CH438308A - Verfahren zur Herstellung neuer Isochinolinverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Isochinolinverbindungen

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CH438308A
CH438308A CH1234866A CH1234866A CH438308A CH 438308 A CH438308 A CH 438308A CH 1234866 A CH1234866 A CH 1234866A CH 1234866 A CH1234866 A CH 1234866A CH 438308 A CH438308 A CH 438308A
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CH
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sep
acid
methyl
radicals
mixture
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CH1234866A
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English (en)
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Albert Dr Aebi
Damodaran Dr Nair Mohan
Bucher Karl Dr Prof
Original Assignee
Ciba Geigy
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  Verfahren zur Herstellung neuer     Isochinolinverbindungen       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her  stellung von     1-R1-3-R2-4-R3-Isodhi,noliinverbilndungen,     worin R, eine gegebenenfalls substituierte     Aminogruppe,     R2 eine     R,    entsprechende     Aminomethylgruppe    und R3  einen     gegebenenfal%    durch     Aryl-reste    oder     Heterocycly1,-          reste    substituierten     aliphatischen    oder einen     cycl#oali-          phatilschen    Kohlenwasserstoffrest darstellt, sowie ihrer  Salze.  



  Die neuen Verbindungen können auch im     carbo-          cyclischen    Ring des     Isochinolins    substituiert sein.<B>Als</B>       Substituentenkommen    in erster Linie in Betracht- Halo  genatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder das Pseudo  halogen     'ftifl-aorme#thyl,        Alkyl-,        Alkoxy-    oder     Alkylnier-          captogruppen,    worin die     Alkylreste    vorzugsweise 1-4       Kohlenstoffatome    tragen, wie     Methyl,    Äthyl,     Propyl     oder     Butyl,

          Alkylendioxygruppen,    wie     Methylendioxy,          Aminogruppen    oder     Nitrogruppen.     



  Die     Aminogruppen        in        1-Stellung    und am     Methylrest     in     3-Stellung    sind vorzugsweise substituiert, besonders       di#substituiert.    Als     Substiltuenten    kommen z. B. in.

   Be  tracht: niedere, gegebenenfalls durch     Hetero#atome,    wie  Sauerstoff oder Stickstoff, unterbrochene     und/oderdurch     Halogenatome oder freie     Oxy-    oder freie oder wie an  gegeben     subµtituierte        Aminogruppen    oder     Halogenatorne     substituierte einwertige     aliphätische    Kohlenwasserstoff  reste, die mit     der    sie gegebenenfalls substituierenden       Aminogruppe    durch einen niederen     Alkylenrest    noch  mals verbunden sein können;

   zweiwertige, gegebenen  falls durch     Heteroatome,    wie Sauerstoff oder Stickstoff,  unterbrochene     aliphatische        KobJenwasserstoffreste;        ge-          gebenenfälls    durch     Alkylreste    substituierte     cycloa-lipha-          tische    oder     cycloallphatisch-aliphatische        Kühlenwesser-          stoffreste;    oder gegebenenfalls in den aromatischen  Resten, z.

   B. wie oben angegeben, substituierte     arah-          phatische    oder     Aryl-regte.    Zu nennen sind besonders  niedere     Alkylreste,    wie     Methy-l-,        Äthyl-,    gerade oder ver  zweigte, in beliebiger Stellung verbundene     Propyl-,        Bu-          tyl-,        Pentyl-    oder     Hexylreste,    niedere     Alkenylreste,    wie       Allyl-    oder     Methallyl,        rfiedere        Hydroxyalkyl-reste,

      wie  
EMI0001.0075     
  
    ss-Hyd,roxyäthy.1, <SEP> niedere <SEP> Halogenalkylreste, <SEP> wie <SEP> ss-Halo  genäth,ylteste, <SEP> niedere <SEP> Aminoalkylreste, <SEP> wie <SEP> ss-Amino  äthyl- <SEP> oder <SEP> y-Amino-propylreste, <SEP> worin <SEP> die <SEP> Amino  gruppe <SEP> wie <SEP> hier <SEP> angegeben <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann, <SEP> nie  dere <SEP> Oxaalky#lreste, <SEP> wie <SEP> Methoxy- <SEP> oder <SEP> Äthoxy-äthyl  o & r <SEP> -propylreste, <SEP> niedere <SEP> Alkylenreste, <SEP> vor <SEP> allem <SEP> solche
<tb>  mit <SEP> 4-7 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> in <SEP> der <SEP> Kette, <SEP> wie
<tb>  Butyl,en-(1,4), <SEP> Pentylen-(1,5), <SEP> Prntyl#n-(2,5),
<tb>  Hexylen--(1,6), <SEP> Hexylen-(2,6 <SEP> )oder <SEP> Hexylen-(2,5),
<tb>  Heptylen-(1,7), <SEP> I-Icptylen-(2,7) <SEP> oder <SEP> Heptylen-2,6),

  
<tb>  niedere <SEP> Oxa- <SEP> oder <SEP> Azaalkylenreste <SEP> mit <SEP> 4-7 <SEP> Kohlenstoff  atomen, <SEP> wie
<tb>  3-Oxapenty-len-(1,5), <SEP> 3-Azapentylen-(1,5),
<tb>  4-Azahe,xylen-(2,6), <SEP> 3-Azäheptylen-(1,7),
<tb>  4-Aza-heptylen-(2,6)
<tb>  ,oder <SEP> die <SEP> entsprechenden <SEP> am <SEP> Aza-Stickstoff <SEP> durch <SEP> nie  dere <SEP> Alkydreste, <SEP> wie <SEP> Methyl <SEP> oder <SEP> Äthyl, <SEP> od#,r <SEP> durch
<tb>  Hy#d.!roxya,lkyl-, <SEP> wie <SEP> fl-Hydroxy-äthyl <SEP> oder <SEP> 7-Hydroxy  propylreste <SEP> subsütuierte <SEP> Aza-allkylenreste, <SEP> Cycloalkyl-,
<tb>  Cycloa,lkenyl-, <SEP> Cycloalkyl-alkyl- <SEP> oder <SEP> Cycloalkenyl  alkyl-reste, <SEP> wie <SEP> Cyclopentyl-, <SEP> Cyclopentenyl-, <SEP> Cyclo  hexyl-,

   <SEP> Cyclohexonyl-reste <SEP> oder <SEP> durch <SEP> solche <SEP> Reste <SEP> sub  stituierte <SEP> Methyl- <SEP> oder <SEP> Äthylreste, <SEP> gegebenenfalls <SEP> im
<tb>  aromatischen <SEP> Rest, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> wie <SEP> angegeben, <SEP> besonders <SEP> durch
<tb>  Halogen, <SEP> Ni#ederalkyl <SEP> oder <SEP> -a,1-koxy <SEP> substituierte <SEP> Phenyl  niederalkylreste, <SEP> vor <SEP> allem <SEP> Ph,eny,1-methyl <SEP> oder <SEP> <B>1-</B> <SEP> oder
<tb>  2-Phenyl-äth#dreste <SEP> oder <SEP> Phenyl-allkenyllreste, <SEP> oder <SEP> ge  gebenünfalls <SEP> in <SEP> der <SEP> angegebenen <SEP> Weise <SEP> substituierte
<tb>  Phenylreste.
<tb>  



  Die <SEP> Aminogruppen <SEP> können <SEP> in <SEP> erster <SEP> Linie <SEP> Di#nieder  allkylamino-gruppen, <SEP> Pyrrolidino-, <SEP> Piperidino-, <SEP> Morpho  lino-, <SEP> Piperazino- <SEP> oder <SEP> N-Methy-l-, <SEP> N-Äthyl-, <SEP> oder <SEP> <B>N-ss-</B>
<tb>  Hydroxyäthyl-piperazinogruppen <SEP> darstellen.
<tb>  



  Der <SEP> Rest <SEP> R3 <SEP> ist <SEP> vor <SEP> allem <SEP> ein <SEP> <B>Alkyl-</B> <SEP> oder <SEP> Alkenyl  rest, <SEP> wie <SEP> Methyl, <SEP> Äthyl <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Propyl-, <SEP> Butyl- <SEP> oder
<tb>  Pentyl#est, <SEP> --in <SEP> im <SEP> aromatischen <SEP> Rest <SEP> gegebenenfalls
<tb>  z. <SEP> B. <SEP> wie <SEP> angegeben <SEP> s-abstituierter <SEP> Phenylniederailky.1,rest,
<tb>  z. <SEP> B. <SEP> ein <SEP> Benzyl- <SEP> oder <SEP> <B>1-</B> <SEP> oder <SEP> 2-Phe#nyl-äthyIrest, <SEP> o & r
<tb>  ein <SEP> Pyridyl- <SEP> oder <SEP> Thienylniederalkyl'rest.         Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle     phärma-          kologische    Wirkungen. Insbesondere zeigen sie am Tier  eine hustenstillende Wirkung und können daher als  Hustenmittel Verwendung finden.

   Sie sind aber auch  als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln  dienlich.  



  Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel  
EMI0002.0003     
    worin     Ph    einen gegebenenfalls z. B. wie oben angegeben  substituierten     Phenylen-(1,2)-rest    darstellt, R einen nie  deren     Alkylrest,    vor allem     Mefh34,    und R2 und     R,          Aminogruppen,    besonders wie oben angegeben,     substi-          tüierte    tertiäre     Aminogruppen    und in erster Linie       Di-niederal,ky,lami,nogruppen,        Pyrrolidi,n#c>-,          Piperidino-,        Morpholino-,

          Piperazino-    oder       N-Methyl-,        N-Äthyl-    oder       N-ss-Hydroxyäthyl-piperazinogruppen     darstellen, oder ihre Salze.  



  Ganz besonders wertvoll sind die Verbindungen     der     Formel  
EMI0002.0022     
    worin     Ph    und R die angegebene Bedeutung haben, und  ihre Salze, und vor allem das     1-Morphöao-3-morpho-          lino-methyl-4-methyl,-isoch#inolin    der Formel  
EMI0002.0026     
    und seine Salze.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet,       dass    man<B>1</B>     Moläquivalent    einer     1-Halogen-3-halogen-          methyl-4-R3-is,ochi.nolinverbind-ung,    worin     R3    die oben  gegebene Bedeutung hat, mit 2     Mo1äquivalent    einer Ver  bindung der Formel     Rl-H    umsetzt, worin     R,    eine     gege-          benenfalils    substituierte     Aminogruppe    bedeutet.    Ein Halogenatom kann besonders ein Chlor- oder  Bromatom darstellen.  



  In erhaltene Verbindungen mit primären oder sekun  dären     Aminogruppen    können in üblicher Weise     Sabsti-          tueiiten    eingeführt werden, z. B. durch Behandlung mit  reaktionsfähigen Estern von Alkoholen oder nach, der  Methode der reduktiven     Alkylierung    unter Verwendung  entsprechender     Carbonyll-verbindungen    oder durch     Acy-          Berung        mit        Carbonsäuren    und     Reduktionder    erhaltenen       N-Acylverblüdungen.     



  Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs  formen     des    Verfahrens, bei denen man einen Ausgangs  stoff in Form eines Salzes verwendet.  



  Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise  in An- und Abwesenheit von     Verdünnungs-,        Konden-          sa:tions-        und/oder    katalytischen Mitteln, bei erniedrigter,       gewöhnlicher        oder        erhöhter        Temperatur,        geg        gebenenfalls     im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.  



  Die neuen Verbindungen können<B>je</B> nach den Reak  tionsbedingungen und     Ausgangsstöffen    in freier Form  oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Die Salze. der  neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise  in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B.       Säu,readdiltionssal,ze    durch. Reaktion mit einem basischen  Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie  Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze  bilden. Zur Herstellung von     Säureadditionssalzen    werden  insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwen  det, z.

   B.     Halogenwasserstoffsäuren,        beispieJ.#weise    Salz  säure     od;Dr        Bromwasserstoffsäure,        Perchlorsäure,    Sal  petersäure oder     Thiocyansäu-re,    Schwefel- oder Phos  phorsäuren, oder organische Säuren, wie       Ame%ensäure,    Essigsäure,     Propiensäure,          Glykolsäure,        Milch-säure,        Brenztraubensäure,          Oxalsäure,        Malonsäure,    Bernsteinsäure,       Maleinsäure,        Fumarsäure,

          Äpfel#säure,    Weinsäure,  Zitronensäure,     Ascorbinsäure,        Hydroxymaleinsäure,          Dihydlroxyma-lei-nsäure,        Benzoesäure,          Phenyltessigsäu,re,        4-Ami-nobenzoesäu#re,          4-I-lyd#roxy-benzoesäure,        Anthranillsäure,        Zimts,äure,     Mandelsäure,     Salicylsäure,        4-Amino-salicylsäure,          2-Phenoxybe-nzoesäure,        2-Acetoxy-benzoesäure,          Methansuffonsäu,#e,

          Äthansulfonsäure,          Hydr#oxyäthansul,fonsäure,        Benzolsulfonsäure,          p-Toluol-sulfonsäure,        Naphtha#linsulfonsäure    oder       S-ulfanilsäu-re,        Methionin,        Tryptophan,        Lysin    oder       Arginin.     



  Dabei können     Meno-    oder Polysalze vorliegen.  



  Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in  Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet wer  den, weiche diese Verbindungen zusammen mit pharma  zeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder  flüssigen Trägerstoffen, die für     enterale,    z. B.     oralle,     oder     parenterale    Gabe geeignet sind, -enthalten.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach  an sieh, bekannten Methoden gewonnen werden. So kann  mann z. B.     1-Halögen-3-halogenmethyl-isochinoline,    die  in     4-Stellung    wie angegeben substituiert sind, dadurch  gewinnen,     dass    man entsprechende     4-substituierte        4-Me-          ,thyl-1,3#dioxo-1,2,3,4-tetrah,ydro-isoeh#i,nofine    mit     Phos-          pher-halogeniden,    z.

   B.     Phosphorpentachlorid,        Phos-          phortrichlerid    oder vor allem mit     Phosphoroxychlorid,     vorteilhaft in Gegenwart einer kleinen Menge Wasser,  behandelt. Dabei tritt     Halogenierung    und Umlagerung  zu den     1-Halogen-3-halogenrnethyl-isodhinolinen    ein.

    Die dabei bevorzugt verwendeten     4-substituierten        4-Me-          thyl-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-isoch#inoli#n--    können in      üblicher Weise durch     4-Substitution    entsprechender       4-unsubstituierter    oder     4-monosübstitüierter    Verbindun  gen erhalten werden. So kann man, ausgehend vom       Homophthal'imid,    z. B. mit     Natriumhydrid    als Konden  sationsmittel und in     Dimethy-Isulfoxyd    als Lösungsmittel  mit     Methylhalogeniden    die     4,4-Dimethylverbindung    er  halten.

   Man kann aber auch, ausgehend von     a-substi-'          tuierten        a-(o-Cyanphenyl)-acetonitrifen,    durch hydrolyti  schen     Ringschluss    zu     4-substituierten        1,3-Dioxo-1,2,3,4-          tetrahydro-isochinolinen    gelangen, die sich in der oben  erwähnten     Weisse        alkylieren    lassen, mit der Massgäbe       natürlidli,        dass    einer der beiden Reste in     4-Stellung    ein       Melhylrest    ist.  



  In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera  turen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel<B>1</B></I>  Man versetzt<B>1,55 g</B>     1-Chlor-3-dhlormethy,-I-4-me-          thyl-isochinolin    mit<B>5</B> ml     Morpholin.    und erhitzt das Ge  misch im     Bombenrohir    über Nacht auf<B>1501.</B> Die     erhat-          tene        Kristallstispension    wird darauf nach dem Abkühlen  zur Trockne     eiiigedampft.    Den     kristallinen    Rückstand  verteilt man darauf 2stufig zwischen Chloroform und  verdünnter     wässriger    Salzsäure.

   Die vereinigten     wässrigen     Schichten werden darauf mit Natronlauge auf     pH   <B>8-9</B>  gebracht. Es fällt ein<B>Öl,</B> das allmählich     krist0-        isiert    und  nach einigen Stunden bei<B>0'</B>     abgenutsch-t    wird. Durch       Umlösen    aus<B>10</B>     cm2        Isopropanol    erhält man       1-Morphol,inc>-3-(morpholino-methy,1)-4-methy,1-          isechinolin    der Formel  
EMI0003.0042     
    als farblose Kristalle vom F.<B>100'.</B>  



  Durch Lösen dieser Substanz in überschüssiger       meth,a-nolischer    Salzsäure und Eindampfen erhält man  das entsprechende     Dihydrochlorid,    das     naeh        Umlösen     aus     Alkcihol-Äther   <B>1 : 1</B> bei<B>229-232'</B> (unter     Zers.)     schmilzt.  



  In ähnlicher Weise erhält man das     MaIeat,    das bei       173-1751    schmilzt.  



  <I>Beispiel 2</I>  Eine     Misdhung    von<B>9 g</B>     1-Chlor-3-chilormethy1-4-          methylisochinolin    und 40 ml     Piperidin    wird in einem  Bombenrohr<B>8</B> Stunden auf<B>1501</B> erhitzt. Man     enft    die  Mischung unter vermindertem Druck zur Trockne ein,  behandelt mit Wasser und extrahiert mit     Methylbrichlo-          rid.    Der Extrakt wird getrocknet und vom Lösungsmit  tel befreit. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst  und durch eine Kolonne von Aluminiumoxyd filtriert.

    Das     Fiftrat    liefert beim Einengen ein     kristal-lines    Pro  dukt, das aus     Äthanol-Wasser    umkristallisiert wird. Das  so erhaltene     4-Methy,-l-l-piperidino-3-piperidinomethyl-          isochinolin    der Formel  
EMI0003.0063     
         schmie    -bei<B>111</B>     '.     



  <I>Beispiel<B>3</B></I>  Eine Mischung von<B>8</B>     #g        1-Clüor-3-dhiorm#ethyl-4-          methyl-isochi-n#alin        und   <B>50</B>     nü        N-Methyl-pip#erazin    wird  <B>8</B> Stunden auf<B>150'</B> erhitzt. Dann dampft man unter  vermindertem Druck zur Trockene     ein,    behandelt den  Rückstand mit Wasser, extrahiert hierauf mit     Methylen-          chlorid,    trocknet den Extrakt und befreit ihn vom Lö  sungsmittel. Das resultierende<B>öl</B> wird in Chloroform  gelöst und durch, eine Schicht von     Ahiminiumoxyd   <B>fil-</B>  triert.

   Das Filtrat Wird     eingedampft    und der Rückstand  aus Aceton,     umkristalllisiert.    Das so erhaltene       4-Meth,y1-1-(N'-mdthyl-piperazin,o)-3-(N'-meüiyl--          piperazino-meth,yl)-isoch,in,olin     der     Formol     
EMI0003.0081     
    schmilzt bei<B>110-111</B>     11.    Sein Hydrochlorid     schmülrt    bei  <B>2380.</B>  



  <I>Beispiel 4</I>  Eine Mischung von<B>8 g</B>     1-Chlor-3-chlonnethyl-4-          m,Dthyl-isochmolin    und 40 ml     N-(ss-HydToxyathyl)-          pipe,razin    wird     üi    einem Bombenrohr<B>8</B> Stunden auf  <B>150'</B> erhitzt. Die     Reaktionsinischung    wird unter     ver-          minder!tem    Druck zur     Trockeneeingedampft,    der Rück  stand mit Wasser behandelt und die Mischung mit     Me-          thylerichlorid,    extrahiert.

   Man trocknet den Extrakt, be  freit ihn durch Eindampfen vom Lösungsmittel, löst das       zurückbleibehde   <B>Öl</B> in Chloroform und     fätriert    die Lö  sung durch eine Schicht von     Aluminiumoxyd.    Das aus  der Lösung durch Konzentrieren erhaltene kristalline  Produkt wird aus Aceton     umkristalLsiert.    Das so erhal  tene     4-Methyl-1-[N-ss-hydroxy-äthy,1)-piperazino]-3-K-          (ss   <B>-</B>     hydroxy   <B>-</B>     äthy,1)   <B>-</B>     piperazilno        -methyll-isoainolin    der  Formel  
EMI0003.0105     
      schmilzt bei 112'.

   Sein     Hydrochlorid    schmilzt unter  Zersetzung bei<B>263'.</B>  



  <I>Beispiel<B>5</B></I>  Eine Mischung von<B>6 g</B>     1-Chlor-3-chformethyl-4-          meth,yl-isochinolin    und<B>15</B> ml     Diäthylamin    wird<B>8</B> Stun  den im Bombenrohr auf<B>150'</B>     erh-itü.    Die Reaktions  mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockene  eingedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt.  Es fällt eine halbfeste Masse aus, die     abfiltriert    wird.

    Das so erhaltene     niederschme,1zende    Material stellt das       1-Diäthy-lamin,o-3-diäthylamino-methyl-4-methyl-          isochinolin     der Formel  
EMI0004.0010     
    dar, das in üblicher Weise in sein     Dimaleat    überführt  wird, welches nach     Umkristallisation,    aus     Methandl-          Äther    bei<B>109-111'</B> schmilzt.  



  <I>Beispiel<B>6</B></I>  Eine Mischung von 4,5<B>g</B>     1-Clüor-3-chlormethyl-4-          methyl-isochi-nolin    und<B>15</B> ml     Äthanol-amin    wird in  einem     ölbad    bei<B>130' 3</B> Stunden erhitzt. Die Reaktions  mischung wird hierauf auf 200     mil    einer Mischung von  zerkleinertem Eis -und Wasser ausgegossen.

   Die     Ernul-          sion    extrahiert man mit Chloroform, wäscht den Ex  trakt mit Wasser, trocknet ihn und dampft ihn     eüi.    Das  so erhaltene     1-(ss-Hydroxyäth.ylamin:o)-3-(ss-hydroxy-          äthy,larnino-methyl)-isodh,incylin    der Formel  
EMI0004.0025     
    wird in sein     Hydrochlorid    verwandelt, das nach     Kristalli-          sation    aus     Äthanol-Äther    bei 252-2540 schmilzt.  



  <I>Beispiel<B>7</B></I>  Eine Mischung von<B>5 g</B>     1-Chiilor-3-chlormethy.1-4-          methyl-isochinolin    und 20     ml        N-Carbäthc>xy-piperazm'     wird in einem     ölbad   <B>6</B> Stunden auf 140' erhitzt, wo  nach das     sirapöse,    Reaktionsgemisch in eine Mischung  von 200<B>g</B>     Eis/Wasser    gegossen wird. Die Mischung  wird mit Chloroform     extrahier't,    der Extrakt mit Wasser  gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.  Beim Stehen im Eisschrank     kristalhsiert    der Rückstand.

    Das so erhaltene     1-(N#-Carbäthoxy-l#iperazine)-3-(N'-          carbäthoxy-piperazino-methyl)-4-methyl-isochi,nolih        de,r     Formel  
EMI0004.0042     
         schmilit    nach     Umkristallisation    aus     n-Hexan    bei<B>90</B> bis  <B>920.</B>  



  <I>Beispiel<B>8</B></I>  Eine Mischung von 2<B>g</B>     1-Chlor-3-ch-lonnethyl-4-          methyl'-5-ni'tro-isoch,inolin    und<B>10</B> ml     Morpholin    wird  bei 120' 2 Stunden zum     Rückfluss    erhitzt. Nun dampft  man das     Morpholin    unter vermindertem Druck ab und  behandelt das     zurüdkbleibende   <B>öl</B> mit einer Mischung  von zerkleinertem Eis in Wasser. Dann wird mit Chloro  form extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen,  getrocknet und     uhter    vermindertem Druck vom Lö  sungsmittel befreit.

   Nach Kratzen und Kühlen kristalli  siert das rote<B>öl.</B> Das so erhaltene     4-Methyli-l-morpho-          li-no-3-morphbli#no-methyl-5-nitro-isoe,binollin    der Formel  
EMI0004.0055     
    schmilzt nach.     Umkristallisieren    aus Äthanol bei 145  bis 146'.

   Das     Aus!gangsmaterial    wird wie folgt erhalten:  Zu einer gerührten Mischung von<B>15</B> ml konzentrier  ter Schwefelsäure und<B>15</B>     nil    rauchender Salpetersäure  gibt man unterhalb<B>01</B> im Verlaufe von<B>30</B> Minuten  <B>6 g</B>     1-Chlor-3-chler-methyl-4-methyl-isochinolin.    Man  fährt während     11/9    Stunden bei einer Temperatur unter  halb<B>5'</B> mit Rühren fort und giesst dann die Lösung auf       ein        Ei#s-Wasser-Gernisch.    Der Niederschlug wird     abge-          nutscht,    mehrere Male mit Wasser gewaschen und dann  aus     Äth-auel    umkristallisiert.

   Das so erhaltene     1-Chlor-          3-chlormethyl-4-mathyl-5-nitro-isochinolin    schmilzt bei       104-1050.     



  <I>Beispiel<B>9</B></I>  Eine Mischung von<B>2,5 g</B>     1-Chlor-3-Chlormethy#1-4-          methyl-5-nitro-i,soe-bin#oJin    und<B>10</B> ml     Piperidin    wird  21/2 Stunden auf<B>80'</B> erhitzt, worauf man den     Über-          s,dhuss    an     Piperidin    unter vermindertem Druck abdampft  und den roten     gummösen    Rückstand mit Wasser wäscht.

    Der Rückstand wird hierauf mit Äthanol     trituriert    und  das entstandene feste Produkt     abfiltriert.    Das so erhal  tene     4-Methyl-5-nitro-l-piperidlin-o-3-piperidinomethyl-          isochinolin    der Formel  
EMI0004.0080     
      wird getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Es  schmilzt bei     104-1060.     



  <I>Beispiel<B>10</B></I>  Eine Mischung von<B>2,5 g</B>     1-Ch#lor-3-chilormethyl-          4-methyl-5-nitro-isochinoa    und, 4,55<B>g</B>     p-Anisidin        in     <B>80</B>     mi   <B>95 %</B>     igem        Ä#h#a#nol    wird 4 Stunden zum     Rückfluss     erhitzt, dann gekühlt und unter vermindertem Druck  auf ein Viertel ihres Volumens eingedampft.

   Es kristal  lisiert ein rotes Produkt, wovon man durch weiteres  Konzentrieren noch mehr erhalten kann.     Die        vereiiiig-          ten    Niederschläge werden in Chloroform gelöst und  durch eine Schicht von Aluminiumoxyd filtriert. Das       Eluat    wird eingedampft und das so erhaltene       1-p-Anisidino-3-p-a,nisidin!omethyl-4-meth,yl-          5-nitr-o-isochi#ncdin     der Formel  
EMI0005.0016     
    aus einer Mischung von,     Essigester-n-Hexan        umkristalli-          siert.    Es schmilzt bei     183-185'.     



  Auf analoge Weise erhält man das       S-Ami,no-4-methyl-l-morpholino-3-inorph"oli"no-          methyl#isochinoli,n     vom     Fp.        134-135'    (aus Äthanol     umk#istallisieft);

      und  das     5-Chlor-4-mdthyl-l-morphiolino-3-morpholin#o-          methyl-isochinolin     vom     Fp.    1041 (aus     Äthanol        umkristaR,        isiert).     <I>Beispiel<B>11</B></I>  Eine Mischung von 4<B>g</B>     1,7-Dichlor-3-chlormethyl-          4-me#thyl-isodhinolin    und<B>50</B> ml     Morphofin    Wird unter       Rückfluss    4 Stunden erhitzt.

   Nach der Entfernung des  überschüssigen     Morpholins    unter vermindertem Druck  behandelt man den Rückstand mit     wässriger        Sodalösung,     bis alkalische Reaktion vorherrscht, und extrahiert dann  mit Chloroform. Nach dem Abdampfen des Chloro  forms     hinterbleibt    das     7-Ch,1,or-4-methyl-l-morphel,in#o-          3-morpholinomethyl-i,sochinolin    der Formel  
EMI0005.0042     
    welches durch Zugabe einer ätherischen Lösung von       Maleinsäurc    in sein     Maleat    verwandelt wird.

   Das     kri-          stedline        Maleat    wird in     die    freie Base     zurückverwandelt,     welche nach     Kristallisätion    aus     Äthanol    bei 120'  schmilzt. Das Ausgangsmaterial- wird wie folgt erhalten:  Zu einer auf<B>-10'</B> gekühlten Mischung von<B>30</B> ml  rauchender Salpetersäure -und<B>30</B>     ral    konzentrierter  Schwefelsäure gibt man in kleinen Anteilen<B><I>15 g</I></B>     4,4-Di-          mothyth,omophthialünid',    wobei man die Temperatur un-         terhalb   <B>5'</B> hält.

   Nachdem     die    Zugabe beendet ist,     rühr't     man die Mischung eine weitere Stunde unterhalb 20'  und giesst dann die     klargelbe#    Lösung auf     Eis/Wasser.     Der Niederschlag wird     abgenutscht,    mit Wasser gewa  schen und getrocknet. Das so erhaltene weisse, Produkt  wird aus Äthanol umkristallisiert. Das     4,4-Dimethyl-7-          nitro-homoph#th-dimid    schmilzt bei     209-2111.     



       Eihe    fein gepulverte Suspension     von    23,4<B>g</B>     4,4-Di-          methyl-7-n,itro-h,omophUlfflünid    in 200 ml Methanol  wird in Gegenwart von<B>0,5 g</B> 10%iger     Palladiumkohle     bei einem Anfangsdruck von 3,4     Atm.    und<B>501</B> hydriert.  Die theoretische Menge Wasserstoff ist nach 11/2 Stun  den absorbiert. Nun. wird vom Katalysator     abfiltriert     und das klare     Fil,    trat unter vermindertem Druck zur  Trockene eingedampft.

   Der Rückstand wird aus     Me-          thanoll        umkristalilisiert.    Das so erhaltene     4,4-Dimethyl-          7-anlino-homophithab,mid    schmilzt bei     176-179'.     



  20<B>g</B>     7-Amino-4,4-dünethyl-homophthalimid    werden  in<B>90</B> ml Wassersuspendiert. Hierauf fügt man allmäh  lich unter Rühren<B>26 g</B>     konz.    Schwefelsäure hinzu. Nun  kühlt man auf<B>01</B> und<B>fügt</B> langsam eine Lösung von  8,4<B>g</B>     Natriumnitrit    in 24 ml Wasser hinzu, wobei die  Temperatur unter<B>51</B> gehalten wird.

   Diese     Diazomium-          lösung    fügt man tropfenweise unter Rühren bei<B>10'</B> zu  einer aus 33,4<B>g</B> Kupfersulfat hergestellten     Kupfer-(I)-          chlorid-lösung.    Nun     lässt    man die Mischung sich auf  Raumtemperatur erwärmen und erhitzt<U>dann,</U> noch<B>30</B>  Minuten auf<B>60'.</B> Nach Verdünnen mit Wasser wird  mit     CWoroform    extrahiert. Aus der     Chloroformlösung     erhält man das     4,4-Dimethyl-7-chlor-homophthalimid,     das nach     Umkristallisieren    aus verdünntem Äthanol bei       2000,schmilzt.     



  Eine Mischung von<B>10 g</B> dieses Produktes und  40 ml     Phosphoroxychlofid        wi,#d    unter Zugäbe von  <B><I>0,5</I></B> ml Wasser in ein Bombenrohr verschlossen und  <B>5</B> Stunden auf 2001 erhitzt. Der     überschuss        Phosphor-          oxychilorid    wird unter vermindertem Druck entfernt  und der Rückstand in<B>30</B> ml Chloroform gelöst. Die  Lösung     filtriett    man durch. eine Schicht neutrales<B>Alu-</B>  miniumoxyd.

   Durch     Eluation    mit Chloroform erhält  man das     1,7-Dichlor-3-dhlormethyl-4-methyl-wi#sochino-          lin,    welches nach     Umkristallisieren    aus     Chloroform-          Hexan    bei<B>135'</B> schmilzt.

Claims (1)

  1. <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von 1-R1-3-R2-4-R3-Iso- chinolinverbindungen und ihrer Salze, worin R, eine g gegebenenfaUs substituierte Aminogruppe, R2 eine Ri entsprechende Aniinomethylgruppe und R3 einen gege- benenfal,
    ls durch Arylreste oder Hotorocyclylreste sub- stftuierten aliphatisdhen oder einen cycloaliphatischen Köhlenwasserstoffrest darstellt, dadurch gekennzeich net, dass man<B>1</B> Moläquivalent einer 1-Ha,1,ogen-3-halo- genmethy,1-4-R3-Ie,ochinolinverbindun,g, worin R3 die oben gegebene Bedeutung hat, mit 2 Moläquivalent einer Verbindung der Formel Ri-H umsetzt,
    worin Ri die oben gegebene. Bedeutung hat. <B>UNTERANSPRÜCHE</B> <B>1.</B> Verfahrennach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin ,die Halogensubstituenten in<B>1-</B> und 3-Stellung Chlor bedeuten. 2. Verfahren nach, Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von 1-Chlor-3-chlormethyl-4-methyl- isochinolin ausgeht.
    <B>3.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man mit einem Diniederalkylamin, Pyrro- Min, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder N-Methyl- piperazin umsetzt. 4.
    Verfahren -nach Unteranspruch<B>1,</B> dadurch<B>ge-</B> kennzeichnet, dass man mit einem Diniederalkylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder N-Me- thylpiperazin umsetzt. <B>5.</B> Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet dass man mit Morphelin umsetzt. <B>6.</B> Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche<B>1-5,</B> dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.
    <B>7.</B> Verfahren nach Patentanspruch oder einem der U:dt-,ra-nsprüche <B>1-5,</B> dadurch gekennzeichnet, dass man -erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2008115593A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 The University Of Montana 1-[(2'-substituted)-piperazin-1'-yl]-isoquinolines as norepinephrine transporter inhibitor therapeutics and positron emission tomography imaging agents

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