Verfahren zur Herstellung von 2,5-Di-acylamino-3,6-diamino-1,4-benzochinonen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,5-Di-acylamino-3 6-di-amino-1, ,4-benzochinonen, die sich durch günstige physiologische Wirkungen, insbesondere gegen Coccidiose auszeichnen.
Darüber hinaus haben die Verfahrensprodukte herbizide Eigenschaften. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit Coccidiose-Wirkung, welche die 2,5-Di-acyl amino-3,6-di-amino-1 ,4-benzochinon-Verbindungen als wirksame Bestandteile enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,5 - Di - acylamino - 3,6 - di - amino -1,4- benzochinonen der Formel
EMI1.1
worin R jeweils einen gesättigten Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man trockenes Ammoniak auf 2,5-Di- acylamino3, 6-dimethoxy- 1 4-benzochinone der Formel
EMI1.2
in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel einwirken lässt.
Die Reaktion ist auf einfache Weise mit billigen Mitteln in grossem Massstab durchführbar und liefert sehr gute Ausbeuten. Hinsichtlich der bekannten Be funde sind der glatte Verlauf der Reaktion und die hohe Reinheit der Verfahrenserzeugnisse überraschend.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendbaren 2, 5-Di-acylamino-3 , 6-di- methoxy-l ,4-benzochinone, insbesondere die Di-acetyl-, Di-propionyl-, Di-butyryl-, Di-isobutyryl-, Di-valerylund Di-isovaleryl-amino-Verbindungen können aus 2,3, 5,6-Tetra-halogen-l,4-benzochinonen wie Chloranilin oder Bromanil erhalten werden, indem man diese Verbindungen in einer ersten Reaktionsstufe mit Natriummethylat in 2,3,5, 6-Tetra-methoxy- 1 ,4-benzochinon und in einer zweiten Reaktionsstufe mit Ammoniak in 2,5 Diamino- 3,6- dimethoxy- 1,4-benzochinone überführt, wonach die Aminogruppe nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion mit entsprechenden Carbonsäureanhydriden,
acyliert wird.
Zur Durchführung des Verfahrens gemäss der Erfindung wird das betreffende 2, 5-Di-acylamino-3, 6-di- methoxy-1,4-benzochinon in einem wasserfreien, vorzugsweise polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert.
Vorteilhaft benutzt man die 10- bis 100fach Menge eines organischen Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen z. B. Alkohole, wie Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, Cyclopentanol, Cyclohexanol, Benzylalkahol, ferner Äther wie Äthylenglykol-mono-alkyläther, insbesondere Sithy- lenglykol-mono-methyläther und -mono-äthyläther, weiterhin cyclische Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, oder aliphatisch-aromatische Äther wie Anisol, auch Nitrile wie Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril, vorteilhaft Nitroverbindungen vom Typ des Nitrobenzols oder Amide wie N-Alkyl und N,N-Dialkylformamid, insbesondere N,N-Dimethyl- und N,N-Diäthylformamid oder Acetamid, auch N-Alkyl-acetamide,
insbesondere N-Methyl- und N-Äthylacetamid oder N-alkylierte cyclische Amide wie N-Alkyl-pyrrolidone, insbesondere N Methyl-pyrrolidon, in Betracht.
Das zur Reaktion benötigte trockene Ammoniak wird zweckmässig in die Lösung oder Suspension eingeleitet. Es ist aber auch möglich, das betreffende 2,5-Di- acylamino3 6-dimethoxy-1, 4-benzochinon in das mit Ammoniak gesättigte wasserfreie Lösungs- oder Verteilungsmittel einzutragen. Das Ammoniak wird zuvor auf übliche Weise, z. B. durch Leiten über festes Alkalihydroxyd getrocknet. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 80 und 2000 C, vorteilhaft zwischen 120 und 1600 C. Liegt der Siedepunkt des verwendeten Lösungs- oder Verteilungsmittels unterhalb der Reaktionstemperatur, so wird die Reaktion in einem geschlossenen System in etwa in einem Einschlussrohr oder Autoklaven ausgeführt.
In solchen Lösungsmitteln, die ein hohes Lösungsvermögen für die Ausgangsstoffe besitzen, z. B. in Dimethylformamid, findet die erfindungsgemässe Umsetzung mit hinreichender Geschwindigkeit bereits bei Raumtemperatur statt. Vorteilhaft wird jedoch die Reaktion auch in diesen Fällen durch erhöhte Temperaturen beschleunigt.
Die Reaktionszeiten betragen je nach Ausgangsmaterial und Reaktionstemperatur wenige Minuten bis einige Stunden.
Die Verfahrens erzeugnisse kristallisieren im allgemeinen nach beendeter Reaktion oder beim Abkühlen der Reaktionsmischung und lassen sich auf übliche Weise isolieren. Gewünschtenfalls können sie durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln wie Nitrobenzol gereinigt werden.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Arzneimittel dar, insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe der Geflügel-Coccidiose. So verhindert insbesondere ein Zusatz von 0,025 O/o 2,5-Dipropionyl- amino-3,6-diamino-benzochinon-1,4 zum Futter den Ausbruch der Krankheit selbst bei einer massiven Infektion mit 120 000 Oocysten (Eimeria tenella) pro Küken.
Zur Prophylaxe und Therapie der Coccidiose mischt man die Substanz vorteilhaft mit einer festen, inerten und gut verträglichen Masse, in der sie, am besten mit Hilfe eines Mischapparates, homogen verteilt werden.
Vorzugsweise mischt man die Wirksubstanzen dem Futter bei, mit dem sie dann von Tieren aufgenommen werden. Um eine gute und gleichmässige Verteilung zu erreichen, ist es zweckmässig, zunächst eine Vormischung herzustellen, in der die Wirksubstanzen stark angereichert sind. Praktisch kommen Konzentrationen von 10 bis 50 0/0, vorzugsweise um 25 O/o in Frage. Als Trägerstoff können anorganische oder organische Produkte herangezogen werden. Beispielsweise können Calciumcarbonat, Mehl verschiedener Getreidearten oder Trokkenmycel aus der Antibiotica-Fermentation Verwendung finden. Insbesondere kann man Weizennachmehl für diesen Zweck einsetzen. Daneben können den Vormischungen noch andere, in der Tierernährung eine Rolle spielende Stoffe, wie z. B. Antibiotica oder Vitamine zugefügt werden.
Eine entsprechende Menge einer solchen Vormischung wird dann mit dem Küken- oder Hühnerfutter so gemischt, dass eine gleichmässige Verteilung erreicht wird. Die Futtermischung wird zweckmässig auf einen Wirkstoffgehalt von 0,001 bis 0,1 O/o eingestellt. Als Beispiel für eine solche Mischung sei ein Futtermittel erwähnt, das aus
Dorschmehl 3,500 kg
Sojaschrot 9,000 kg
Gerstenschrot 2,500 kg
Maisschrot 20,750 kg Weizenschrot 10,000 kg
Weizenkleie 2,500 kg
Calciumphosphat 0,500 kg
Calciumcarbonat 0,500 kg
Vitamin-Mineralsalz-Mischung 0,750 kg besteht und dem 15 g 2,5-Dipropionylamino-3,6-diamino-benzochinon homogen zugemischt sind.
Als Beispiel für die ausgezeichnete therapeutische Wirksamkeit des 2, 5-Di-(propionylamino)-3 , 6-diamino- 1,4-benzochinons sei folgender Versuch wiedergegeben.
Es wurden 10 Küken (weisse Leghorn im Alter von einem bis einigen Tagen) mit je 60 000 versporten Oocysten von Eimeria tenella durch die Schlundsonde infiziert. Die therapeutische Behandlung begann einen Tag nach der Infektion und wurde bis zum 9. Versuchstag durchgeführt (einmal täglich an jedem Tag). Eine gleich grosse Gruppe infizierter, aber nicht behandelter Tiere diente als Kontrolle. Die Einzeldosis betrug pro Tier täglich 0,03 g und wurde ebenfalls mit der Schlundsonde verabreicht. Während sämtliche Kontrolltiere im Versuchszeitraum eingingen, blieben alle behandelten Tiere am Leben und zeigten eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 52 g. Bei der Sektion der behandelten Tiere nach Versuchsende waren im Blinddarm praktisch keine Oocysten nachweisbar.
Die Verfahrensprodukte haben ausserdem herbizide Wirkung.
Beispiel I 2,5-Di-acetylamino-3,6-di-amino-1 ,4-benzochinon
5 g 2,5-Di-acetylamino-3 ,6-di-methoxy-1 ,4-benzo- chinon werden in 50 cms Dimethylformamid gelöst und in diese Lösung bei 135 C eine Stunde lang trockenes Ammoniak-Gas in mässigem Strom eingeleitet. Das Verfahrenserzeugnis fällt schon nach wenigen Minuten kristallin aus. Man lässt erkalten und vertreibt das restliche Ammoniak durch Einleiten von Stickstoff. Das Kristallisat wird unter vermindertem Druck abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,2 g (94 O/o der Theorie) 2,5-Diacetyl-amino-3,6 di-amino-1,4-benzochinon in Form von dunkelbraunen Kristallen mit violettem Oberflächenglanz.
Die Verbindung besitzt keinen charakteristischen Schmelzpunkt.
CtoHt2N404 (Mol-Gew. 252)
Ber.: 47,6 0/0 C 4,8 0/o H 22,2 0/o N
Gef.: 47, 5 /o C 4, 8 /o H 22,4 0/o N
Das als Ausgangsstoff verwendete 2,5-Di-acetyl- amino-3,6-dimethoxy-1,4-benzochinon wurde aus 2,5 Di-amino - 3,6 -dimethoxy 1,4 -benzochinon mit Essigsäureanhydrid hergestellt.
Beispiel 2
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Weise erhält man aus 2,5-Di-propionyl- 3,6 -dimethoxy-1,4-benzo- chinon 2,5- Di - propionyl - 3, 6-diamino-1 ,4-benzochinon in Form von braunen Kristallen mit einem Zersetzungspunkt von 3140 C in einer Ausbeute von 80 ovo der Theorie.
C12H15N4O4 (Mol-Gew. 280)
Ber.: 51,5 0/o C 6,0 0/0 H 20,0 0/0 N
Gef.: 51,5 0/o C 6,0 0/0 H 20,2 0/0 N
Beispiel 3
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Weise erhält man aus 2,5-Di-valeryl-amino-3 , 6-dimethoxy- 1, 4-benzo- chinon 2,5- 5-Di-valeryl-amino-3, 6-diamino-1, 4-benzo- chinon in Form von braunen Kristallen mit einem Zersetzungspunkt von 3030 C in einer Ausbeute von 62 O/o der Theorie.
CflH24NtO4 (Mol-Gew. 336)
Ber.: 57,20/0 C 7,2 0/0 H 16,7 O/o N
Gef.: 57, 2 /o C 7,2 0/o H 16,7 O/o N
Beispiel 4 2,5-Di-acetylamino-3,6-diamino-1 4-benzochinon
5 g 2, 5-Di-acetylamino-3, 6-di-methoxy-1, 4-benzo- chinon werden in 350 cm3 absolutem Äthanol gelöst und in diese Lösung bei etwa 80" C Rückfluss 1 Stunde lang trockenes Ammoniak-Gas in mässigem Strom eingeleitet. Nach wenigen Minuten fällt eine kristalline Masse aus. Man vertreibt das restliche Ammoniak durch Einleiten von Luft. Das Produkt wird abgesaugt, mit Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet.
Man erhält 3,8 g (84 0/o der Theorie) 2,5-Di-acetylamino-3,6-di amino-1,4-benzochinon. Die Verbindung besitzt keinen charakteristischen Schmelzpunkt.