Procédé de préparation de dérives de la pyrrolidine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de lapyrrolidine et de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dérivés de la pyrrolidine ont da formule suivante, sous forme de base libre
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dans laquelle R3 représente un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, et R2 et R3 représentent chacun de l'hydrogène ou-un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone,
R2 étant de l'hydrogène lorsque Rg est un 'radical alcoyle et R3 étant de l'hydrogène lorsque R2 est vun radical alcoyle. Les composes préférés du point de vue de l'activité pharmacologique et de la facilite de fabrication sont ceux dans lesquels RI est un radical
n-propyle et R2 et R3 sont tous deux de l'hydrogène.
Les pyrrolidines de formule ci-dessus à l'état de base libre réagissent avec de nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide.
Cette réaction peut être effectuée dans un solvant inerte.
Les sels d'addition d'acide peuvent être transformés en bases libres ipar réaction avec des réactiMs alcailins tels que le carbonate de sodium, l'hydroxyde do sodium et le car
bonate de potassium. Parmi les sels d'addition d'acide de ces nouvelles pyrrolidines qui sont pharmaceutique
ment acceptables et utilisables en médecine, on peut citer les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sul- fates, citrates, acétates, tartrates, benzoates, suNamates, maléates, malates, gluconates, ascorbates et toluènesulfo- nates.
Les bases Iibres et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique. En pratique, c'est la fonne acémique qui est ordinairement utilisée, bien que, en général, l'isomère lévogyre soit plus actif que l'isomère dextrogyre ou le racémate. li est entendu que l'invention s'étend aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non résolues.
Les pyrrolidines de formule ci-dessus possèdent une activité analgésique utile et sont capables de faire dispa- raitre les fortes douleurs sans produire les nombreux effets secondaires des analgésiques tlcaloidaux à oertai- nes substances alcaloidales telles que la morphine et la codéine, elles ne suscitent pas de toxicomanie. Elles peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Les sels d'addition d'acide sont proférés lorsqu'une plus grande solubilité dans l'eau est désirée.
Conformément à l'invention, on prépare les dérivés de la pyrrolidine de formule ci-dessus en chauffant un éther de formule :
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ou un sel d'addition de celui-ci, avec un agent acide capable de scinder les ponts d'éther. B. représente un
groupe ailcoyie, phényle, phényla ! coyle, cycloalcoyie ou
un hydrocarbure semblable ou un groupe d'hydrocar
bure substitue, et Rl, R2 et R3 ont la signification indi
quée précédemment. La nature du groupe B et des subs
tituants éventuels qu'il contient est indifférente, puisque
ce groupe est éliminé par la réaction. Parmi les subs
tances utilisables pour provoquer la réaction, on peut
citer l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique et le
chlorure d'aluminium dans le nitrobenzène.
On utilise
de préférence l'acide bromhydrique à point d'ébullition
constant en chauffant à reflux le mélange réactionnel
pendant environ 1 à 8 heures. Dans ce cas, l'acide brom
hydrique sert également de solvant pour la réaction.
Les pyrrolidines utilisées comme matière de départ
dans le présent procédé peuvent être préparées de diver
ses manières. Par exemple, pour préparer les composés
dans lesquels B de la seconde formule est un groupe
alcoyle, on peut faire réagir un aXm-alcoxy phényl)-a-
alcoyl-acétonitrile avec de l'oxyde d'éthylène, obtenant
ainsi un hydroxynitrile que l'on réduit au moyen d'hy
drure de lithium-aluminium pour former l'hydroxy-
amine correspondante. On peut transformer cet hydroxy-
amine en halogénoamine en la traitant avec du chlorure
de thionyle, puis cycliser l'halogénoamine par traitement
avec un alcali.
On obtient ainsi la 3-(m-alcoxy-phÚnyl)-3
alcoyi-pyrrolidine désirée, que l'on méthyle ensuite sur
l'azote au moyen dun agent méthylant tel qu'un mé
lange formald, 6hyde-acide formique. En remplarant
l'oxyde d'éthylène par de l'oxyde de 1, 2-propylène dans
cette suite de réactions, on obtient la 1, 5-diméthyl-3- (m
aIcoxy-phényl)-3-alcoyl-pyrralidine correspondante.
Une
autre méthode de préparation de ces matières de départ
consiste à traiter un a- (m-alcoxy-phényl)-a-alcoyl-acto-
nitrile avec du 1, 2-dichloro-éthylène et à effectuer une
cyclisation réductive du chloronitrile formé, au moyen
d'hydrure de lithium-ailuminium, obtenant ainsi la 3-(m
alcoxy-phényl)-3-alcoyl-pyrrolidine, que l'on méthyle en
suite sur l'azote.
Une autre méthode consiste à traiter
un acide a- (m-alcoxy-phényl)-a-alcoyl-succinique par de
la benzylamine, spuis'à rdduire le succinimide ainsi formé
au moyen d'hydrure de lithium-aluminium. On obtient
ainsi la Nbenzyl-pyrroilidine correspondante qui, par
hydrogénolyse catalytique du groupe benzyle et N-mé
thylation, fournit la l-méthyI-34m-aIcoxy-phényl)-3-al- coylepyrrolidine.
Le procédé selon l'invention est applicable aux ma
tières de départ racémiques ou dédoublées, optiquement
actives. Lorsque des produits optiquement actifs sont
désirés, Ns. peuvent être obtenus soit en partant de ma
tières optiquement inactives dans le procédé selon l'in-
vention, et en dédoublant la pyrrolidine ainsi obtenue par
cristallisation fractionnée d'un sel de celle-ci avec un
acide optiquement actif. Parmi les acides optiquement
actifs utilisables à cet effet, on peut citer l'acide d-tartri-
que, l'acide dibenzoyl-d-tartrique. l'acide d-camphre swUonique, l'acide d-mendélique, l'acide di-p-toluylid-
tartrique et tes isomères 1 correspondants.
La formation
du sel et de la cristallisation fractionnée des isomères
optiques sont de préférence effectuées dans un alcool ali
phatique inférieur tel que l'isopropanol ou l'éthanol ab
solu. Après la séparation des sels de la pyridine et d'un
acide optiquement actif, chacun des sels séparés peut
être traité séparément par un agent alcalin, par exempte
un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal . alcalino-terreux, un carbonate de métal alcalin, un alcoy-
late de métal alcalin, l'ammoniaque, un bicarbonate de
métal alcalin ou une amine tertiaire, pour former la base
libre des isomères optiques individuels de la pyrrolidine.
Exemple @:
On chauffe à reflux 21, 4 g de 1-méthyl-34m-mé-
thoxy-phényl)-3 propylzpyrrolidine dans 90 ml d'acide
bromhydrique à point d'ébullition constant pendant
90 mn et on concentre le mélange réactionnel sous vide.
On dissout le résidu dans 100 ml d'eau, on alcalinise la
solution avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait à
fond à l'Úther. On réunit les extraits éthérés, on les sèche
sur du suinte de sodium, on les filtre et on évapore
l'éther pour obtenir la l-méthyl-3-(m-hydroxy-phényl)-3-
propyl-pyrrolidine comme résidu huileux. On peut puri
fier ce composé, par distillation sous vide, ou on peut le
transformer en chlorhydrate par traitement d'une solu
tion éthérée dudit composé par un excès de gaz chlor
hydrique. On recueille le chlorhydrate insoluble et on
le recristallise dans un mélange isopropanol-éther, p. f.
145-146 C.
Exemple 2 :
On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de
9, 6g de 1, 2-diméthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl
pyrrolidine dans 30ml d'acide bromhydrique à point
d'ébullition constant et on concentre la solution à sec
sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, on alcali
nise la solution aqueuse avec du carbonate de potassium
aqueux et on extrait le mélange avec cinq portions de
25 ml de chloroforme. On évapore le chloroforme sous
pression réduite et on distille le résidu sous vide, obte
nant ainsi la 1, 2-diméthyl-3- (m-hydroxy-phÚnyl)-3-pro
pyl-pyrrolidine désirée.
Exemple 3 :
On chauffe à reflux pendant 2 h une solution de
9, 6g de 1, 5-diméthyl-3-(m-méthoxy-iphényl)-3Wpropyl-
pyrrolidine dans 30 ml d'acide bromhydrique à point
d'ébullition constant, et on concentre la solution à sec
sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, on alcali -nise la solution aqueuse avec du carbonate de potassium
aqueux et on extrait le mélange avec cinq portions de
25 ml de chloroforme. Par évaporation du chloroforme et
distillation du résidu sous vide, on obtient la 1, 5-dimé
thyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine désirée ;
p. Úb. 147-150 C/0, 7 mm.
Exemple 4 :
On ajoute 11 g de (-)-1-mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚ
nyl)-3-propyl-pyrrolidine à 50 ml d'acide bromhydrique
à point d'ébullition constant et on chauffe le mélange à
reflux pendant 1 1/2 heure. On distille la majeure partie
de l'acide bromhydrique sous vide et on dissout le résidu
dans environ 60 ml d'eau. On alcalinise la solution avec
du bicarbonate de sodium, on l'extrait avec plusieurs
portions d'éther, on réunit les extraits éthérés et on les
sèche sur du sulfate de sodium. On distille l'éther et on
distille le résidu sous vide, obtenant ainsi la (-)-l-mé- thyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine.
On dissout 8 g de (-)-l-méthyl-3- (m-hydroxy-phényl)-
3-propyl-pyrrolidine dans de l'éther anhydre et on traite
la solution par un excès d'acide chlorhydrique anhydre
isopropanolique. On recueille le chlorhydrate de (-)-1-
méthyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine qui
s'est séparé et le recrist31ise dans un mélange ilsoprqpa-
nol-éther ; p. f. 145-147 C, (a) 2D =11, 30 (c = 0, 85 dans
l'éthanol).
En partant de (+)-l-méthyl-phényl-3- (m-méthoxy-
phényl)-3-propyl-pyrrolidine dans la préparation ci-des sus, on obtient la (+)-l-méthyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3- propyl-pyrrolidine et son chlorhydrate. Ce dernier fond à 142-145 C (a) = + 14, 8 (c = 0, 9 dans l'éthanol).
Les matières de départ optiquement actives utilisées dans l'exemple ci-dessus peuvent être. préparées comme suit :
On mélange une solution de 5, 0 g de 1-mÚthyl-3-(m méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine non dédoublée dans 70ml d'isopropanol chaud avec une solution de 9, 0g d'acide (-)-di-p-toluyl-L-(+) tartrique dans 70ml d'isopropanol chaud.
Après refroidissement, on obtient le (-)-di-p-toluyl-L- (+)-tartrate de (-)-l-méthyl-3- (m- méthoxy-phényl)-3-propylpyrrolidine, p. f. 1340 C, après deux recristallisations dans l'isopropanol ; (a) 2DX5 = ¯90o. On alcalinise une solution de 5, 35 g de ce tartrate optiquement actif avec du NaOH aqueux et on extrait la solution avec quatre portions d'éther de 25 mL On sèche les extraits éthérés réunis, on distille l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la (-)-1-méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine désirée ; p. Úb. 120¯ C/1 mm; (α)21,5 = -19,8¯.
On évapore à sec les eaux-mères isopropanoliques de la cristallisation du tartrate de l'isomère lévogyre, on reprend le résidu dans de l'eau et on alcalinise la solution avec du NaOH aqueux. On extrait la solution à l'éther, on évapore l'extrait éthéré et on dissout l'huile résiduelle dans de l'isopropanol. On ajoute de l'acide (+)-di-p toluyl-D- (-) tartrique dans de l'isopropanol, on recueille le (+)-di-p-toluyl-D- (-)-tartrate de la (+)-1-mÚthyl-3-D (m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine et on le purifie par recristallisation dans de l'isopropanol ; p. f. 134 C ; (a) 26 = + 89.7¯.
La transformation en base libre, comme décrit ci-dessus pour l'isomère lévogyre, donne la (+)-1- mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine ; p. éb.
1200 C/0, 9 mm ; (α)26 = + 16,5¯.
Process for the preparation of pyrrolidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of novel derivatives of lapyrrolidine and of their acid addition salts. These new pyrrolidine derivatives have the following formula, in the form of free base
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in which R3 represents an alkyl radical of 2 to 4 carbon atoms, and R2 and R3 each represent hydrogen or an alkyl radical of 1 or 2 carbon atoms,
R2 being hydrogen when Rg is an alkyl radical and R3 being hydrogen when R2 is an alkyl radical. Preferred compounds from the standpoint of pharmacological activity and ease of manufacture are those in which RI is a radical
n-propyl and R2 and R3 are both hydrogen.
The pyrrolidines of the above formula in the free base state react with many organic and inorganic acids to form acid addition salts.
This reaction can be carried out in an inert solvent.
Acid addition salts can be converted to free bases by reaction with alkaline reactions such as sodium carbonate, sodium hydroxide and carbonate.
potassium bonate. Among the acid addition salts of these new pyrrolidines which are pharmaceutical
mentally acceptable and usable in medicine, mention may be made of hydrochlorides, hydrobromides, iodhydrates, sulphates, citrates, acetates, tartrates, benzoates, suNamates, maleates, malates, gluconates, ascorbates and toluenesulphonates.
Free bases and acid addition salts can exist in asymmetric form. In practice, it is the acemic form which is ordinarily used, although in general the levorotatory isomer is more active than the dextrorotatory isomer or the racemate. It is understood that the invention extends to separate optical isomers as well as to racemic or unresolved substances.
The pyrrolidines of the above formula possess useful analgesic activity and are capable of relieving severe pain without producing the many side effects of tlcaloid analgesics with oertain alkaloidal substances such as morphine and codeine, they do not cause severe pain. drug addiction. They can be administered orally or parenterally. Acid addition salts are proffered when greater water solubility is desired.
In accordance with the invention, the pyrrolidine derivatives of formula above are prepared by heating an ether of formula:
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or an addition salt thereof, with an acidic agent capable of cleaving ether bridges. B. represents a
ailcoyie, phenyl, phenyla group! coyle, cycloalcoyie or
a similar hydrocarbon or group of hydrocarbons
bure substitutes, and Rl, R2 and R3 have the indi
quée previously. The nature of group B and subs
possible titleholders it contains is irrelevant, since
this group is eliminated by the reaction. Among the subs
tances that can be used to cause the reaction, it is possible to
mention hydrobromic acid, hydroiodic acid and
aluminum chloride in nitrobenzene.
We use
preferably boiling point hydrobromic acid
constant by heating the reaction mixture to reflux
for about 1 to 8 hours. In this case, the acid brom
Water also serves as a solvent for the reaction.
Pyrrolidines used as starting material
in the present process can be prepared from various
his manners. For example, to prepare the compounds
in which B of the second formula is a group
alkyl, aXm-alkoxy phenyl) -a- can be reacted
alkyl-acetonitrile with ethylene oxide, obtaining
thus a hydroxynitrile which is reduced by means of hy
lithium-aluminum dride to form hydroxy-
corresponding amine. We can transform this hydroxy-
amine to haloamine by treating it with chloride
thionyl, then cyclize the haloamine by treatment
with an alkali.
We thus obtain 3- (m-alkoxy-phÚnyl) -3
desired alkyl-pyrrolidine, which is then methylated on
nitrogen by means of a methylating agent such as a methyl
Formald mixture, 6hyde-formic acid. By replacing
ethylene oxide by 1, 2-propylene oxide in
this series of reactions, we obtain 1, 5-dimethyl-3- (m
Corresponding alkoxy-phenyl) -3-alkyl-pyrralidine.
A
other method of preparing these starting materials
consists of treating an a- (m-alkoxy-phenyl) -a-alkyl-acto-
nitrile with 1, 2-dichloro-ethylene and to carry out a
reductive cyclization of the chloronitrile formed, using
of lithium aluminum hydride, thus obtaining the 3- (m
alkoxy-phenyl) -3-alkyl-pyrrolidine, which is methylated into
continued on nitrogen.
Another method is to treat
an a- (m-alkoxy-phenyl) -a-alkyl-succinic acid by
benzylamine, to reduce the succinimide thus formed
using lithium aluminum hydride. We obtain
thus the corresponding Nbenzyl-pyrroilidine which, by
catalytic hydrogenolysis of benzyl and N-me group
thylation, affords 1-methyl-34m-alkoxy-phenyl) -3-alkylpyrrolidine.
The method according to the invention is applicable to ma
racemic or split starting lines, optically
active. When optically active products are
desired, Ns. can be obtained either starting from my
optically inactive elements in the process according to the
vention, and by doubling the pyrrolidine thus obtained by
fractional crystallization of a salt thereof with a
optically active acid. Among the acids optically
active agents which can be used for this purpose, there may be mentioned d-tartri-
as, dibenzoyl-d-tartaric acid. d-camphor swUonic acid, d-mendelic acid, di-p-toluylid- acid
tartaric and your corresponding 1 isomers.
Training
salt and fractional crystallization of isomers
optics are preferably made in ali alcohol
lower phatic such as isopropanol or ethanol ab
solu. After separation of the salts of pyridine and a
optically active acid, each of the separate salts can
be treated separately with an alkaline agent, for example
an alkali metal hydroxide, a metal hydroxide. alkaline earth, an alkali metal carbonate, an alkyl
alkali metal late, ammonia, a bicarbonate of
alkali metal or a tertiary amine, to form the base
free of individual optical isomers of pyrrolidine.
Example @:
21.4 g of 1-methyl-34m-me-
thoxy-phenyl) -3 propylzpyrrolidine in 90 ml of acid
constant boiling point hydrobromic for
90 min and the reaction mixture is concentrated in vacuo.
The residue is dissolved in 100 ml of water, the
solution with sodium bicarbonate and extracted with
melts with Úther. The ethereal extracts are combined, they are dried
on sodium seep, they are filtered and evaporated
ether to obtain 1-methyl-3- (m-hydroxy-phenyl) -3-
propyl-pyrrolidine as an oily residue. We can puri
trust this compound, by vacuum distillation, or it can be
convert to hydrochloride by treating a solu
ethereal tion of said compound by an excess of chlorine gas
hydric. The insoluble hydrochloride is collected and
recrystallizes it from an isopropanol-ether mixture, p. f.
145-146 C.
Example 2:
A solution of
9, 6g of 1, 2-dimethyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propyl
pyrrolidine in 30ml of medium hydrobromic acid
constant boiling and the solution is concentrated to dryness
under vacuum. The residue is dissolved in water, alkali
nise the aqueous solution with potassium carbonate
aqueous and the mixture is extracted with five portions of
25 ml of chloroform. The chloroform is evaporated under
reduced pressure and the residue is distilled under vacuum,
thus ending the 1, 2-dimethyl-3- (m-hydroxy-phÚnyl) -3-pro
desired pyl-pyrrolidine.
Example 3:
A solution of
9, 6g of 1, 5-dimethyl-3- (m-methoxy-iphenyl) -3Wpropyl-
pyrrolidine in 30 ml of medium hydrobromic acid
constant boiling point, and the solution is concentrated to dryness
under vacuum. The residue is dissolved in water, the aqueous solution is made alkaline with potassium carbonate
aqueous and the mixture is extracted with five portions of
25 ml of chloroform. By evaporation of chloroform and
distillation of the residue under vacuum, the 1, 5-dimé
thyl-3- (m-hydroxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine desired;
p. Úb. 147-150 C / 0.7mm.
Example 4:
11 g of (-) - 1-m -thyl-3- (m-mÚthoxy-phÚ
nyl) -3-propyl-pyrrolidine to 50 ml of hydrobromic acid
constant boiling point and the mixture is heated to
reflux for 1 1/2 hours. Most of it is distilled
hydrobromic acid under vacuum and the residue dissolved
in about 60 ml of water. The solution is made alkaline with
sodium bicarbonate, it is extracted with several
portions of ether, the ethereal extracts are combined and
dried over sodium sulfate. We distill the ether and we
distills the residue in vacuo, thereby obtaining (-) - 1-methyl-3- (m-hydroxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine.
8 g of (-) - 1-methyl-3- (m-hydroxy-phenyl) - are dissolved
3-propyl-pyrrolidine in anhydrous ether and treated
the solution with an excess of anhydrous hydrochloric acid
isopropanolic. (-) - 1- hydrochloride is collected.
methyl-3- (m-hydroxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine which
separated and recrystallized it in an Ilsoprqpa- mixture.
nol-ether; p. f. 145-147 C, (a) 2D = 11.30 (c = 0.85 in
ethanol).
Starting from (+) - 1-methyl-phenyl-3- (m-methoxy-
phenyl) -3-propyl-pyrrolidine in the above preparation, (+) - 1-methyl-3- (m-hydroxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine and its hydrochloride are obtained. The latter melts at 142-145 C (a) = + 14.8 (c = 0.9 in ethanol).
The optically active starting materials used in the example above can be. prepared as follows:
A solution of 5.0 g of 1-methyl-3- (m methoxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine is mixed in 70 ml of hot isopropanol with a solution of 9.0 g of (-) - acid. di-p-toluyl-L - (+) tartaric in 70ml of hot isopropanol.
After cooling, (-) - di-p-toluyl-L- (+) - (-) - 1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propylpyrrolidine tartrate is obtained, p. f. 1340 C, after two recrystallizations from isopropanol; (a) 2DX5 = ¯90o. A solution of 5.35 g of this optically active tartrate is basified with aqueous NaOH and the solution is extracted with four 25 mL portions of ether. The combined ether extracts are dried, the ether is distilled off and the residue is distilled under. reduced pressure, thereby obtaining the desired (-) - 1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine; p. Úb. 120¯ C / 1 mm; (α) 21.5 = -19.8¯.
The isopropanolic mother liquors from the crystallization of the tartrate of the levorotatory isomer are evaporated to dryness, the residue is taken up in water and the solution is basified with aqueous NaOH. The solution is extracted with ether, the ethereal extract is evaporated and the residual oil is dissolved in isopropanol. Add (+) - di-p-toluyl-D- (-) tartaric acid in isopropanol, collect (+) - di-p-toluyl-D- (-) - tartrate from ( +) - 1-methyl-3-D (m-mÚthoxy-phÚnyl) -3-propyl-pyrrolidine and purified by recrystallization from isopropanol; p. f. 134 C; (a) 26 = + 89.7¯.
Conversion to the free base, as described above for the levorotatory isomer, gives (+) - 1-methyl-3- (m-mÚthoxy-phÚnyl) -3-propyl-pyrrolidine; p. eb.
1200 C / 0.9mm; (α) 26 = + 16.5¯.