CH438262A

CH438262A - Verfahren zur Herstellung von 2,5-Di-carbalkoxyamino-3,6-diamino-1,4-benzochinonen

Info

Publication number: CH438262A
Application number: CH970763A
Authority: CH
Inventors: Erhart Winkelmann; Wolf-Helmuth Wagner
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1962-08-09
Filing date: 1963-08-06
Publication date: 1967-06-30
Also published as: AT244348B; US3336344A; SE219195C1; GB1026149A; DE1177140B

Description

Verfahren zur Herstellung von 2, 5-Di-carbalkoxyamino-3, 6-diamino-1, 4-benzochinonen
Es sind bisher keine 2, 5-Di-carbalkoxyamino-1, 4benzochinone bekannt, die in 3-und 6-Stellung eine unsubstituierte Aminogruppe tragen. In der deutschen Patentschrift Nr. 1 047 204 werden in 3-und 6-Stellung durch alkylierte oder arylierte Aminogruppen substituierte 2, 5-Dicarbalkoxyarnino-1, 4-benzochinone beschrieben, die durch Umsetzung von 2, 5-Di-carbalkoxy- amino-3, 6-dihalogen-1, 4-benzochinon mit primären oder sekundären aliphatischen oder aromatischen Aminen hergestellt werden k¯nnen.

Es wurde nun gefunden, dass man 2, 5-Di-carbalkoxy- amino-3, 6-diamino-1, 4-benzochinone der Formel
EMI1.1
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch herstellen kann, dass man auf 2, 3, 5, 6 Tetramino-1, 4-benzochinon Chlorameisensäurealkyl- ester der Formel
Cl-CO-O-R II einwirken lasst. Das nach dem Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangskomponente dienende 2, 3, 5, 6-Tetraamino-1, 4-benzochinon kann durch Reaktion von Chloranil mit Phthalimidl-Kalium und darauffolgende Hydrazinolyse des 2, 3, 5, 6-Tetra-phthalimido-1, 4-benzochinons dargestellt werden.

In dem erfindungsgemäss zur Anwendung kommenden ChlorameisensÏurealkylester der Formel II kann R z. B. einen Methyl-, ¯thyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyloder Isobutylrest bedeuten.

Das Verfahren, gemäss der Erfindung kann in der Weise durchgeführt werden, dass man 2, 3, 5, 6-Tetramino I, 4-benzochinon in einem geeigneten, wasserfreien Ver dünnungs-odler Lösungsmittel, vorzugsweise N-alkylier- ten Amiden von niederen Carbonsäuren mit 1-2 C-Ato men wie
N, N-Dimethylformamid, N, N-DiÏthylformamid,
N, N-Dimethylacetamid,
N, N-Diäthylacetamid,
N-Methyl-formamid, N-Athyl-formamid,
N-Methyl-acetamid,
N-Athyl-acetamid suspendiert und den Chlorameisensäurealkylester unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und 30 C zutropfen lÅasst. Bei der Umsetzung können auf ein Mol 2, 3, 5,

6-Tetramino-1, 4-benzochinon zwei Mole Chlorameisensäurealkylester zur Anwendung kommen, jedoch empfiehlt es sich, für einen Uberschuss der zweiten Komponente zu sorgen, welcher bei niedrigsiedenden Chlor ameisensäurealkylestern bis zu 100% betragen kann.

Vorteilhafterweise wird nach abgeklungener Reaktion noch einige Stunden bei erhöhter Temperatur, insbeson- dere bei 90-100 C nachgerührt. Da das Halogenatom bei der Umsetzung als Halogenwasserstoff abgespalten wird, empfiehlt es sich, zur Bindung der Säure einen geeigneten Säureacceptor zuzusetzen. Hierfür kommen beispielsweise in Betracht tertiÏre Amine wie Trimethylamin, TriÏthylamin, Dimethylanilin oder Alkali- bzw.

Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Natriumbicar- bonat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat. Die Reaktion kann auch besonders vorteilhaft in einem Vertei lungsmittel durchgeführt werden, welches wie z. B. Pyridin gleichzeitig als Säureacceptor dient. Ferner kommen hierfiir andere organische Stickstoffbasen, z. B. a-, ss- und y-Picolin, Lutidin, Kollidin, Chinolin, Isochinolin und Chinaldin in Betracht. Vorzugsweise arbeitet man in der 10 bis 20fachen Menge eines solchen Verdünnungs- mittels. Die Umsetztemperatur kann zwischen Raum temperatur und 120 C liegen ; zweckmässig arbeitet man bei 90 bis 100 C (Dampfbad).

Die Reaktionszeiten betragen je nach dem verwendeten Chlorameisensäure- alkylester und den sonstigen Bedingungen ein bis mehrere Stunden.

Im allgemeinen fallen die gewünschten Verfahrenserzeugnisse sofort oder beim Abkühlen der Reaktionsmischung in kristalliner Form oder als Pulver an und können auf übliche Weise durch Absaugen isoliert werden. Das Reaktionsgut wird nach dem Absaugen mit Wasser behandelt oder die Reaktionsmischung zweck- mässigerweise vor dem Absaugen mit etwa dem gleichen Volumen Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt dann erst abgesaugt. Die Verfahrenserzeugnisse können gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Nitrobenzol gereinigt werden.

Die neuen Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar. Sie sind insbesondere für die Prophylaxe und Therapie der Geflügel-Coccidiose geeignet. Bereits bei Applikation geringer Dosen der Verfahrenserzeugnisse können voll ausgebildete Erkrankungen an Coccidiose ausgeheilt oder bei prophylaktischer Anwendung Infektionen überhaupt verhindert werden.

Der folgende Versuch zeigt die ausgezeichnete therapeutische Wirksamkeit von erfindungsgemäss dargestell- tem 2, 5-Di-carbomethoxyamino-3, 6-diamino-l, 4-benzo- chinon bei der Behandlung coccidioseerkrankter Küken.

Einen oder wenige Tage alte Küken (weisse Leghorn) wurden mit einer bestimmten Menge versporter Oocysten von Eimeria tenella durch die Schlundsonde infiziert. Jeweils 10 Tiere wurden zu einer Behandilungsgruppe zu sammengefasst. Die therapeutische Behandlung begann einen Tag nach der Infektion und wurde bis zum 9. Versuchstag fortgeführt (lmal täglich an aufeinanderfolgen- den Tagen). Es wurden als Einzeldosis jeweils 5 mg 2, 5 Di-carbomethoxyamino-3, 6-diamino-1, 4-benzochinon pro kg Lebendgewicht in einem geeigneten Medium gelöst oder suspendiert und mit der Schlundsonde gegeben.

Als Kriterien des Behandlungserfolges dienten dabei die Uberlebensquote, die Gewichtsentwicklung und der sich nach Sektion bei Versuchsende ergebende Oocystengehalt des Blinddarms.

Der beschriebene therapeutische Versuch zeigte die folgenden Ergebnisse : Alle mit der erfindungsgemäss dargestellten Verbindung behandelten Tiere blieben am Leben. Im Blinddarm waren bei Versuchsende keine Oocysten mehr nachzuweisen. Trotz der Infektion konnte noch eine mittlere Gewichtszunahme von 70 g pro Küken beobachtet werden. Die zur Kontrolle infizierten, nicht behandelten Küken starben ohne Ausnahme.

Auch bei der prophylaktischen Behandlung der Ge flügelcoccidiose zeigen die Verfahrenserzeugnisse eine aus dem nachfolgend beschriebenen Futtervensuch hervorgehende ausgezeichnete Wirkung.

Einem aus
3, 50 kg Dorschmehl
9, 00kg Sojaschrot
2, 50 kg Gerstenschrot
20, 75 kg Maisschrot
10, 00kg Weizenschrot
2, 50kg Weizenkleie
0, 50kg Calciumphosphat
0, 50kg Calciumcarbonat
0, 75 kg Vitamin-Mineralsalz bestehenden Futter wurde soviel 2, 5-Di-carbomethoxy- amino-3, 6-diamino-l, 4-benzochinon beigemischt, dass sein Gehalt im Futter 0, 006 bzw. 0, 0125 % betrug. Die in Gruppen zu je 10 Tieren zusammengefassten Küken erhielten dieses Futter während der Versuchsdauer, be ginnend einige Tage vor der Infektion, die wie oben beschrieben durchgefiihrt wurde. Die Infektionsdosis be brug 120 000 Ooc./Küken.

Für die Beurteilung des Er fol'ges der Behandlung gelten die gleichen Kriterien wie oben angegeben. Die Ergebnisse der Prüfung sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Prophylaktisch behandelte Tiere Infizierte nicht behandelte Nicht infizierte
Konzentration an I im Futter Kontrolltiere Kontrolltiere @@@@@@ @@@@@@
0, 006% 0, 0125% Sterblichkeit/Gesamt 0/10 0./10 10/10 0/10
Mittl. prozentuale Gewichtszunahme +221, 0% +192, 0%-+181, 0% I = 2, 5-Di-carbomethoxyamino-3, 6-diamino-1, 4-benzochinon.

Die prophylaktisch mit 2, 5-Di-carbomethoxyamino- 3, 6diamino-1, 4-benzochinon behandelten Tiere blieben nach der Infektion ausnahmslos am Leben. Bey veiner am 14. Tage nach Versuchsbeginn vorgenommenen Sektion ergab sich ein praktisch oocystenloser Blinddarmbefund.

Die beschriebenen pharmakologischen Versuche lassen erkennen, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zur Therapie bzw. Prophylaxe der Geflü gelcoccidiose sehr gut geeignet sind.

Die Applikation der Verfahrenserzeugnisse erfolgt peroral. Zu diesem Zweck werden die Substanzen orteilhaft mit einer festen, inerten und gut verträglichen Masse verdünnt, in der sie, am besten mit Hilfe eines dazu geeigneten Mischapparates, homogen verteilt werden. Vorzugsweise mischt man die Wirksubstanzen dem Futter bei, mit dem sie dann von den Tieren aufgenommen werden.

Um eine gute und gleichmässige Verteilung zu erreichen, ist es zweckmässig, zunächst eine Vormischung herzustellen, in der die Wirksubstanzen stark angerei- chert sind. Praktisch kommen Konzentrationen von 10 bis 50%, vorzugsweise um 25%, in Frage. Als Träger- stoff können anorganische oder organische Produkte herangezogen werden. Beispielsweise können Calciumcarbonat, Mehl verschiedener Getreidearten oder Trok kenmycel aus der Antibiotica-Fermentation Verwendung finden. Vorteilhaft setzt man Weizennachmehl für diesen Zweck ein. Daneben können den Vormischungen noch andere, in der Tierernährung eine Rolle spielende Stoffe wie Antibiotica oder Vitamine zugefügt werden.

Eine entsprechende Menge einer solchen Vormischung wird dann mit dem Küken-oder Hühnerfutter so gemischt, dass eine gleichmässige Verteilung in der gewünschten Konzentration erhalten wird.

Beispiel I
2, 5-Di-carbomethoxyamino-3, 6-diamino-1, 4-benzo- chinon
16, 8 g (0, 1 Mol) feingepulvertes 2, 3, 5, 6-Tetramino- 1,4-benzochinon werden in 250 cm3 trockenem Pyridin suspendiert und unter R hren und Eisk hlung 37,8 g (0, 4 Mol) Chlorameisensäuremethylester zugetropft. Sodann wird die Reaktionsmischung 5 Stunden lang am Dampfbad unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit etwa dem gleichen Volumen Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt, nochmals mit Wasser behandelt, abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und am Dampfbad getrocknet.

Es werden 23, 5 g (83 % der Theorie) 2, 5-Di-carbo methoxyamino-3, 6-diamino-1, 4-benzochinon in Form eines braunen Pulvers erhalten. Die Verbindung besitzt keinen charakteristischen Schmelzpunkt.

CloHi2N406 (Mol. Gew. 284)
Ber. : C 42,2% H 4, 2% N 19,7%
Gef. : C 42,2% H 4, 1% N19, 7%
Auf gleiche Weise k¯nnen folgende 2,5-Di-carboalkoxy-amino-3,6-diamino-1,4-benzochinone dargestellt werden :
EMI3.1
Substituent R Angewandter ¯berschu¯ Reaktionszeit am Dampfbad Ausbeute in % Farbe an X-CO-O-R in Stunden der Theorie Äthyl-10% 3 80% rotbraune Kristalle Isopropyl-10% 3 72% hellockerfarbiges Pulver Isobutyl-10% 3 76% dunkelbraune Kristalle Die Elementaranalyse zeigt für die beschriebenen Stoffe folgende Werte :
Substituent R Summenformel Molgewicht Stickstoff
Ber. Gef.

¯thyl- C12H16N4O6 312 N 18, 0% N 18, 5 %
C 46, 2% C 45, 8% %
H 5, 1% H 5, 1% Isopropyl-C14H20N40G 340 N 16, 5 % N 16, 7 %
C 49, 4% C 48, 9%
H 5, 9 % H 6, 1 % Isobutyl-Ci6H24N406 368 N 15, 2 % N 15, 6 %
C 52, 2% C 52, 8%
H 6, 5 % H 6, 5 %

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2, 5-Di-carbalkoxy- amino-3, 6-diamino-1, 4-benzochinon der Formel EMI3.2 worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 2, 3, 5, 6 Tetramino-1, 4-benzochinon Chlorameisensäurealkylester der Formel C@-CO-O-R (II) einwirken lässt.

UNTERANSPRt} CHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem wasserfreien Lösungs-oder Verdünnungsmittel vornimmt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungs-oder Verdünnungs- mittel N-Methylformamid, N-Athylformamid, N-Methylacetamid oder N-¯thylacetamid verwendet.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungs-oder Verdünnungs- mittel N, N-Dimethylformamid, N, N-Diäthylformamid, N, N-Dimethylacetamid oder N, N-DiÏthylacetamid verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen unterhalb 120¯ C durchf hrt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von 90 bis 100¯ C durchf hrt.