methyl-phenyl)-3-oxo-propyl] -4- (2-methyl-phenyl) -pipe razin-hydroohlorid in 10, 800 ml Methanol wird durch Zusatz einer 50 % igen wässrigen Natmumhydroxydiösung auf 10 eingestell@. Man k hlt die Lösung auf 6 ab und gibt in einer Stunde insges, amt 407 g Natriumborhydrid zu, wobei die Temperatur zwischen 6 und 20 gehalten wird. Man erwärmt das Reaktionsgemisch auf 25¯ und rührt es' 3 Stunden. Dann bringt man den pH-Wert des Reaktionsgemisches mit konzentrierter Salzsäure auf 2 und rührt 20 Minuten weiter.
Das Reaktionsgemisch wird mit 18, 000 ml Wasser und 11, 000 ml Chloroform verdünnt und unter Riihren und Kühlung auf 25 wird der pH-Wert wieder auf 10 mit einer 50% igen wässri- gen Natmumhydroxydiösung eingestelPb. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 7000 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden ber Natriumsulfat getrocknet, filtriertt und eingedampft. Der ¯lige
Rückstand kristallisiert und ergibt das l- [3-Hydroxy 3- (4-methyl-phenyl)-propyl]-4- (2-methyl-phenyl)-pipera- zin, welches bei 80-83¯ schmilzt.
In analoger Weise können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden : 1- [3 - Methoxy-3- (4-methyl - phenyl) -propyl] -4- (2methyl - phenyl) - piperazin, Kochpunkt 180-182¯/ 0,12 mm, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Aceton, bei 163¯ schmilzt ;
4- (2-Chlor-phenyl) - 1- [3 - methoxy - 3 - (4-methylphenyl) - propyl] - piperazin.
Kochpunkt 182-184¯/ 0, 05 mm, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aws Coton, bei 153-155 schmilzt;
4- (2-Chlor-phenyl) -1 - [3-Ïthoxy-3- (4-methyl-phenyl) propyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkri- stallisafion aus Aceton, bei 150-152 schilzt ; l- [3-¯thoxy-3 - (4-methyl-phenyl) - propyl] - 4 - (2 methoxy-phenyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Aceton, bei 186 schmilzt ;
4-(2-Methoxy-phenyl) -1- [3-methoxy - 3 - (4-methylphenyl) -propyl] -piperazin-dihydrochlorid, welches, nach Umkristallisation aus Aceton, bei 175-177¯ schmilzt.