CH435250A - Verfahren zur Herstellung bicyclisch substituierter Aminoalkane - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung bicyclisch substituierter Aminoalkane
Gegenstand der Erfindung ist ein   Verfa'hren    zur Hersteilung neuer bicyclisch substituierter Aminoalkane der Formel
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 welche durch Hydrierung in Verbindungen der Formel
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 sowie in deren Salze und quartäre Ammoniumverbin  dungen    übergeführt werden können, wobei A   einen nie-      dermoleMaren Alkylnrest    mit 2 oder   3      Kohlenstoff-    atomen in der Hauptkette, B ein Wasserstoffatom, eilnen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Chloratom und R1 und R2 niedermolekulare Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebe  nenfaills    substituierten heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest,

   oder Rt und A zusammen mit dem Stickstoff atom einen   N-Alkyl-      piperidin-Rest    bedeuten.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Insbesondere kommen ihnen anaRgetische,   spasmotytische, hustcndämpfende    und   entziih-      dungs'hemmende    Wirkungen zu.



   Die neuen bicyclisch   substituierten Aminoafikane      werden erfindungsgemäss erhaiiten, indem    man in Gegenwart bassischer Kondensationsmittel ein Phenylacetonitril der Formel
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 mit Bicyclo-(2, 2, 1)-heptanon kondensiert, die erhaltene Bicyclo-(2, 2, 1)-heptenyl-2-Verbindung mit einem Amin der   Forme'l   
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 in welther X einen reaktionsfähïgen Säurerest darstellt, umsetzt, die Nitrilgruppe mit t überschüssigem Natrumamid abspaltet. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls durch katalytische Hydrierung in Verbindungen der Formel II übergeführt und/ oder aus den Verfahrensprodukten deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. deren   quar-    täre Ammoniumverbindungen gebildet werden.



   Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema : 
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Zur Durchführung der Reaktion wird in   ers'ter    Stufe ein Phenylacetonitril der obigen Formel mit Bicyclo (2, 2, 1)-heptanon in Gegenwart einer Alkoholatlysung, wie z. B. eine alkoholischen Natriumäthylatlösung, umgesetzt.



   Die erhaltene Bicyclo-(2, 2, 1)-heptenyl-2-Verbindung wird anschliessend, in der Regel gleichfalls in Gegenwart   alkalischer Kondensationsmittel, mit Ammen der    Formel   III    zur Reaktion gebracht. Als Amine der Formel III sind vorzugsweise Chlor- bzw. Bromalkylamine, wie 1-Dimethylamino-2-chloräthan, 1-Diäthylamino-3brompropan, 1-Dimethylamino-2-chlorpropan oder auch 1-Methyl-4-chlorpiperidin geeignet; es kommen aber auch Amine   ih    Frage, bei welchen X die Bed'eutung eines Toluolsulfonsäurerestes besitzt. Geeignete alkalische Kondensationsmittel sind unter anderem Natrium, Natriumamid oder Natriumhydrid.



   Die Nitril'gruppe des erhaltenen   Umsetzungsproduk-    tes wird sodann durch Einwirkung von überschüssigem Natriumamid gewöhnlich in Lysungsmitteln wie Toluol, Xylol oder Tetralin im algemeinen bei deren   Siedetem-      peratur    abgespalten.



   Anstelle des mehrstufigen Verfahrens mit jeweiliger Isolierung der Zwischenprodukte kann man die   erfin-      dungsgemässe Umsetzung auch    in einem einzigen Ansatz durchführen, sofern man bereits die   Kondbnsation    von Phenylacetonitril mit Bicyclo-(2,2,1)-heptanon in xylolischer Lösung unter Verwendung von Natriumamid als   Kondensätionsmittel erfofgen lässt.   



   Die auf dem erfindungsgemässen Wege erhältlichen bicyclisch substituierten Aminoalkane sind im Valkunm destillierbare, ölige Flüssigkeiten, welche mit anorgani  schen    und organischen Säuren gut krisptallisierte wasserlösliche Salze bilden. Durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden oder Alkyl'sulfaten können die kristallisierten,   quartären Ammoniumverbmdungen erhallten    werden.



   Die Erfindung wird nachstehend anhand von Aus  führungsbeispielen erläutert.   



   Beispiel   1       l-Phenyl-l-[bicycq'o-(2,    2, 1)-heptyliden-2]
3-dimethyTaminopropan a) Zu einer   Natriumalkoholatlösung aus 46    g Natrium in 1200 cm3 Athanol werden bei-10  C 900 g Phenylacetonitril zugegeben und bei dieser Temperatur unter Rühren 220 g Bicyclo-(2,2,1)-heptanon während   1    Stunde portionsweise eingetragen. Das   Reaktions-      gemiisch    wird weitere 5 Stunden bei - 10 C gerührt.



  Nach 12stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Lösung in 3 kg   Eiswasser gegossen, milt ver-      dünnter Satzsäure angesäuert und die organische    Phase in Äther aufgenommen. Nach Trocknung über Natrumsulfat wird in Vakuum destilliert.   Kp.    5mm 154 bis 159  C ; Ausbeulte an [Bicyclo-(2, 2,   1)-heptylliddn-2]-    phenylacetonitril 327 g (78 % der Theorie).

   Anstelle der   Natriumalkohollat-Lösung kann man auch    eine Suspension von Natriummid in Xylol anwenden. b) Eine   Milschung    von 206 g [Bicyclo-(2, 2, 1)-heptyliden-2]-phenylacetonitril, 50 g Natriumamind und 500 cm3 Xylol wird ¸ Stunde bei Zimmertemperatur   gerührt Anschliessend wird    der Ansatz auf   50     C erwärmt und eine Losung von 108 g ss-dimethylamino  äthylchllbrid in    200   cm3    Xylol so zuge'tropft, dass das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 80   bis 1000    C beibehält. Nach Beendigung der Zugabe wird der Ansatz noch weitere 5 Stunden auf einer Temperatur von 80   bis 100  C gehalten.

   Durch Eingiessen in 2 Liter Eis-    wasser wird der Ansatz zersetzt, die benzolische Phase abgetrennt, die wässrige Schicht zweimal mit Ather ausgeschüttelt und die Base aus den vereinigten organischen Auszügen mit verdünnter Salzsäure extrahiert, Die   wäss-    rige, saure Lösung wird unter Kühlung mit Natronlauge alkalisch gemacht und die abgeschiedene ölige Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen iiber Na  triumsulfat wird    in Vakuum destilliert. Kp. 1,5 mm 180 bis   186  C    ; Ausbeute an 1-Phenyl-1-[bicyclo-(2, 2, 1)-hepten-2-yl-2]-1-cyan-3-dimethylaminopropan 221,5 g (80% der Theorie). Hydrochlorid: F. 172-174 C (aus Äthanol/Äther).



   Zu der gleichen Zwischenverbindung gelangt man auch, wenn man die Umsetzung statt mit 50 g   Natrium-    amid mit 29   ggepulvertemNatriummetallodermit31g    Natriumhydrid unter denselben Bedingungen durchführt. c) Die Mischung von 131 g der   Cyan-Verbihdung,    47 g Natriumamid und 500 g Xylol wird 36 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht.   Dals    braun gefärbte Reaktionsgemisch wird zur Zersetzung des Natriumamids zunächst mit 100 cm3   Athanol    und anschliessend mit 11 Wasser versetzt.

   Die   Xylolphase wird abgetrennt,    die wässrige Schicht zweimal mit Ather extrahiert und die Base aus den vereinigten organischen Auszügen mit verdünnter Salzsäure extrahiert, Die saure Lösung wird   mit NatronRauge alkal'isch gemacht    und die   abgeschie-    dene Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über   Natriumsultät    wird im Vakuum destilliert.



  Kp. 5-6 mm 159 bis 164 C bis Ausbeute an
1-Phenyl-1-[bicyclo- (2, 2,   1)-heptyliden-2]-       3-dimet'hy) tamihopropan    106 g (89% der Theorie). C18H25N,   Hydrochlbrid    : F. 205 bis   206     C (aus Äthanol/Äther). Man kann auch so ver  fabren,    dass man auf eine   IsoTierusng    des Verfahrensprodukltes des Beispiels 1 b   verzichtelt    und die Abspaltung der Nitril-Gruppe durch erneute Zugabe von   Natrium-      am, id und Aufheizung der Mischung au etwa 140     C bewerkstelligt.



   Durch Umsetzung der gemäss Beispiel 1 a erhaltenen Bicyclo-(2,2,1)-heptyliden-Verbindung des Phenylacetonitrils mit den entsprechenden Aminen der Formel III   erh'allt    man nach Beispiel 1 b und 1 c   Mgende    Derivate : Kp.   Base F.    Hydrochlorid
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Durch   kaMytische    Hydrierung   dieser Bicydtohepty-    lidenverbindungen gemäss Beispiel 2 oder 4 sind die entsprechenden gesättigten Derivate erhältlich, Man erhält auf diese Weise : Kp.

   Base
EMI4.1     

Beispiel 2    l-PhenyM-[bicyclo-(2,    2,   l)-hepty)-2]-   
3-dimethylaminopropan
10 g 1-Phenyl-1-[bicyclo-(2, 2, 1)-heptyliden-2]-3dimethylaminopropan, erhalten nach Beispiel 1, werden in 100 cm3   Eisessig gdlöst    und in Gegenwart von   0,    2 bis 0, 5 g   Matinoxyd-Katalysäfor    und Wasserstoff bei gewöhnlicher Temperatur und Atmosphärendruck hydrieft, bis die berechnete Wasserstoffmenge van 880 cm3 aufgenommen ist. Nach dem Abdampfen des   Eisessigs    im Vakuum wird der Rückstand in Wasser gelöst, mit, Natronlauge alkalisch gemacht und die abgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum destilliert. Kp.4mm 122 bis   124  C    ; C18H27N.



   Beispiel 3    1-Phenyl-l-[bicyclO    (2, 2, l)-heptyliden-2]
3-dimethylamino-propan-methosulfat
Zu eineir Lösung von 5, 1 g 1-Phenyl-1-[bicyclo (2, 2, 1)-heptyliden-2]-3-dimethylaminopropan, erhalten nach Beispiel 1, in 4 cm Essigester werden   wnter    Kiihlung 2, 5 g   Dimefbytsulfat zugegeben. Nach kurzer Zeit      kristallisiert das Methosulfat aus.    F. 180-181 C (aus Alkohol/Äther). Ausbeute 5, 3 g (70   der    der Theorie), C20H31NO4S.



   Beispiel 4
1-Phenyl-1-[bicyclo-(2, 2, 1)-heptyl-2]-3-piperidino propan
10 g 1-Phenyl-1-[bicyclo-(2, 2, 1)-heptyliden-2]-3  piperidino-propan    werden in 100 cm3 Methanol gelöst und mit 5 g Raney-Nickel bei   80  C    und 80 atü   Wasser-    stoffdruck bis zur Aufnahme der berechneten Menge   Walssersitoff    (760 cm3) hydriert. Nach Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird der Rück  stand im Vafkuum destilliert.    Kp.   o4mm    176   b 179  C.   



  Hydrochlorid : F. 214 bils 215 C (aus Äthanol/Äther).

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung bicyclisch substituierter Aminoalkane der Formel EMI4.2 worin A einen niedermolekularen Alkylenrest mit 2 oder 3 KoMenstoffatomen in der Hauptkette, B ei'n Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Chloratom und R1 und R2 niedermolekulare Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, oder R1 und A zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Alkyl-piperi- din-Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart basischer Kondensationsmittel ein Phenylacetonitril der Formel EMI5.1 mit Bicyclo-[2, 2, 1]-heptanan kondensiert, diie erhaltene Bicyclo-[2, 2,

   1]-heptenyl-2-Verbindung mit einem Amin der Formel EMI5.2 worin X einen reaktionsfähigen Säurefest darsteXt, umsetzt und die Nitrilgruppe durch Einwirkung von über schüssigem Natriumamid abspaltèt.

   II. Verwendung der nach dem Verfahren nach Patentanspruch I hergestellten Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden quartären Ammomumver- bindtungen.

   UNTERANSPRUCH Verfahfen nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen durch katarische Hydrierung in Verbindungen der Formel EMI5.3 überführt.