CH438324A

CH438324A - Process for the preparation of benzenesulfonylsemicarbazides

Info

Publication number: CH438324A
Application number: CH1800366A
Authority: CH
Inventors: Aumueller Walter; Muth Karl; Weber Helmut; Haack Erich
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1961-09-09
Filing date: 1962-09-07
Publication date: 1967-06-30
Also published as: CH438323A; CH428738A; DE1204676B; DK103997C; GB953779A

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vergleiche z. B. Arzneimittelforschung, Band   8,    1958, Seiten 444-454).



   Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonylsemicarbazide der Formel
EMI1.1     
 worin X ein Halogenatom oder einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho- oder meta Stellung   und -Z-Z'- eine    6 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Benzolsulfonyl-semicarbazide, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in den entsprechenden   Benzolsulfonyl-thiosemicarbaziden    den Schwefel beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd, salpetriger Säure, durch Sauerstoff ersetzt.



   Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung   0- und      m-Halogenbenzol- bzw.      o-    und m-Alkylbenzolsulfonylthiosemicarbazide in Betracht.



   Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er  hältlichen      Benzolsulfonyl-semicarbazide    stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit von sehr langer Dauer bei geringer Toxizität auszeichnen. So wurde nach peroraler Verabreichung von   4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-      1,1 -hexarnethylen-semicarb azid    an Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg eine tiefe und lang anhaltende Senkung des Blutzuckers ermittelt, die nach 6 Stunden 50 %, nach 24 Stunden 30 % und selbst nach 48 Stunden noch 20 % betrug.



   Der für den bekannten N-(4-Methylbenzolsulfonyl) N'-n-butylharnstoff am Kaninchen bei der gleichen Dosierung gemessene Maximalwert für die Blutzuckersenkung liegt bei etwa 40 %. Auch bei einer sehr kleinen Dosierung von 5 mg/kg zeigte das neue   4-(3-Methyl-      benzolsulfonyl) - 1,1 - hexamethylen - semicarbazid    beim Hund nach 24 Stunden noch eine   Blutzuckersenkung    von 32 %. Hervorzuheben für die   erilindungsgemäss    dargestellten Verbindungen ist die durch sie bewirkte ausserordentlich lange Dauer der   Blutzuckersenkung.   



  Diese Langzeitwirkung der Verfahrensprodukte ist therapeutisch von besonderem Interesse, da sie eine lange anhaltende Blutzuckersenkung bereits durch Verabreichung von zeitlich weit auseinanderliegenden Einzelgaben ermöglicht. Die an der Maus gemessene akute Toxizität   (LD5o)    beträgt nach peroraler Gabe für das   4- (3 - Methylbenzolsulfonyl) - 1,1 - hexamethylen - semi-    carbazid mehr als 10 g/kg. Für den bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff liegt der entsprechende Wert bei 2,5 g/kg.

   Die   Verfahrenser ug-    nisse sollen daher vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl-semicarbazide sowohl als solche oder  in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können zum Beispiel herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder   Erdalkalihydroxyde, -carbonate, -bicarbo-    nate sowie physiologisch verträgliche organische Basen; ferner Säuren wie Chlorwasserstoffsäuren, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfonsäure.

   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht die neben den   Verfahrens erzeugnissen    die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat enthalten.



   Beispiel
4-(2-Methyl-benzolsulfonyl)
1,1   -hexamethylensemicarbazid   
2,95 g (1/100 Mol)   4-(2-Merchyl-benzolsulfonyl)-l,i-    hexamethylen-thiosemicarbazid   (F.l28-130,    aus Methanol) werden in 25 ml 2n Natronlauge und 100 ml Wasser gelöst und auf dem Dampfbad erhitzt. Man versetzt heiss mit 3,5 ml 30   % igem    Wasserstoffsuperoxyd und erhitzt 10 Minuten weiter. Man   filtriert    durch ein Hartfilter und säuert mit Essigsäure an. Den Niederschlag saugt man ab und reinigt ihn durch Lösen in   1 % igem    Ammoniak und Ausfällen mit verdünnter Essigsäure.



  Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das 4-   (2 - Methyl - benzolsulfonyl) -1,1 -      hexamethylensemi-    carbazid bei   154-1560    C (Ausbeute 56   S).      



  
 



  Process for the preparation of benzenesulfonylsemicarbazides
It is known that certain benzenesulfonylurea derivatives have blood sugar-lowering properties and are suitable as antidiabetic agents that can be administered orally (see, for example, Arzneimittelforschung, Volume 8, 1958, pages 444-454).



   It has now been found that benzenesulfonylsemicarbazides of the formula
EMI1.1
 wherein X is a halogen atom or an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms in the ortho or meta position and -Z-Z'- is an alkylene chain containing 6 to 7 carbon atoms, which may optionally be substituted by further low molecular weight alkyl radicals, and the salts thereof have blood sugar-lowering properties have.



   The present invention relates to a process for the preparation of such benzenesulfonyl-semicarbazides, which is characterized in that the sulfur is added to the corresponding benzenesulfonyl-thiosemicarbazides, for example with the aid of oxides or salts of heavy metals or also by using oxidizing agents such as hydrogen peroxide, sodium peroxide, nitrous acid, replaced by oxygen.



   Suitable starting materials for the process according to the invention are 0- and m-halobenzene or o- and m-alkylbenzenesulfonylthiosemicarbazides.



   Methods known from the literature are available for the production of these starting materials.



   The embodiments of the process according to the invention can be varied within wide limits with regard to the reaction conditions. For example, the reactions can be carried out using solvents at room temperature or at elevated temperature.



   The benzenesulfonyl semicarbazides obtainable by the process according to the invention are valuable medicaments which are characterized in particular by good blood sugar-lowering effectiveness of a very long duration with low toxicity. After oral administration of 4- (3-methyl-benzenesulfonyl) -1,1-hexarnethylene-semicarb azide to rabbits at a dose of 400 mg / kg, a deep and long-lasting decrease in blood sugar was determined, which after 6 hours was 50% , was 30% after 24 hours and 20% even after 48 hours.



   The maximum value for lowering blood sugar measured for the known N- (4-methylbenzenesulfonyl) N'-n-butylurea in rabbits at the same dose is around 40%. Even with a very small dose of 5 mg / kg, the new 4- (3-methylbenzenesulfonyl) -1,1-hexamethylene semicarbazide showed a blood sugar reduction of 32% in dogs after 24 hours. What is to be emphasized for the compounds shown according to the invention is the extraordinarily long duration of the blood sugar lowering caused by them.



  This long-term effect of the products of the process is of particular therapeutic interest, since it enables a long-lasting lowering of blood sugar by administering individual doses that are far apart. The acute toxicity (LD50) measured in mice after oral administration for 4- (3-methylbenzenesulfonyl) -1,1-hexamethylene semicarbazide is more than 10 g / kg. For the known N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butylurea, the corresponding value is 2.5 g / kg.

   The procedural ug- nisse should therefore preferably be used for the production of orally administrable preparations with hypoglycemic action for the treatment of diabetes mellitus, the sulfonyl semicarbazides both as such or in the form of their salts with bases or acids in the presence of substances that lead to salt formation lead, can be used. For salt formation, for example, the following can be used: alkaline agents such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates and physiologically compatible organic bases; also acids such as hydrochloric acids, hydrobromic acid, sulfuric acid and amidosulfonic acid.

   Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and excipients, such as talc, starch, lactose, tragacanth, magnesium stearate, are preferably used as medical preparations.



   example
4- (2-methyl-benzenesulfonyl)
1,1-hexamethylene semicarbazide
2.95 g (1/100 mol) 4- (2-merchyl-benzenesulfonyl) -l, i-hexamethylene-thiosemicarbazide (F.l28-130, from methanol) are dissolved in 25 ml of 2N sodium hydroxide solution and 100 ml of water and dissolved heated in the steam bath. 3.5 ml of 30% strength hydrogen peroxide are added while hot and heating is continued for 10 minutes. It is filtered through a hard filter and acidified with acetic acid. The precipitate is filtered off with suction and purified by dissolving it in 1% ammonia and precipitating it with dilute acetic acid.



  After recrystallization from methanol, 4- (2-methyl-benzenesulfonyl) -1,1-hexamethylene semicarbazide melts at 154-1560 ° C. (yield 56%).

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of Benzolsulfonyisemi- carbaziden of the formula EMI2.1 wherein X denotes a halogen atom or an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms in the ortho or meta position and -Z-Z'- denotes an alkylene chain containing 6 to 7 carbon atoms which can optionally be substituted by further low molecular weight alkyl radicals, characterized in that in compounds of the formula EMI2.2 replaced the sulfur with oxygen.

SUBClaim Process according to patent claim, characterized in that the compounds obtained are converted into their salts by treatment with physiologically compatible acids or bases.