CH435283A

CH435283A - Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine

Info

Publication number: CH435283A
Application number: CH239866A
Authority: CH
Inventors: Frederick Cavalla John
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1962-06-19
Filing date: 1962-06-19
Publication date: 1967-05-15

Description


  



  Procédé de préparation de dérives de la pyrrolidine
 La présente invention a pour objet un   procédé    de préparation de nouveaux dérivés de   lapyrrolidine    et de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dérivés de la   pyrrolidine    ont da formule suivante, sous forme de base libre
EMI1.1     
 dans laquelle   R3    représente un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, et R2 et R3 représentent chacun de l'hydrogène ou-un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone,

     R2    étant de l'hydrogène   lorsque Rg    est un 'radical alcoyle et R3 étant de l'hydrogène lorsque R2 est   vun radical alcoyle.    Les composes préférés du point de vue de l'activité pharmacologique et de la facilite de fabrication sont ceux dans lesquels RI est un radical
   n-propyle    et R2 et R3 sont tous deux de l'hydrogène.



   Les   pyrrolidines    de formule   ci-dessus    à l'état de base libre réagissent avec de nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide.



   Cette réaction peut être effectuée dans un solvant inerte.



  Les sels d'addition d'acide peuvent être transformés en bases libres   ipar réaction    avec des   réactiMs alcailins tels que    le carbonate de sodium, l'hydroxyde do sodium et le car
 bonate de potassium. Parmi les sels d'addition d'acide de ces   nouvelles pyrrolidines    qui sont pharmaceutique
 ment acceptables et utilisables en médecine, on peut citer les chlorhydrates, bromhydrates,   iodhydrates,      sul-    fates, citrates, acétates, tartrates, benzoates,   suNamates,      maléates,    malates,   gluconates,      ascorbates    et   toluènesulfo-      nates.

   Les bases Iibres    et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique. En pratique,   c'est      la fonne  acémique    qui est ordinairement utilisée, bien que, en général, l'isomère lévogyre soit plus actif que l'isomère dextrogyre ou le   racémate.      li    est entendu que l'invention s'étend aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non résolues.



   Les   pyrrolidines    de formule ci-dessus possèdent une activité analgésique utile et sont capables de faire   dispa-    raitre les fortes douleurs sans produire les nombreux effets secondaires des analgésiques   tlcaloidaux à oertai-    nes substances alcaloidales telles que la morphine et la codéine, elles ne suscitent pas de toxicomanie. Elles peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Les sels d'addition d'acide sont proférés lorsqu'une plus grande solubilité dans l'eau est désirée.



   Conformément à l'invention, on prépare les dérivés de la   pyrrolidine    de formule ci-dessus en chauffant un éther de formule :
EMI1.2     
 ou un sel d'addition de celui-ci, avec un agent acide capable de scinder les ponts d'éther. B. représente un 
   groupe ailcoyie, phényle, phényla ! coyle, cycloalcoyie    ou
 un hydrocarbure semblable ou un groupe d'hydrocar
 bure substitue, et   Rl, R2    et R3 ont la signification indi
 quée précédemment. La nature du groupe B et des subs
 tituants éventuels qu'il contient est indifférente, puisque
 ce groupe est éliminé par la réaction. Parmi les subs
 tances utilisables pour provoquer la réaction, on peut
 citer l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique et le
 chlorure d'aluminium dans le nitrobenzène.

   On utilise
 de préférence l'acide bromhydrique à point d'ébullition
 constant en chauffant à reflux le mélange réactionnel
 pendant environ   1 à    8 heures. Dans ce cas, l'acide brom
 hydrique sert également de solvant pour la réaction.



   Les   pyrrolidines utilisées comme matière    de départ
 dans le présent procédé peuvent être préparées de diver
 ses manières. Par exemple, pour préparer les composés
 dans   lesquels B de    la seconde formule est un groupe
 alcoyle, on peut faire réagir un   aXm-alcoxy phényl)-a-   
   alcoyl-acétonitrile avec    de l'oxyde d'éthylène, obtenant
 ainsi un hydroxynitrile que l'on réduit au moyen d'hy
 drure de lithium-aluminium pour former   l'hydroxy-   
 amine correspondante. On peut transformer cet   hydroxy-   
 amine en halogénoamine en la traitant avec du chlorure
 de   thionyle,    puis cycliser   l'halogénoamine    par traitement
 avec un alcali.

   On obtient ainsi la 3-(m-alcoxy-phÚnyl)-3
   alcoyi-pyrrolidine désirée,    que l'on méthyle ensuite sur
 l'azote au moyen   dun    agent méthylant tel qu'un mé
 lange   formald, 6hyde-acide formique. En remplarant   
 l'oxyde d'éthylène par de l'oxyde de 1, 2-propylène dans
 cette suite de réactions, on obtient la   1,    5-diméthyl-3- (m
   aIcoxy-phényl)-3-alcoyl-pyrralidine    correspondante.

   Une
 autre méthode de préparation de ces matières de départ
 consiste à traiter un   a-      (m-alcoxy-phényl)-a-alcoyl-acto-   
 nitrile avec du   1,      2-dichloro-éthylène    et à effectuer une
   cyclisation réductive    du   chloronitrile formé,    au moyen
 d'hydrure de   lithium-ailuminium,    obtenant ainsi la 3-(m
   alcoxy-phényl)-3-alcoyl-pyrrolidine,    que l'on méthyle en
 suite sur l'azote.

   Une autre méthode consiste à traiter
 un acide   a-      (m-alcoxy-phényl)-a-alcoyl-succinique    par de
 la   benzylamine,      spuis'à rdduire le succinimide    ainsi formé
 au moyen d'hydrure de lithium-aluminium. On obtient
 ainsi la   Nbenzyl-pyrroilidine correspondante    qui, par
   hydrogénolyse    catalytique du groupe benzyle et N-mé
   thylation,    fournit la   l-méthyI-34m-aIcoxy-phényl)-3-al-       coylepyrrolidine.   



   Le procédé selon l'invention est applicable aux ma
 tières de départ racémiques ou dédoublées, optiquement
 actives. Lorsque des produits optiquement actifs sont
 désirés,   Ns. peuvent être obtenus soit en partant    de ma
 tières optiquement inactives dans le procédé selon   l'in-   
 vention, et en dédoublant la   pyrrolidine    ainsi obtenue par
 cristallisation fractionnée d'un sel de celle-ci avec un
 acide optiquement actif. Parmi les acides optiquement
 actifs utilisables à cet effet, on peut citer l'acide   d-tartri-   
 que, l'acide dibenzoyl-d-tartrique. l'acide d-camphre   swUonique, l'acide d-mendélique, l'acide di-p-toluylid-   
 tartrique et tes isomères 1 correspondants.

   La formation
 du sel et de la cristallisation fractionnée des isomères
 optiques sont de préférence effectuées dans un alcool ali
   phatique    inférieur tel que   l'isopropanol    ou   l'éthanol    ab
   solu.    Après la séparation des sels de la pyridine et d'un
 acide optiquement actif, chacun des sels séparés peut
 être traité séparément par un agent alcalin, par exempte
 un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal .   alcalino-terreux,    un carbonate de métal alcalin, un   alcoy-   
 late de métal alcalin, l'ammoniaque, un bicarbonate de
 métal alcalin ou une amine tertiaire, pour former la base
 libre des isomères optiques individuels de la pyrrolidine.



   Exemple   @:   
 On chauffe à reflux 21,   4 g    de   1-méthyl-34m-mé-   
   thoxy-phényl)-3 propylzpyrrolidine    dans 90 ml d'acide
 bromhydrique à point d'ébullition constant pendant
 90 mn et on concentre le mélange réactionnel sous vide.



   On dissout le résidu dans 100 ml d'eau, on alcalinise la
 solution avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait à
 fond à l'Úther. On réunit les extraits éthérés, on les sèche
 sur du   suinte de sodium,    on les filtre et on évapore
 l'éther pour obtenir la   l-méthyl-3-(m-hydroxy-phényl)-3-   
   propyl-pyrrolidine comme résidu    huileux. On peut puri
 fier ce composé, par distillation sous vide, ou on peut le
 transformer en chlorhydrate par traitement d'une solu
 tion éthérée dudit composé par un excès de gaz chlor
 hydrique. On recueille le chlorhydrate insoluble et on
 le recristallise dans un mélange   isopropanol-éther,    p.   f.   



     145-146     C.



   Exemple 2 :
 On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de
 9,   6g    de   1,    2-diméthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl
   pyrrolidine    dans 30ml d'acide bromhydrique à point
 d'ébullition constant et on concentre la solution à sec
 sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, on alcali
 nise la solution aqueuse avec du carbonate de potassium
 aqueux et on extrait le mélange avec cinq portions de
 25 ml de chloroforme. On évapore le chloroforme sous
 pression réduite et on distille le résidu sous vide, obte
   nant    ainsi la   1,      2-diméthyl-3-    (m-hydroxy-phÚnyl)-3-pro
   pyl-pyrrolidine    désirée.



   Exemple 3 :
 On chauffe à reflux pendant 2 h une solution de
 9,   6g    de   1,      5-diméthyl-3-(m-méthoxy-iphényl)-3Wpropyl-   
   pyrrolidine    dans 30 ml d'acide bromhydrique à point
 d'ébullition constant, et on concentre la solution à sec
 sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, on alcali -nise la solution aqueuse avec du carbonate de potassium
 aqueux et on extrait le mélange avec cinq portions de
 25 ml de chloroforme. Par évaporation du chloroforme et
 distillation du résidu sous vide, on obtient la   1,    5-dimé  
 thyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine désirée ;   
   p.    Úb.   147-150  C/0, 7 mm.   



   Exemple 4 :
 On ajoute 11 g de (-)-1-mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚ
   nyl)-3-propyl-pyrrolidine à 50 ml    d'acide bromhydrique
 à point d'ébullition constant et on chauffe le mélange à
 reflux pendant 1 1/2 heure. On distille la majeure partie
 de l'acide bromhydrique sous vide et on dissout le résidu
 dans   environ 60 ml d'eau.    On alcalinise la solution avec
 du bicarbonate de sodium, on l'extrait avec plusieurs
 portions d'éther, on réunit les extraits éthérés et on les
 sèche sur du sulfate de sodium. On distille l'éther et on
 distille le résidu sous vide, obtenant   ainsi la (-)-l-mé-       thyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine.   



   On dissout 8 g de   (-)-l-méthyl-3- (m-hydroxy-phényl)-   
 3-propyl-pyrrolidine dans de l'éther anhydre et on traite
 la solution par un excès d'acide chlorhydrique anhydre
   isopropanolique.    On recueille le chlorhydrate de   (-)-1-   
   méthyl-3-      (m-hydroxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine    qui
 s'est séparé   et le recrist31ise dans un mélange ilsoprqpa-   
   nol-éther ;    p. f.   145-147     C,   (a)      2D      =11,      30    (c = 0, 85 dans
 l'éthanol).



   En partant de   (+)-l-méthyl-phényl-3- (m-méthoxy-   
   phényl)-3-propyl-pyrrolidine    dans la préparation ci-des sus, on obtient la   (+)-l-méthyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3-      propyl-pyrrolidine    et son chlorhydrate. Ce dernier fond à   142-145     C (a)    = + 14, 8  (c    = 0, 9 dans l'éthanol).



   Les matières de départ optiquement actives utilisées dans   l'exemple ci-dessus peuvent être. préparées    comme suit :
 On mélange une solution de 5, 0 g de 1-mÚthyl-3-(m  méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine    non dédoublée dans 70ml d'isopropanol chaud avec une solution de 9, 0g d'acide (-)-di-p-toluyl-L-(+) tartrique dans 70ml   d'isopropanol    chaud.

   Après refroidissement, on obtient le   (-)-di-p-toluyl-L- (+)-tartrate    de   (-)-l-méthyl-3- (m-      méthoxy-phényl)-3-propylpyrrolidine, p.    f.   1340 C, après    deux recristallisations dans l'isopropanol ; (a)   2DX5    =   ¯90o.    On alcalinise une solution de 5, 35 g de ce tartrate optiquement actif avec du   NaOH    aqueux et on extrait la solution avec quatre portions d'éther de 25 mL On sèche les extraits éthérés réunis, on distille l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la   (-)-1-méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine    désirée ;   p. Úb. 120¯ C/1 mm; (&alpha;)21,5 = -19,8¯.   



   On évapore à sec les eaux-mères   isopropanoliques    de la cristallisation du tartrate de l'isomère lévogyre, on reprend le résidu dans de l'eau et on alcalinise la solution avec du   NaOH    aqueux. On extrait la solution à l'éther, on évapore l'extrait éthéré et on dissout l'huile résiduelle dans de   l'isopropanol.    On ajoute de l'acide (+)-di-p  toluyl-D- (-)    tartrique dans de   l'isopropanol,    on recueille le   (+)-di-p-toluyl-D- (-)-tartrate    de la (+)-1-mÚthyl-3-D (m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine et on le purifie par recristallisation dans de   l'isopropanol    ; p. f.   134     C ; (a) 26 = + 89.7¯.

   La transformation en base libre, comme décrit ci-dessus pour l'isomère lévogyre,   donne la (+)-1-    mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine ; p.   éb.   



     1200      C/0,    9 mm ;   (&alpha;)26 = + 16,5¯.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux composés de la pyrrolidine de formule EMI3.1 dans laquelle Ri est un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, et R2 et R3 représentent chacun de l'hydro- gène ou un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone, au moins l'un de R2 et R3 étant de l'hydrogène, caracté- rise en ce que l'on chauffe un éther de formule EMI3.2 dans laquelle B représente un radical alcoyle, phényle, phényl-alcoyle, cycloalcoyle ou un radical d'hydrocarbure similaire ou un radical d'hydrocarbure substitué, ou un sel d'addition d'acide dudit éther, avec un agent acide capable de winder les ponts d'éther.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procède selon là revendication pour la prépa- ration d'une 1 -mÚthyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3-propyl- pyrrolidine, caractérisé en ce que l'on chauffe une 1-mÚ-D D thyl-3-(m-alcoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine avec ledit agent acide capable de scinder les ponts d'éther.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent acide est l'acide bromhydrique, de préférence à point d'ébullition constant, et en ce que l'on effectue la réaction au point d'ébutlition du mélange.

3. Procédé selon la revendication ou l'une des sousrevendications précédentes, caractérisé en ce que l'éther de départ est optiquement racémique et en ce que l'on sépare le dérivé de pyrrolidine optiquement racémique obtenu en ses isomères optiques par l'intermédiaire d'un sel d'addition dudit dérivé avec un acide organique opti- quement actif.