CH642361A5 - 4-anilinochinazolinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents

4-anilinochinazolinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. Download PDF

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CH642361A5
CH642361A5 CH816679A CH816679A CH642361A5 CH 642361 A5 CH642361 A5 CH 642361A5 CH 816679 A CH816679 A CH 816679A CH 816679 A CH816679 A CH 816679A CH 642361 A5 CH642361 A5 CH 642361A5
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hydrogen atom
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acid addition
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CH816679A
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Shinsaku Kobayashi
Katsuo Kamoshita
Shigeki Nagai
Takeo Honda
Kiroku Oda
Katsutoshi Fujii
Takashi Kobayashi
Mikio Kojima
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Sankyo Co
Ube Industries
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    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von neuen 4-Anilinochinazolinderivaten, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf diese Derivate enthaltende analgetische und entzündungshemmende Mittel.
Es sind viele analgetische und entzündungshemmende Mittel bekannt, welche sich zur Behandlung von Schmerzen jeden Intensitätsgrades eignen. So können schwache Schmerzen mit Aspirin, Paracetamol oder dgl. und starke Schmerzen mit narkotischen Analgetika, wie z.B. Morphin oder Pentazocin, behandelt werden. Alle diese bekannten Verbindungen besitzen aber Nebenwirkungen, welche entweder Magenreizungen, wie im Falle von Aspirin, bis Benommenheit, Schwindel und Erbrechen, wie im Falle von narkotischen Analgetika, mit sich bringen. Auch ein Abhängigkeitsverhältnis kann eintreten. Das Auftreten und das Ausmass dieser Nebenwirkungen schwanken von Person zu Person. Es ergibt sich daher die Notwenwigkeit zur Schaffung neuer Klassen von Analgetika für die Verabreichung an Personen, bei welchen die Verabreichung der bestehenden Analgetika ungeeignet wäre.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass eine Klasse von 4-Anilinochinazolinderivaten analgetische und entzündungshemmende Wirkungen ausüben, welche mit der Wirkung von Aspirin verg'eichbar, ja in manchen Fällen wesentlich besser ist. Aminochinazoline, einschliesslich 4-Anilinochinazolin und 4-Anilino-6-chlorchinazolin, sind bekanntlich [vergleiche z.B. J. Org. Chem., 41, 2646 (1976) und US-Patent Nr. 3 985 749], bisher für die Behandlung von Kokzidiosen empfohlen worden, ohne dass man aber deren analgetische oder entzündungshemmende Wirkungen erkannt hätte.
Die gemäss vorliegender Erfindung herstellbaren 4-Ani-Iinochinazolinderivate entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
0)
r1
n
1
n
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Halogenchinazolinderivat der folgenden allgemeinen Formel:
(II)
worin R1 die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, mit Anilin oder einem Anilinderivat der folgenden allgemeinen Formel:
r3nh
"<1
r2
(in)
worin R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, erhitzt.
Die Erfindung schafft auch pharmazeutische Präparate, welche ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel oder Verdünnungsmittel und als Wirksubstanz eine oder mehrere der so neuen erfindungsgemässen 4-Anilinochinazolinderivate enthalten.
In den obigen Formeln stellt R1 das Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe dar und in jenen Fällen, in denen R1 ein Halo-55 genatom bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um das Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Sofern R2 eine Alkylgruppe bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um eine niedere Alkylgruppe und insbesondere um eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 60 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. um eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe. Sofern R2 eine Alkoxygruppe darstellt, handelt es sich vorzugsweise um eine niedere Alkoxygruppe und insbesondere um eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 65 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Prop-oxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxygruppe. Sofern R2 ein Halogenatom darstellt, handelt es sich vorzugsweise um das Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
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In jenen Fällen, in denen R3 eine Alkylgruppe bedeutet, ist es vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe und insbesondere eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe.
Unter den erfindungsgemässen Verbindungen, bei welchen R3 das Wasserstoffatom darstellt, umfasst eine bevorzugte Klasse die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
pe bedeutet und R2 die obige Bedeutung hat mit der Bedingung, dass Rla kein Chloratom in der 6-Stellung bedeutet, wenn R2 das Wasserstoffatom darstellt, sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.
Bevorzugtere Verbindungen innerhalb dieser Klasse sind jene, in welchen Rla ein Halogenatom in der 7-Stellung oder eine Trifluormethylgruppe in der 7- oder 8-Stellung bedeutet und R2 die obige Bedeutung hat. Besonders bevorzugte Verbindungen sind jene, in welchen Rla das Chloratom in der 7-Stellung oder eine Trifluormethylgruppe in der 7-oder 8-Stellung und R2 das Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Chloratom bedeuten.
Unter den Verbindungen, in welchen R3 eine Alkylgruppe bedeutet, sind jene die besonders bevorzugten Verbindungen, in welchen R1 das Wasserstoffatom, das Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe in der 7- oder 8-Stellung, R2 das Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe oder ein Chloratom in der 4'-Stellung und R3 eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeuten.
Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen werden nachstehend aufgezählt. Die den Verbindungen in der folgenden Liste gegebenen Zahlen sollen die Identifizierung der Verbindungen in der Beschreibung erlauben.
1. 4-AniIino-5-chlorchinazolin.
2. 4-Anilino-5-chlorchinazolin-hydrochlorid.
3. 6-Chlor-4-(3-methylanilino)-chinazolin.
4. 6-Chlor-4-(3-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid
5. 4-Anilino-7-chlorchinazolin.
6. 4-Anilino-7-chlorchinazolin-hydrochlorid.
7. 7-Chlor-4-(4-methylanilino)-chinazolin.
8. 7-Chlor-4-(4-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.
9. 7-Chlor-4-(4-methoxyanilino)-chinazolin.
10. 7-Chlor-4-(4-methoxyanilino)-chinazolin-hydrochlorid.
11. 7-Chlor-4-(2-chloranilino)-chinazolin.
12. 7-Chlor-4-(2-chloranilino)-chinazolin-hydrochlorid.
13. 4-Anilino-8-chIorchinazolin.
14. 4-Anilino-8-chlorchinazolin-hydrochlorid.
15. 4-Anilino-7-fluorchinazolin.
16. 4-Anilino-7-fluorchinazolin-hydrochlorid.
17. 4-Anilino-7-trifluormethyIchinazolin.
18. 4-Anilino-7-trifluormethylchinazolin-hydrochlorid.
19. 4-Anilino-8-trifluormethylchinazolin.
20. 4-AniIino-8-trifluormethylchinazolin-hydrochlorid.
21. 6-ChIor-4-(4-chloranilino)-chinazolin.
22. 6-Chlor-4-(4-chloranilino)-chinazolin-hydrochlorid.
23. 6-Chlor-4-(4-methylanilino)-chinazolin.
24. 6-Chlor-4-(4-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.
25. 5-Chlor-4-(3-chloranilino)-chinazolin.
26. 5-Chlor-4-(3-chloranilino)-chinazolm-hydrochlorid. 5 27. 6-Chlor-4-(2-chloranilino)-chinazolin.
28. 6-Chlor-4-(2-chloranilino)-chinazolin-hydrochlorid.
29. 4-(4-Bromanilino)-6-chlochinazolin.
30. 4-(4-Bromanilino)-6-chlorchinazolin-hydrochlorid.
31. 6-Chlor-4-(2-methoxyanilino)-chinazolin.
io 32. 6-Chlor-4-(2-methoxyanilino)-chinazolin-hydrochlorid.
33. 7-Chlor-4-(4-chloranilino)-chinazolin.
34. 7-Chlor-4-(4-chloranilino)-chinazolin-hydrochlorid.
35. 7-Chlor-4-(2-methylanilino)-chinazolin.
36. 7-Chlor-4-(2-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid. 15 37. 6-Chlor-4-(2-methylanilino)-chinazolin.
38. 6-Chlor-4-(2-methyIanilino)-chinazolin-hydrochlorid.
39. 7-Chlor-4-(3-chloranilino)-chinazolin.
40. 7-Chlor-4-(3-chloranilino)-chinazolin-hydrochlorid.
41. 7-Chlor-4-(3-methylanilino)-chinazolin.
20 42. 7-ChIor-4-(3-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid
43. 7-Chlor-4-(4-äthylanilino)-chinazolin.
44. 7-Chlor-4-(4-äthylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.
45. 4-(4-Butylanilino)-7-chlorchinazolin.
46. 4-(4-Butylanilino)-7-chlorchinazolin-hydrochlorid. 25 47. 7-Chlor-4-(4-äthoxyanilino)-chinazolin.
48. 7-Chlor-4-(4-äthoxyanilino)-chinazolin-hydrochlorid.
49. 8-Chlor-4-(3-chloranilino)-chinazolin.
50. 8-Chlor-4-(3-chloraniIino)-chinazolin-hydrochlorid.
51. 4-(4-Methoxyanilino)-7-trifluormethyl-chinazolin.
30 52. 4-(4-Methoxyanilino)-7-trifluormethyI-chinazolin-hydro-chlorid.
53. 4-(N-Methylanilino)-chinazolin.
54. N-(N-Methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.
55. 7-Chlor-4-(N-methylanilino)-chinazolin.
35 56. 7-Chlor-4-(N-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.
57. 7-Chlor-4-(N-äthylanilino)-chinazolin.
58. 7-Chlor-4-(N-äthylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.
59. 7-Chlor-4-(4,N-dimethylanilino)-chinazolin.
60. 7-Chlor-4-(4,N-dimethylaniIino)-chinazolin-hydrochlorid. 40 61. 7-Chlor-4-(4-äthyl-N-methylanilino)-chinazolin.
62. 7-Chlor-4-(4-äthyl-N-methylanilino)-chinazolin-hydro-chlorid.
63. 7-Chlor-4-(4-methoxy-N-methyIanilino)-chinazolin.
64. 7-Chlor-4-(4-methoxy-N-methyIanilino)-chinazolin-hy-45 drochlorid.
65. 7-Chlor-4-(4-äthoxy-N-methylanilino)-chinazolin.
66. 7-Chlor-4-(4-äthoxy-N-methyIanilino)-chinazolin-hydro-chlorid.
67. 7-Chlor-4-(4-chlor-N-methylanilino)-chinazolin.
so 68. 7-Chlor-4-(4-chlor-N-methyIanilino)-chinazolin-hydro-chlorid.
69. 7-Chlor-4-(4-chlor-N-äthylanilino)-chinazolin.
70. 7-Chlor-4-(4-chlor-N-äthylanilino)-chinazolin-hydro-
chlorid.
55 71. 8-Chlor-4-(N-methylanilino)-chinazolin.
72. 8-Chlor-4-(N-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.
73. 4-(N-Methylanilino)-7-trifluormethyl-chinazolin.
74. 4-(N-Methylanilino)-7-trifluormethyl-chinazolin-hydro-chlorid.
«o 75. 4-(4-Methoxy-N-methylanilino)-7-trifluormethyI-china-zolin.
76. 4-(4-Methoxy-N-methylanilino)-7-trifluormethyl-china-chinazolin-hydrochlorid.
77. 4-(N-MethyIanilino)-8-trifluormethyl-chinazolin.
65 78. 4-(N-Methylanilino)-8-trifluoromethyl-chinazolin-hydro-chlorid.
79. N-(N-Methylanilino)-7-nitrochinazolin.
80. 4-(N-Methylanilino)-7-nitrochinazolin-hydrochlorid.
5
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Unter diesen Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 5, 17, 55 und 73 sowie deren Säureadditionssalze und zwar insbesondere die Chlorhydrate, d.h. die Verbindungen Nr. 6, 18, 56 und 74, besonders wertvoll. Von diesen Verbindungen gelten die Verbindung Nr. 5 und deren Säureadditionssalze und insbesondere das Chlorhydrat, nämlich die Verbindung Nr. 6, als besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich dadurch herstellen, dass man ein entsprechendes Halogenchinazolinderivat der folgenden allgemeinen Formel:
x meinen Formel:
r3nh—\
worin R1, R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben, erhitzt. Das Symbol X ist vorzugsweise das Chlor-, Bromoder Jodatom.
Das erfindungsgemässe Verfahren erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wobei aber die Art des Lösungsmittels nicht von besonderer Bedeutung ist, vorausgesetzt, dass es sich auf die Reaktion nicht nachteilig auswirkt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole, wie z.B. Methanol oder Äthanol, Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol oder Toluol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. 2,4-DichIorbenzol. Das Verhältnis von Halo-genchinazolinderivat der Formel II zum Anilin bzw. Anilinderivat der Formel III ist ebenfalls nicht von Bedeutung. Aus wirtschaftlichen Gründen wird man vorzugsweise ungefähr äquimolare Mengen beider Reaktionsmittel zur Anwendung bringen. Da die Umsetzung exotherm verläuft, ist auch die Reaktionstemperatur nicht besonders wichtig. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf ungefähr die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung kann durch Verwendung einer katalytischen Menge einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, beschleunigt werden. Die Reaktionsmittel können in beliebiger Reihenfolge miteinander vermischt werden. So kann man beispielsweise das Halogenchinazolinderivat der Formel II mit einer geeigneten Menge Anilin oder eines Anilinderivates der Formel III vermischen und hierauf das Lösungsmittel zugeben und das so erhaltene Gemisch erhitzen. Andererseits kann man das Anilin bzw. das Anilinderivat der Formel III einer eine geeignete Menge eines Halogenchinazolinderivats der Formel II enthaltenden Lösung zugeben und die so erhaltene Lösung erhitzen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer schwankt je nach der Art des Reaktionsmittels, der Reaktionstemperatur und anderer Bedingungen. Norma-erweise erheischt die Umsetzung 5 Minuten bis 5 Stunden.
Erfolgt die Umsetzung unter den oben beschriebenen Bedingungen, so erhält man die Verbindungen der Formel I normalerweise in Form ihrer Salze mit einer Halogenwasserstoffsäure HX. Gelegentlich erhält man die Verbindung der Formel I auch in Form der freien Base, wenn ein Teil des Anilinderivates der Formel III als säurebindendes Mittel reagiert. Diese letztere Ausführungsform wird dadurch begünstigt, dass man eine grössere Menge Anilinderivat der Formel III als die äquimolare Menge einsetzt. Um die Ver-5 bindungen der Formel I in Form ihrer freien Base zu erhalten, wird man die Umsetzung mit Vorteil in Gegenwart einer Base, z.B. Triäthylamin, als säurebindendes Mittel durchführen. In diesem Falle besteht das bevorzugte Arbeitsverfahren darin, dass man ein Halogenchinazolinderivat der io Formel II in einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol oder 2,4-Di-chlorbenzol, löst, die so erhaltene Lösung mit der gewünschten Menge, vorzugsweise einer äquimolaren Menge, Anilin oder eines Anilinderivats der Formel III der l,2fachen 15 Menge säurebindenden Mittels, bezogen auf die äquimolare Menge, versetzt und hierauf das Reaktionsgemisch während einer Zeitdauer von 3 bis 5 Stunden ungefähr auf Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels erhitzt.
Nach beendeter Umsetzung kann man die so erhaltene 20 Verbindung in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. So kann man beispielsweise zu diesem Zwecke so vorgehen, dass man nötigenfalls das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, den Rückstand gegebenenfalls mit Wasser oder einem inerten, organi-25 sehen Lösungsmittel versetzt und hierauf die Verbindung durch Filtrieren isoliert. Schliesslich kann man die so erhaltene Verbindung aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel Umkristallisieren. Wird die gewünschte Verbindung bei einer Umsetzung in Gegenwart eines säurebinden-30 den Mittel und eines mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittels in Form einer freien Base erhalten, so wird man die Gewinnung der Verbindung vorzugsweise so durchführen, dass man dem Reaktionsgemisch Wasser hinzugibt, die organische Phase abtrennt und hierauf trock-35 net, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dieser organischen Phase entfernt und schliesslich die gewünschte Verbindung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel umkristallisiert.
Werden die gewünschten Verbindungen in Form von 40 Hydrochloridsalzen erhalten und- wünscht man aber als Endprodukt die freien Basen, so kann man das so erhaltene Salz mit einer verdünnten wässrigen Lösung eines Alkalimetalls, wie z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, behandeln und das ausgefällte Produkt durch Filtrieren 45 sammeln, mit Wasser waschen und aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel Umkristallisieren. Dies kann entweder vor oder nach der Isolierung des Chlorhydratsalzes aus dem anfänglichen Reaktionsgemisch geschehen.
Erhält man die Verbindung der Formel I in Form der 50 freien Base, so kann man diese Base gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmakologisch zulässiges Säureadditionssalz überführen. Geeignete Salze sind Säureadditionssalze von Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder Säureaddi-55 tionssalze von organischen Säuren, wie z.B. Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Die erfindungsgemässen Anilinchinazolinderivate besitzen überraschenderweise hervorragende analgetische und entzündungshemmende Wirkungen, wie dies aus den fol-60 genden Testversuchen hervorgeht.
Test zur Ermitthing der analgetischen Wirkung
Dieser Test beruht auf einer durch Bradykinin erzeugten Reizwirkung und stellt eine modifizierte Ausführungsform 65 des Testes dar, wie er durch Deffenu [J. Pharm. Pharmac., 18, 135 (1966)] und Blane [J. Pharm. Pharmac., 19, 367 (1967)] beschrieben ist. Als Versuchstiere verwendete man weibliche Hartley Meerschweinchen mit einem Körperge
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wicht von 350-400 g. Die Tiere wurden in Gruppen von jeweils 5-10 Meerschweinchen aufgeteilt. Den Versuchstieren wurde in die Carotisarterie in Richtung zum Herzen eine Kanüle eingeführt, wobei die Tiere durch intraperitoneale Verabreichung von 20 mg/kg Pentobarbital unter Anästhesie gehalten wurden. Nachdem die Anästhesie während mindestens 3 Stunden aufgehört hatte, wurden die Meerschweinchen dem Test unterworfen.
Die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgezählten Testverbindungen wurden oral verabreicht. Unmittelbar vor der Verabreichung einer jeden Testverbindung und anschliessend 15, 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der erfolgten Verabreichung wurden bei jedem Meerschweinchen 0.5 p.g Bradykinin durch die Kanüle verabreicht. Das Verdrehen des Kopfes oder das Verrenken der Vorderpfoten nach erfolgter Injektion konnte als Zeichen einer Schmerzreaktion angesehen werden. Die Testverbindungen wurden in verschiedenen Dosierungsmengen verabreicht und der Inhibitionsverlauf demgemäss bestimmt.
Test für die entzündungshemmende Wirkung
Männliche Wistar-Imamichi-Ratten mit einem Einzelgewicht von ungefähr 150 g wurden für diese Experimente verwendet und in Gruppen von jeweils 5 Tieren aufgeteilt. Jede der in der Tabelle 1 aufgezählten Testverbindungen wurde den Ratten in verschiedenen Dosierungsmengen oral verabreicht, worauf 30 Minuten nach dieser oralen Verabreichung 0,05 ml einer l%igen (Gew./Vol.) Carra-geensuspension subkutan plantar in die rechte Hinterpfote eines jeden Tieres injiziert wurden, um ein Oedem zu verursachen. 3 Stunden vor und 3 Stunden nach der Injektion von Carrageen wurde das Volumen der Pfote nach der Methode von Winder et al [Arch. Int. Pharmacodyn, 112, 174 (1957)] gemessen. Der Unterschied-zwischen dem Pfotenvolumen vor und nach erfolgter Injektion ergab das Ausmass des Oedems. Die Inhibitionsrate entsprach dem Verhältnis der Oedemintensität in den Gruppen, denen die Testverbindungen zu Kontrollzwecken verabreicht worden war, zu jenen, welche keine Testverbindungen injiziert erhielten.
Für beide obengenannten Teste wurde der ID50-Wert nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon [J. Phar-macol. Exptl. Therap. 96, 99 (1949)] auf der Basis der Inhibitionsraten, wie sie oben beschrieben worden sind, berechnet. Die Resultate finden sich in der Tabelle 1, worin die erfindungsgemässen Verbindungen mit den ihnen zuvor gegebenen Zahlen identifziert sind.
TABELLE 1
Testverbindung ID50 (mg/kg) per os
Analgetische Entzündungs-Wirkung hemmende
Wirkung
5
25
28
17
16,5
20
55
50
36
73
31
15,5
Vergleichsversuche
Mefenaminsäure
72
50
Aspirin
. 280
145
Aus den obigen Resultaten geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen, verglichen mit Aspirin und
Mefenaminsäure, bezüglich der analgetischen und entzündungshemmenden Wirkungen, vergleichbar oder sogar besser sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen oder durch den Darmtrakt in Form von Supposito-rien verabreichen. Die Dosierungsmenge hängt von den Symptomen, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten ab, liegt aber gewöhnlich in einem Bereich von 50 mg bis 2000 mg pro Tag bei Erwachsenen bei einer Einzeldosierung oder bei aufgeteilten Dosierungen.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen findet sich in den folgenden Beispielen, welche nicht einschränkend wirken sollen.
Beispiel 1
4-Anilino-5-chlorchinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 2)
Eine Lösung von 3,0 g 4,5-Dichlorchinazolin und 1,4 g Anilin in 20 ml Äthanol wurde erhitzt, worauf eine kräftige Reaktion eintrat und das Reaktionsgemisch erstarrte Nach dem Abkühlen wurde das erstarrte Produkt gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,8 g (Ausbeute 46%) der gewünschten Verbindung Nr. 2 in Form eines blassgelben Pulvers vom Schmelzpunkt 263 bis 267°C (unter Zersetzung) erhielt.
Elementaranalyse für C14HnN3CI2:
berechnet: C 57,55% H 3,80% N 14,38% gefunden: C 57,70% H 4,15% N 14,25%
Beispiel 2
6-Chlor-4-(3-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 4)
4,0 g 4,6-Dichlorchinazolin wurden in 50 ml Dioxan gelöst und diese Lösung hierauf mit 2,0 g m-Toluidin versetzt. Dann wurde das Gemisch während 3 Stunden bei 100°C unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde ausgefällte Produkt durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3,7 g (Ausbeute 60%) der gewünschten Verbindung Nr. 4 in Form von blassgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 251 bis 254°C (unter Zersetzung) erhielt.
Elementaranalyse für C15H13N3C12:
berechnet: C 59,01% H 4,26% N 13,77% gefunden: C 58,70% H 4,20% N 13,40%
Beispiele 3 bis 5 Beim Arbeiten nach den Angaben in den obigen Beispielen 1 und 2 wurden die in der Tabelle 2 aufgezählten und identifizierten Chlorhydrate erhalten.
TABELLE 2
Beispiel Nr.
Verbindung
Schmelzpunkt
Aussehen
Ausbeute
3
6
271-273°C (Zers.)
blassgelbe Nadeln •
38%
4
22
276-280°C (Zers.)
dto.
46%
5
24
264-265°C (Zers.)
gelbes Pulver
62%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
642361 .
Beispiel 6
4-Aiiilino-7-chlorchinazolin (Verbindung Nr. 5)
8,0 g 4,7-Dichlorchinazolin wurden in 250 ml Benzol gelöst und diese Lösung hierauf mit 4,0 g Anilin und 4,8 g Triäthylamin versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde dann unter Rühren während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde dann geschüttelt und die Benzolphase abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wurde dann abdestilliert und die entstandenen Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 8,5 g (Ausbeute 83.%) der gewünschten Verbindung Nr. 5 in Form von farblosen Granalien vom Schmelzpunkt 215 bis 217°C erhielt.
Elementaranalyse für C14H10N3C1:
berechnet : C 65,76% H 3,94% N 16,43% gefunden: C 65,81% H 3,61% N 16,29%
Beispiele 7 bis 12 Beim Arbeiten gemäss obigem Beispiel 6 Hessen sich die in der Tabelle 3 aufgezählten Verbindungen herstellen, wobei die erhaltenen Verbindungen mit den ihnen zugeteilten Nummern identifiziert sind.
TABELLE 3
Beispiel Nr.
Verbindung Nn
Schmelzpunkt.
Aussehen
Ausbeute
7
25
133-135°C
farbloser Pulver
41%
8
27
245-251°C
gelbes Granulat
38%
9
29
218-220°C
blassgelbe Nadeln
24%
10
31
137-139°C
farblose Nadeln
59%
11
33
206-208°C
farbloses Pulver
35%
12
35
155-158°C
farblose Nadeln
52%
Beispiel 13
4-Anilino-8-chlorchinazolin (Verbindung 13)
15 ml Äthanol wurden einem Gemisch von 3,0 g 4,8-Dichlorchinazolin und 1,9 g Anilin hinzugegeben und das Gemisch hierauf erhitzt. Die Reaktionsteilnehmer lösten sich auf und erstarrten sofort. Nach dem Kühlen wurde das erstarrte Produkt gesammelt, mit Äthanol gewaschen und hierauf aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,9 g (Ausbeute 48%) der gewünschten Verbindung Nr. 13 in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 206°C (unter Zersetzung) erhielt.
Elementaranalyse für C14H10N3C1. 0,5H20:
berechnet: C 63,52% H 4,19% N 15,87% gefunden: C 63,50% H 4,30% N 15,45%
Beispiele 14 bis 22 Beim Arbeiten gemäss obigem Beispiel 13 erhielt man die in der Tabelle 4 aufgezählten Chlorhydrate Auch diese Verbindungen wurden mit den ihnen zugewiesennen Nummern identfiziert.
TABELLE 4
Bei^-spiel 5 Nr.
Verbindung Nr.
Schmelzpunkt
Aussehen
Ausbeute
14
8
> 280°C
gelbes Pulver
33%
15
10
12
237-241°C (Zers.)
blassgelbes Pulver
43%
16
38
200-203°C
blassgelbes Pulver
52%
17
15
40
286-290°C (Zers.)
blassgelbes Pulver
33.%
18
42
248-251°C (Zers.)
gelbes Pulver
38%
19
44
>280°C
gelbes Granulat
40%
20 20
46
247-250°C (Zers.)
gelbes Pulver
53%
21
48
265-268°C (Zers.)
blassgelbe Nadeln
55%
25 22
50
224°C (Zers.)
blassgelbes Pulver
55%
30 Beispiel 23
4-Anilino-7-trifluormethylchinazolin (Verbindung Nr. 17)
2,5 g 4-Chlor-7-trifluormethylchinazolin wurden in 10 ml 35 Äthanol gelöst und diese Lösung dann mit 1,0 g Anilin versetzt. Es trat kräftige Reaktion ein, wobei das Reaktionsgemisch sofort erstarrte. Nach dem Kühlen wurde das erstarrte Produkt gesammelt und mit Äthanol gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden pulverisiert und einer wäss-40 rigen verdünnten Natriumhydroxydlösung hinzugegeben. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1,7 g (Ausbeute 60%) der gewünschten Verbindung Nr. 17 in Form von farblosen Platten vom Schmelzpunkt 230 bis 45 23'2°C.
Elementaranalyse für C15N10N3F3:
berechnet: C 62,28% H 3,48% N 14,53% gefunden: C 62,50% H 3,50% N 14,50%
50
Beispiel 24
7-Chlor-4-(4-methoxyanilino)-chinazolin (Verbindung Nr. 9
55 5 ml Äthanol wurden einem Gemisch von 4,8 g 4,7-Di-chlorchinazolin und 3,0 g p-Anisidin hinzugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde erhitzt, worauf sich die festen Materialien auflösten. Das so erhaltene Reaktionsgemisch erstarrte sofort. Nach dem Kühlen wurde die erstarrte Ver-60 bindung gesammelt und nacheinander mit Äthanol, verdünnter wässriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 4,0 g (Ausbeute 51%) der gewünschten Verbindung Nr. 9 in Form von blassgelben Plat-65 ten vom Schmelzpunkt 177 bis 179°C erhielt. Elementaranalyse für C15H120N3C1. C2H5OH:
berechnet: C 61,54% H 5,47% N 12,66% gefunden: C 61,30% H 5,50% N 12,50%
642361
8
Beispiel 25
7-Chlor-4-(4-methoxyanïlino)-chinazolin-hydrochlorid (Verbindun Nr. 10)
5 ml Äthanol wurden einem Gemisch von 4,8 g 4,7-Di-chlorchinazolin und 3,0 g p-Anisidin hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch erhitzt, worauf sich das feste Material auflöste. Das so erhaltene Reaktionsgemisch erstarrte sofort. Nach dem Kühlen wurde das erstarrte Produkt gesammelt und mit Äthanol gewaschen, worauf die erhaltenen Kristalle aus Äthanol umkristallisiert wurden. Auf diese Weise erhielt man 2,0 g (Ausbeute 62%) der gewünschten Verbindung Nr. 10 in Form eines feinen, blassgelben Pulvers vom Schmelzpunkt 276 bis 179°C (unter Zersetzung). Elementaranalyse für C15H13ON3Cl2:
berechnet: C 55,91% H 4,07% N 13,04% gefunden: C 55,50% H 4,00% N 12,80%
Beispiel 26
4-(4-Methoxyanilino)-7-trifluormethylchinazolin (Verbindung Nr. 51)
5 ml Äthanol wurden einem Gemisch von 2,3 g 4-Chlor--7-trifluormethyIchinazolin und 1,4 g p-Anisidin hinzugegeben. Da so erhaltene Gemisch wurde erhitzt, um die festen Materialien zu lösen, worauf die Lösung unmittelbar erstarrte. Nach dem Kühlen wurden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit Äthanol, verdünnter, wässriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,5 g (Ausbeute 78%) der gewünschten Verbindung Nr. 51 in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 190 bis 194°C erhielt. Elementaranalyse für C16H12ON3F3:
berechnet: C 60,18% H 3,76% N 13,16% gefunden: C 59,80% H 3,80% N 12,80%
Beispiel 27
7-Chlor-4-(N-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 56)
Eine Lösung von 3,0 g 4,7-Dichlorchinazolin und 1,7 g N-Methylanilin in 10 ml Äthanol wurde während 10 Minuten erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Äthanol abdestilliert und die entstandenen Kristalle wurden in wenig Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 2,4 g (Ausbeute 46%) der gewünschten Verbindung Nr. 56 in Form von blassgelben Granulaten vom Schmelzpunkt 230 bis 233°C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für C15H13N3C12:
berechnet: C 59,01% H 4,26% N 13,77% gefunden: C 58,95% H 4,20% N 13,80%
Beispiel 28
7-Chlor-4-(N-äthylanilino)-chinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 58)
Ein Gemisch von 3,0 g 4,7-Dichlorchinazolin und 2,0 g N-Äthylanilin in 10 ml Äthanol wurde während 5 Minuten erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, wobei Kristalle ausschieden. Diese wurden durch Filtrieren gesammelt und aus wenig Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 2,0 g (Ausbeute 47%) der gewünschten Verbindung Nr. 58 in Form von blassgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 222 bis 226°C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für Ci6H15N3C12:
berechnet: C 60,18% H 4,70% N 13,16% gefunden: C 60,00% H 4,85% N 13,10%
Beispiele 29 und 30 Beim Arbeiten gemäss den Beispielen 27 und 28 wurden die in der folgenden Tabelle 5 aufgezählten Hydrochloride erhalten.
TABELLE 5
Beispiel Nr.
Verbindung Nr.
Schmelzpunkt
Aussehen
Ausbeute
29
54
243-245°C (Zers.)
blassgelbe Nadeln
80%
30
72
179-182°C (Zers.)
dto.
53%
Beispiel 31
N-(N-Methylanilino)-7-trifluormethylchinazolin (Verbindung Nr. 73)
2,5 g 4-Chlor-7-trifluormethylchinazolin und 1,2 g N-Methylanilin wurden nacheinander 5 ml Äthanol hinzugegeben und das Gemisch hierauf so lange erhitzt, bis eine homogene Lösung entstanden war. Anschliessend wurde das Äthanol ab destilliert, und die verbleibenden Kristalle wurden aus einer Mischung von Äthanol und Wasser im Mischungsverhältnis von 0 Vol.-teilen : 1 Vol.-teil umkristallisiert, wobei man 1,4 g (Ausbeute 46%) der gewünschten Verbindung Nr. 73 in Form von farblosen Granulaten vom Schmelzpunkt 135 bis 137°C erhielt.
Elementaranalyse für C16H12N3F3:
berechnet: C 63,36% H 3,96% N 13,86% gefunden: C 63,25% H 4,00% N 14,05%
Beispiel 32
7-Chlor-4-(4-chlor-N-methylanilino)-chinazolin (Verbindung Nr. 67)
2,5 g 4,7-Dichlorchinazolin und 2,2 g p-Chlor-N-methyl-anilin wurden zu 10 ml Äthanol hinzugegeben und das Gemisch hierauf erhitzt. Nachdem aus dem Gemisch eine homogene Lösung entstanden war, erstarrte die Lösung alsbald. Nach dem Kühlen wurden die erstarrten Kristalle gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man die gewünschte Verbindung Nr. 68 in Form des Chlorhydrats erhielt. Die Kristalle des Hydrochlorids wurden zerkleinert und einer verdünnten, wässrigen Natriumhydroxydlösung hinzugegeben, um auf diese Weise die freie Base auszufällen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,4 g (Ausbeute 65%) der gewünschten Verbindung Nr. 67 in Form von farblosen Platten vom Schmelzpunkt 129 bis 131°C erhielt.
Elementaranalyse für C15H11N3C12:
berechnet: C 59,40% H 3,63% N 13,86% gefunden: C 59,10% H 4,00% N 13,86%
Beispiele 33 bis 40 Beim Arbeiten gemäss den Beispielen 31 und 32 erhielt man die in der Tabelle 6 aufgezählten Verbindungen. Die Verbindungen werden in der folgenden Tabelle mit den ihnen zugeteilten Zahlen identifiziert.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TABELLE 6
9
642361
TABELLE 6 (Fortsetzung)
Bei
Verbin
Schmelz
Aussehen
Aus
Bei
Verbin
Schmelz
Aussehen
Aus spiel dung punkt
beute spiel dung punkt
beute
Nr.
Nr.
5 Nr.
Nr.
33
55
103-105°C
farbloses Granulat
65%
37
69
82-85°C
farbloses Granulat
10%
34
61
118-120°C
farblose Flocken
42%
38
10
75
122-124°C
dto.
36%
35
63
130-132°C
farblose Platten
33%
39
77
135-137°C
blassgelbe Platten
51%
36
65
124-126°C
farblose Nadeln
37%
40
79
110-112°C
gelbe Nadeln
88%
v

Claims (19)

  1. 642361
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Als Analgetika und entzündungshemmende Mittel wertvolle Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
    r1
    :r
    2
    (I)
    worin R1 das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Tri-fluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, R2 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkoxyrest oder ein Halogenatom darstellt und R3 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, vorausgesetzt, dass R1 in der 6-Stellung kein Wasserstoffatom oder kein Chloratom bedeutet, wenn sowohl R2 als auch R3 Wasserstoffatome sind, sowie die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 das Wasserstoffatom, das Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe in der 7- oder 8-Stellung bedeutet, R2 das Wasserstoffatom, die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Methoxygruppe, die Äthoxy-gruppe oder das Chloratom in der 4'-Stellung bedeutet und R3 die Methylgruppe oder die Äthylgruppe darstellt.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
    r'
    worin Rla eine Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe und R2 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkoxyrest oder eine Halogenatom darstellen, sowie die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rla ein Halogenatom in der 7-Stellung oder eine Trifluormethylgruppe in der 7- oder 8-Stellung bedeutet und R2 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 4 hat.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rla ein Chloratom in der 7-Stellung oder eine Trifluormethylgruppe in der 7- oder 8-Stellung bedeutet und R2 das Wasserstoffatom, die Methylgruppe, die Methoxygruppe oder das Chloratom darstellt.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 4-Anilino-7-chlorchinazolin oder um pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon handelt.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 4-Anilino-7-trifluormethylchina-
    zolin oder um pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon handelt.
  9. 9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 7-Chlor-4-(N-methylanilino)-china-
    5 zolin oder pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon handelt.
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 4-(N-Methylanilino)-7-trifluorme-thylchinazolin oder pharmazeutisch zulässige Säureadditions-
    io salze davon handelt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von 4-Anilinochinazolin-derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogen-chinazolinderivat der folgenden allgemeinen Formel:
    (II)
    worin R1 das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe und X ein Ha-25 logenatom bedeuten, mit Anilin oder einem Anilinderivat der folgenden allgemeinen Formel:
    r3nh
    -Q
    r
    2
    an)
    worin Rz das Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkoxyrest oder ein Halogenatom und R3 das Wasserstoff-35 atom oder einen Alkylrest bedeuten, erhitzt, um zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    r2
    (Ia)
    45 Rl
    (I)
    worin R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, oder so einem Säureadditionssalz davon zu gelangen, worauf man das so erhaltene Säureadditionssalz nötigenfalls in die freie Base oder nötigenfalls die freie Base in ein Säureadditionssalz überführt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekenn-
    55 zeichnet, dass die Alkyl- oder Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R1 das Wasserstoff atom oder das Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe
    60 in der 7- oder 8-Stellung darstellt, R2 das Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe oder ein Chloratom in der 4'-Stellung darstellt und R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekenn-65 zeichnet, dass R1 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Halogenatom in der 7-Stellung oder
    3
    642361
    eine Trifluormethylgruppe in der 7- oder 8-Stellung darstellt.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Chloratom in der 7-Stellung oder eine Trifluormethylgruppe in der 7- oder 8-Stellung darstellt und R2 das Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet.
  17. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.
  18. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Triäthylamin, durchführt.
  19. 19. Ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel oder Verdünnungsmittel und ein analgetisches und entzündungshemmendes Mittel enthaltende pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als analgetische und entzündungshemmende Mittel eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 enthalten.
    worin R1 das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe, R2 das Wasserstoffatom, eine Alky'gruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und R3 das Wasserstoffatom oder eine Alkyl-5 grappe bedeuten. Die Erfindung bezieht sich auch auf die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    Alle diese Verbindungen sind an sich neu mit Ausnahme jener Verbindungen, in welchen R1 das Wasserstoff atom io oder das Chloratom in der 6-Stellung bedeutet und R2 und R3 jeweils Wasserstoffatome sind. In der nachfolgenden Beschreibung erfolgt die Numerierung für die Ringsysteme bei den erfindungsgemässen Anilinochinazolinderivaten nach der folgenden Formel:
CH816679A 1978-09-11 1979-09-10 4-anilinochinazolinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. CH642361A5 (de)

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