Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen der Formel
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worin Ph 4-Methyl-phenyl, R Methyl odor Athyl und X 2-Methyl-phenyl, 2-Methoxy-phenyl oder 2 - Chlorphenyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Salze der neuen Verbindungen sind SÏureadditionssalze, z. B. pharmazeutisch anwendbare SÏureadditionssalze.
Die Verbindungen der vodfiegenden Erfindung zei- gen adrenolytische Effekte und können als gefässerweiternde Mittel bei peripheren Gefässkrankheiten, wie Reynaudische Krankheit oder Causalgia, verwendet werden. Die neuen Substanzen wirken auch gegen solche Verbindungen, die einen starken Effekt auf das Gewebe ausüben, wie z. B. das Nofepinephrin. Ferner können sie als diagnostische Mittel zmr Kontrolle der Nebennieren- funktion verwendet werden, da sie blei normal funktio- nierender Nebenniere die Ausscheidung von blutdruck- steigemden Substa. nzen, wie Epinephrin oder Norepine phrin, unterdrücken.
Die Verbindungen der vorliegen- den Ertindung zeigen auch antiinflammatorische Wirkungen und können deshalb in der Behandlung von Gewebeentzündumgen, z. B. Arthritis, anstelle der Corticosteroide, wie Cortison oder Hydrocortison, verwendet werden.
Besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeigt die Verbindung der Formel
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und ihre Säureaddlitionssalze, insbesondere ihre pharma zeutisch anwendbaren Saureaddntionssalze.
Das erfindungsgemϯe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnat, dass man in einem. N- (3-Hydroxy-3-Ph-propyl)-N'-X-pipera- zin der Formel
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oder in seinem SaSiz, womin Ph und X die vorher angegebene Bedeutung haben, die Hydroxylgruppe zur Nie- deralkylgruppe der Formel-O-R, worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, veräthert. Wenn erwünscht, kann ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung odet eine erhaltene Verbindung in ihr Salz umgewandelt werden.
Die ¯berf hrung der freien Hydroxylgruppe in die e Niederalkoxygruppe-O-R kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden. Man lässt z. B. auf den Ausgangsstoff Diazometban od ! er-äthan, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Lewissäuire, wie Fluoborsäure, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid-Ïtherat oder Alu miniu'm-'niederalkanolat, einwirken. Die Umwandlung der freien Hydroxylgruppe in die gewünschte Nieder- alkoxygruppe kann auch indirekt, z. B. durch ¯berf hrung des Ausgangsmaterials in eine Alkalimetall-, z. B.
Natrium- oder Kaliumverbindung und Umsetzung der letzteren mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols oder Athanols, zum Beispiel mit einem Methyloder Athylhalogenid, zum Beispiel-chlorid,-bromid oder -jodid, durchgef hrt werden. Waiter kann die freie Hydroxylgruppe des Ausgangsstoffes in eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, wie Halogenid, z. B. Chlorid oder Bromid, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B.
Methansulfonyloxy-, p-Toluol sulfonyloxy-, p-Brom-benzolsulfonyloxy-, p-Nitro-ben zol-sulfonyloxy-oder m-Nitro-benzol-sulfonyloxygruppe übergeführtwerden. Das erhaltene N- (3-Ph-3-Ri-Pro- pyl)-N'-X-piperazin, worin Ph und'X die vorher ange- gebene Bedeutung haben und R1 f r eine reaktionsfÏhig veresterte Hydroxylgruppe steht, kann dann mit einem, zum Austausch dbr reaktionsfahig vemesterten Hydroxylgruppe gegen eine Methoxy- oder ¯thoxygruppe geeigneten Reagens, umgesetzt werden. So lϯt sich z.
B. das Halogenatom in einem N- (3-Halogen-3-Ph-propyl)-N' X-piperazin durch eine Methoxy- oder ¯thoxygruppe durch Behandlung des genannten Zwischenprodukts mit einem entsprechenden Alkalimetallalkanolat, z. B. Natrium- oder Kaliummethanolat oder -Ïthanolat, ersetzen.
Anderseits kann man in einem N- (3-Ph-3-R2-Propyl)- N'-X-piperazin, worin Ph und X die vorher angegebene Bedeutung haben und R2 fülr eine organische SulfonyS oxygruppe steht, die letztere gegen Metboxy oder Äthoxy durch Behandlung des Zwischenprodukts mit Methanol oder Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart einer geeig- neten Base, wie Diäthylamin, Tmätihylamin oder Pyridin, austauschen, wobei man, falls notwendig, bei erhöhter Temperatur, in einem geschlotssenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre arbeitet.
Die in diesem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe körmen in an sich bekannter Weise, z. B. durch Reduk tion der Oxogruppe eines N-(3-Ph3-Oxo-propyl)-N'-Xpiperazins, worin Ph und X die vorher angegebene e Bedeubung haben, zu einer Hydroxylgruppe, z. B. durch Behandlung mit Natdumborhydrid, hergestellt werden.
Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Säureadditionssalze, z. B. pharmazeutisch anwend- bare Säureaddifionssalze, in erster Linie solche von anorganischen SÏuren, z. B.
Chlorwasserstoff-, Bromwassertoff-, Salpeter-,
Schwefel-oder Phosphorsäure, aber auch von organiischen SÏuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B.
EssigsÏure, PropionsÏure, GlykolsÏure, MalonsÏure,
BernsteinsÏure, MaleinsÏure, HydroxymaleinsÏure,
DihydroxymaleinsÏure, FumarsÏure, ¯pfelsÏure,
Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure,
MandelsÏure, Salicylsläure, 4-Amino-salicylsÏure,
2-Phenoxy-benzoesÏure, 2-Acetoxy-benzoesÏure,
NicotinsÏure oder IsonicotinsÏure, oder von organischen Sulfonsäuren, z. B.
Methansulfonsäure, Athansulionsäure,
2-Hydroxy-ÏthansulfonsÏure, ahan-1, 2-disulfonsÏure, BenzolsulfonsÏure, p-Toluo]sMlfonsäureod & rNaphthaiMn-2-suIfonsäure.
Andere Säuireadditionssalze können als Zwiischenpro- dukte, z. B. zur Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung von anderen Salzen, aber auch zur Identifizierung, verwendet werden. Salze, die. insbesondere zur Identifizierung hergestellt werden, sind z. B. diejenigen von sauten organischen Nitroverbindungen, z. B.
Pikrin-, Pikrolon-oder Flaviansäure, oder von Metall komplexsäuren, z. B. Phosphorwolfram-, Phosphor molybdän-, Chlorplatin-oder Reineckesäure. Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.
Erhaltene Salze können in die freien Basen, z. B. durch Behandlung mit einer Base, wie einem Metallhy- droxyd, z. B.
Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, einem Metallcarbonat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder-hydrogencarbonat, Ammoniak oder mit einem geeigneten Hydroxylionaustauscher, umgewandelt werden.
Erhaltene Salze können in andere Salze, z. B. durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen SÏure mit einem geeigneten Metallsalz, z. B. Natrum-, Bariumodler Silbersalz einer Säure in einem geeigneten Lösungs- mittel, in welchem das gebildete neue Salz unlöslich ist und deshalb aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, oder durch Behandlung mit einem Ionenaustauschor, übergeführt werden.
Erhaltene freie Basen können in ihre Säureadditions- salze durch Umsetzung mit Säuren, z. B. mit den oben genannten SÏuren, z. B. durch Behandlung der Lösung einer Base in einem geeigneten inerten L¯sungsimittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer SÏure oder mit ihrer L¯ sung, oder mit einem geeigneten Anionenauistauscher, und Isolierung des gewünschten Salzes, umgewandelt werden. Die Mono- oder Polysalze k¯nnen auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kri stallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Erhaltene Isomerengemische können in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. So kann man z. B. das Gemisch von diastereoisomeren Verbindungen auf Grund von physikochemtischen Unterschieden, z. B.
Löslicbkeitsunterscbieden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, zerlegen. Racemate k¯nnen in die optisch aktiven d- und 1-Formen nach bekannten Methoden, z. B. durch Behandlung der racemischen Verbindung, vorzugsweise in der Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, mit einer der optisch aktiven Formen einer SÏure mit einem asymmetrischen Kohlensitoffatom, auf- getrennt werden. Fur diesen Zweck sind insbesondere die D-Wein- Wein)-und L-Wein-(d Wein)-säuren, fer- ner die optisch aktiven Formen der ¯pfel-, Mandel-, Campher-10-sulfon- oder ChininsÏure geeignet.
Die erhaltenen Salze k¯nnen in andere Salze oder in die freien und optisch aktiven Basen und eine optisch aktive Base in ein SÏureadditionssalz gemϯ den oben beschriebenen Methoden bergef hrt werden.
Vornehmlich werden solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll ge schilderten Verbindungen führen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kön- nen ah Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwend'et werden, welche diese Verbin- dungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen, oder anorganischen, festen oder fl ssigen TrÏgerstoffen, die f r enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die Temperaturen sind im folgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
In eine Lösung von 2, 530 g 1- [3-Hydroxy-3- (4 methyl-phenyl)-propyl]-4- (2-metthyl-phenyl)-piperazin in 19 000 ml Benzol wird sso lange Chlorwassersitoffgas eingeleitet, bis der pH-Wert 2 ist. Das Hydrochloridsalz fÏllt aus und das Reaktionsgemisch wird mit einer Lö- sung von 2, 750 g Tbionylcblodd in 12000 ml Benzol behandele wobei man die Temperatur unter 30 hält.
Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluss gakocht. Nachher werden das Benzol und das übensohüssige Thionylchlodd abgedampft. Der Rückstand wird mit 8, 000 ml Benzol verdünnt und, um das noch zur ckgebliebene Thionylchlorid zu entfernen, das Reakbionsgemisch wieder eingedampft. Der Rückstand wird in 12, 000 ml wasserfreiem Athanol aufgenommen.
Eine Lösung von 718 g Natrium in 23, 400 ml was serfreiem Äthanol wird auf 10 gekühlt und zu der obigen Lösung zugesetzt, wobei man die Temperatur durch K hlen von au¯en unter 15¯ hÏlt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine Stunde am Rückfluss gekocht und dann ber Nacht stehengelassen.
Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand unter Kühlung in 80, 000 ml Wasser gelöst und d das ölige Produkt einmal mit 40, 000 miL und zweimal mit je 20, 000 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Nattfriumsulfat getrocknet, mit 150 g eines Holzkohlepräparates behandalt und zur Trockne emgedampft. Man erhält 2, 700 g 1- [3-¯thoxy-3- (4-methyl-phenyl) -propyl] - 4 - (2-methylphenyl)-piperazin, welches in 12, 200 0 rnl Methanol gel¯st wird.
Man leitet in die organische L¯sung so lange Chlorwasserstoffgas ein, bis der pH-Wert 2 ist, wobei man die Temperatur unter 40 hält. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden und filtrier@ den Niederschlag ab. Man wäscht den Nieder- schlag dreimal mit je 1000 ml kaltem Methanol und trocknet ihn unter vermindertem Druck bei 60 . Das erhaltene l- [3-¯thoxy-3- (4-methyl-phenyl) -propyl] -4 (2-methyl-phenyl)-piperazin-dihydrochlorid schmilzt bei 165-168 .
Das verwendete Ausgangsmatedal wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 2, 490 g 1-(2-Methyl-phenyl)- piperazin-dihydrochlorid, 385, 0 g Paraformaldehyd und 1, 735 g 4-Methyl-acetophenon in 7, 500 ml wasserfreiem Athanol wirdl unter Rühren 22 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abk hlen auf -10¯ wird der Nieder- schlag abfiltriert und dreimal mit 1000 ml kaltem Aceton gewaschen. Das erhalltene 1- [3- (4-Methyl- phenyl)-3-oxo-propyl]-4- (2-methyl-phenyl)-piperazinhydrochlorid wird ber Nacht unter vermindertem Druck bei 50 getrocknet. F. 209-211 .
Der pH-Wert einer L¯sung von 2, 660 g 1- [3- (4
Methyl-phenyl)-3-oxo-propyl] -4- (2-methyl-phenyl) -pipe razin-hydroohlorid in 10, 800 ml Methanol wird durch Zusatz einer 50 % igen wässrigen Natmumhydroxydiösung auf 10 eingestell@. Man k hlt die Lösung auf 6 ab und gibt in einer Stunde insges, amt 407 g Natriumborhydrid zu, wobei die Temperatur zwischen 6 und 20 gehalten wird. Man erwärmt das Reaktionsgemisch auf 25¯ und rührt es' 3 Stunden. Dann bringt man den pH-Wert des Reaktionsgemisches mit konzentrierter Salzsäure auf 2 und rührt 20 Minuten weiter.
Das Reaktionsgemisch wird mit 18, 000 ml Wasser und 11, 000 ml Chloroform verdünnt und unter Riihren und Kühlung auf 25 wird der pH-Wert wieder auf 10 mit einer 50% igen wässri- gen Natmumhydroxydiösung eingestelPb. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 7000 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden ber Natriumsulfat getrocknet, filtriertt und eingedampft. Der ¯lige
Rückstand kristallisiert und ergibt das l- [3-Hydroxy 3- (4-methyl-phenyl)-propyl]-4- (2-methyl-phenyl)-pipera- zin, welches bei 80-83¯ schmilzt.
In analoger Weise können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden : 1- [3 - Methoxy-3- (4-methyl - phenyl) -propyl] -4- (2methyl - phenyl) - piperazin, Kochpunkt 180-182¯/ 0,12 mm, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Aceton, bei 163¯ schmilzt ;
4- (2-Chlor-phenyl) - 1- [3 - methoxy - 3 - (4-methylphenyl) - propyl] - piperazin.
Kochpunkt 182-184¯/ 0, 05 mm, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aws Coton, bei 153-155 schmilzt;
4- (2-Chlor-phenyl) -1 - [3-Ïthoxy-3- (4-methyl-phenyl) propyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkri- stallisafion aus Aceton, bei 150-152 schilzt ; l- [3-¯thoxy-3 - (4-methyl-phenyl) - propyl] - 4 - (2 methoxy-phenyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Aceton, bei 186 schmilzt ;
4-(2-Methoxy-phenyl) -1- [3-methoxy - 3 - (4-methylphenyl) -propyl] -piperazin-dihydrochlorid, welches, nach Umkristallisation aus Aceton, bei 175-177¯ schmilzt.
Process for the preparation of piperazine compounds
The present invention relates to a process for the preparation of piperazine compounds of the formula
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where Ph is 4-methylphenyl, R is methyl or ethyl and X is 2-methylphenyl, 2-methoxyphenyl or 2 - chlorophenyl, and their acid addition salts.
Salts of the new compounds are acid addition salts, e.g. B. pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The compounds of the present invention show adrenolytic effects and can be used as vasodilators in peripheral vascular diseases such as Reynaud's disease or causalgia. The new substances also act against those compounds that have a strong effect on the tissue, such as. B. the nofepinephrine. They can also be used as a diagnostic tool to control adrenal function, as they lead to normal functioning adrenal gland excretion of hypertensive substances. such as epinephrine or norepine phrine.
The compounds of the present invention also show anti-inflammatory effects and can therefore be used in the treatment of tissue inflammation, e.g. B. arthritis, instead of the corticosteroids such as cortisone or hydrocortisone can be used.
The compound of the formula shows particularly valuable pharmacological properties
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and their acid addition salts, in particular their pharmaceutically usable acid addition salts.
The inventive method for the preparation of the new compounds is gekennzeichnat that one in a. N- (3-Hydroxy-3-Ph-propyl) -N'-X-piperazine of the formula
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or in its SaSiz, where Ph and X have the meaning given above, etherifies the hydroxyl group to the lower alkyl group of the formula -O-R, in which R has the meaning given above. If desired, a obtained salt can be converted into the free compound or a obtained compound can be converted into its salt.
The transfer of the free hydroxyl group into the lower alkoxy group-O-R can be carried out in a manner known per se. One lets z. B. od on the starting material Diazometban! He-ethane, preferably in the presence of a suitable Lewis acid, such as fluoboric acid, aluminum chloride, boron trifluoride etherate or aluminum miniu'm -'niederalkanolat act. The conversion of the free hydroxyl group into the desired lower alkoxy group can also be carried out indirectly, e.g. B. by transferring the starting material into an alkali metal, e.g. B.
Sodium or potassium compound and reaction of the latter with a reactive ester of methanol or ethanol, for example with a methyl or ethyl halide, for example chloride, bromide or iodide. Waiter can convert the free hydroxyl group of the starting material into a reactive esterified hydroxyl group, such as halide, e.g. B. chloride or bromide, or a sulfonyloxy group, e.g. B.
Methanesulfonyloxy, p-toluene sulfonyloxy, p-bromo-benzenesulfonyloxy, p-nitro-benzene-sulfonyloxy or m-nitro-benzene-sulfonyloxy groups are converted. The obtained N- (3-Ph-3-Ri-propyl) -N'-X-piperazine, in which Ph and'X have the meaning given above and R1 stands for a reactive esterified hydroxyl group, can then be mixed with a , to exchange the reactive esterified hydroxyl group for a methoxy or ¯thoxy group suitable reagent. So z.
B. the halogen atom in an N- (3-halo-3-Ph-propyl) -N 'X-piperazine through a methoxy or ¯thoxy group by treating the intermediate mentioned with a corresponding alkali metal alkoxide, z. B. sodium or potassium methoxide or Ïthoxide, replace.
On the other hand, in an N- (3-Ph-3-R2-propyl) -N'-X-piperazine, where Ph and X have the meaning given above and R2 stands for an organic sulfonyl oxy group, the latter against metboxy or ethoxy by treating the intermediate product with methanol or ethanol, preferably in the presence of a suitable base such as diethylamine, methylamine or pyridine, working, if necessary, at elevated temperature, in a closed vessel and / or in an inert gas atmosphere.
The starting materials used in this process körmen in a conventional manner, for. B. by reduction of the oxo group of an N- (3-Ph3-oxo-propyl) -N'-Xpiperazins, where Ph and X have the above-mentioned e Bedeubung to a hydroxyl group, z. B. by treatment with sodium borohydride.
Salts of compounds of the present invention are acid addition salts, e.g. B. pharmaceutically applicable acid addition salts, primarily those of inorganic acids, z. B.
Hydrogen chloride, hydrogen bromide, nitric,
Sulfuric or phosphoric acid, but also organic acids, such as organic carboxylic acids, e.g. B.
Acetic acid, propionic acid, glycolic acid, malonic acid,
Succinic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid,
Dihydroxymaleic acid, fumaric acid, malic acid,
Tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid,
Almond acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid,
2-phenoxy-benzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid,
Nicotinic acid or isonicotinic acid, or of organic sulfonic acids, e.g. B.
Methanesulphonic acid, athanesulionic acid,
2-Hydroxy-thanesulphonic acid, ahan-1, 2-disulphonic acid, benzenesulphonic acid, p-toluene] sulfonic acid & rnaphthaMn-2-sulfonic acid.
Other acid addition salts can be used as intermediates, e.g. B. to purify the free compounds or in the production of other salts, but also for identification. Salts that. are produced in particular for identification, are z. B. those of sauten organic nitro compounds, e.g. B.
Picric, picrolonic or flavic acid, or of metal complex acids, e.g. B. phosphorus tungsten, phosphorus molybdenum, chloroplatinic or pure corner acid. Mono- or poly-salts can be formed from this.
Salts obtained can be converted into the free bases, e.g. B. by treatment with a base such as a metal hydroxide, z. B.
Lithium hydroxide, sodium hydroxide,
Potassium hydroxide or calcium hydroxide, a metal carbonate, e.g. B. sodium, potassium or calcium carbonate or hydrogen carbonate, ammonia or with a suitable hydroxyl ion exchanger.
Salts obtained can be converted into other salts, e.g. B. by treating a salt of an inorganic acid with a suitable metal salt, e.g. B. sodium, barium or silver salt of an acid in a suitable solvent in which the new salt formed is insoluble and therefore separates out of the reaction mixture, or by treatment with an ion exchanger.
The free bases obtained can be converted into their acid addition salts by reaction with acids, eg. B. with the above acids, z. B. by treating the solution of a base in a suitable inert solvent or solvent mixture with an acid or with its solution, or with a suitable anion exchanger, and isolating the desired salt. The mono- or poly-salts can also be obtained in the form of their hydrates or include the solvent used for crystallization.
Isomer mixtures obtained can be separated into the individual isomers. So you can z. B. the mixture of diastereoisomeric compounds due to physicochemical differences, e.g. B.
Solubility differences, e.g. B. by fractional crystallization, decompose. Racemates can be converted into the optically active d- and 1-forms by known methods, e.g. B. by treating the racemic compound, preferably in the presence of a suitable solvent, with one of the optically active forms of an acid with an asymmetric carbon atom, are separated. The D-wine, wine) and L-wine (d wine) acids are particularly suitable for this purpose, as well as the optically active forms of ¯ apple, almond, camphor-10-sulfonic or quininic acid.
The salts obtained can be converted into other salts or into the free and optically active bases and one optically active base into an acid addition salt according to the methods described above.
Primarily those starting materials are used which lead to the compounds described above as being particularly valuable.
The compounds of the present invention can be used as medicaments, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations used, which these compounds together with pharmaceutical, organic, or inorganic, solid or liquid carrier substances that are used for enteral, z. B. oral or parenteral administration are suitable.
In the following example, the temperatures are given in degrees Celsius.
example
In a solution of 2.530 g of 1- [3-hydroxy-3- (4 methyl-phenyl) -propyl] -4- (2-methyl-phenyl) -piperazine in 19,000 ml of benzene s as long as hydrogen chloride gas is introduced until the pH is 2. The hydrochloride salt precipitates and the reaction mixture is treated with a solution of 2.750 g of Tbionylcblodd in 12000 ml of benzene while keeping the temperature below 30.
The reaction mixture is refluxed for 2 hours while stirring. The benzene and the excess thionyl chloride are then evaporated off. The residue is diluted with 8,000 ml of benzene and, in order to remove the thionyl chloride that still remains, the reaction mixture is evaporated again. The residue is taken up in 12,000 ml of anhydrous ethanol.
A solution of 718 g of sodium in 23.400 ml of anhydrous ethanol is cooled to 10 and added to the above solution, the temperature being kept below 15 ° by cooling from the outside. When the addition is complete, the reaction mixture is refluxed for one hour and then left to stand overnight.
The solution is evaporated to dryness, the residue is dissolved in 80,000 ml of water with cooling and the oily product is extracted once with 40,000 ml and twice with 20,000 ml of chloroform each time. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate, treated with 150 g of a charcoal preparation and evaporated to dryness. 2.700 g of 1- [3-¯thoxy-3- (4-methyl-phenyl) -propyl] -4 - (2-methylphenyl) -piperazine are obtained, which is dissolved in 12200 ml of methanol.
Hydrogen chloride gas is passed into the organic solution until the pH is 2, the temperature being kept below 40. The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours and the precipitate is filtered off. The precipitate is washed three times with 1000 ml of cold methanol each time and dried under reduced pressure at 60. The l- [3-¯thoxy-3- (4-methyl-phenyl) -propyl] -4 (2-methyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride obtained melts at 165-168.
The starting material used is produced as follows:
A mixture of 2.490 g of 1- (2-methyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride, 385.0 g of paraformaldehyde and 1.735 g of 4-methyl-acetophenone in 7.500 ml of anhydrous ethanol is refluxed with stirring for 22 hours cooked. After cooling to -10¯, the precipitate is filtered off and washed three times with 1000 ml of cold acetone. The 1- [3- (4-methyl-phenyl) -3-oxo-propyl] -4- (2-methyl-phenyl) -piperazine hydrochloride obtained is dried at 50 under reduced pressure overnight. F. 209-211.
The pH of a solution of 2.660 g 1- [3- (4
Methyl-phenyl) -3-oxo-propyl] -4- (2-methyl-phenyl) -pipe razine hydrochloride in 10.800 ml of methanol is adjusted to 10 by adding a 50% aqueous sodium hydroxide solution. The solution is cooled to 6 and a total of 407 g of sodium borohydride are added in one hour, the temperature being kept between 6 and 20. The reaction mixture is warmed to 25 ° and stirred for 3 hours. The pH of the reaction mixture is then brought to 2 with concentrated hydrochloric acid and stirring is continued for 20 minutes.
The reaction mixture is diluted with 18,000 ml of water and 11,000 ml of chloroform, and while stirring and cooling to 25, the pH is adjusted to 10 again with a 50% aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer is separated off and the aqueous phase is extracted twice with 7000 ml of chloroform each time. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The ¯lige one
The residue crystallizes and gives the 1- [3-hydroxy 3- (4-methyl-phenyl) -propyl] -4- (2-methyl-phenyl) -piperazine, which melts at 80-83¯.
The following compounds can also be prepared in an analogous manner: 1- [3-methoxy-3- (4-methyl-phenyl) -propyl] -4- (2-methyl-phenyl) -piperazine, boiling point 180-182¯ / 0.12 mm, the hydrochloride of which, after recrystallization from acetone, melts at 163¯;
4- (2-chloro-phenyl) - 1- [3 - methoxy - 3 - (4-methylphenyl) - propyl] - piperazine.
Boiling point 182-184¯ / 0.05 mm, the hydrochloride of which, after recrystallization aws coton, melts at 153-155;
4- (2-chloro-phenyl) -1 - [3-Ïthoxy-3- (4-methyl-phenyl) propyl] piperazine, the dihydrochloride of which, after recrystallization from acetone, melts at 150-152; 1- [3-¯thoxy-3 - (4-methyl-phenyl) -propyl] -4 - (2-methoxyphenyl) -piperazine, the dihydrochloride of which, after recrystallization from acetone, melts at 186;
4- (2-Methoxyphenyl) -1- [3-methoxy - 3 - (4-methylphenyl) propyl] piperazine dihydrochloride, which, after recrystallization from acetone, melts at 175-177¯.