CH438324A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vergleiche z. B. Arzneimittelforschung, Band   8,    1958, Seiten 444-454).



   Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonylsemicarbazide der Formel
EMI1.1     
 worin X ein Halogenatom oder einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho- oder meta Stellung   und -Z-Z'- eine    6 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Benzolsulfonyl-semicarbazide, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in den entsprechenden   Benzolsulfonyl-thiosemicarbaziden    den Schwefel beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd, salpetriger Säure, durch Sauerstoff ersetzt.



   Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung   0- und      m-Halogenbenzol- bzw.      o-    und m-Alkylbenzolsulfonylthiosemicarbazide in Betracht.



   Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er  hältlichen      Benzolsulfonyl-semicarbazide    stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit von sehr langer Dauer bei geringer Toxizität auszeichnen. So wurde nach peroraler Verabreichung von   4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-      1,1 -hexarnethylen-semicarb azid    an Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg eine tiefe und lang anhaltende Senkung des Blutzuckers ermittelt, die nach 6 Stunden 50 %, nach 24 Stunden 30 % und selbst nach 48 Stunden noch 20 % betrug.



   Der für den bekannten N-(4-Methylbenzolsulfonyl) N'-n-butylharnstoff am Kaninchen bei der gleichen Dosierung gemessene Maximalwert für die Blutzuckersenkung liegt bei etwa 40 %. Auch bei einer sehr kleinen Dosierung von 5 mg/kg zeigte das neue   4-(3-Methyl-      benzolsulfonyl) - 1,1 - hexamethylen - semicarbazid    beim Hund nach 24 Stunden noch eine   Blutzuckersenkung    von 32 %. Hervorzuheben für die   erilindungsgemäss    dargestellten Verbindungen ist die durch sie bewirkte ausserordentlich lange Dauer der   Blutzuckersenkung.   



  Diese Langzeitwirkung der Verfahrensprodukte ist therapeutisch von besonderem Interesse, da sie eine lange anhaltende Blutzuckersenkung bereits durch Verabreichung von zeitlich weit auseinanderliegenden Einzelgaben ermöglicht. Die an der Maus gemessene akute Toxizität   (LD5o)    beträgt nach peroraler Gabe für das   4- (3 - Methylbenzolsulfonyl) - 1,1 - hexamethylen - semi-    carbazid mehr als 10 g/kg. Für den bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff liegt der entsprechende Wert bei 2,5 g/kg.

   Die   Verfahrenser ug-    nisse sollen daher vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl-semicarbazide sowohl als solche oder  in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können zum Beispiel herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder   Erdalkalihydroxyde, -carbonate, -bicarbo-    nate sowie physiologisch verträgliche organische Basen; ferner Säuren wie Chlorwasserstoffsäuren, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfonsäure.

   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht die neben den   Verfahrens erzeugnissen    die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat enthalten.



   Beispiel
4-(2-Methyl-benzolsulfonyl)
1,1   -hexamethylensemicarbazid   
2,95 g (1/100 Mol)   4-(2-Merchyl-benzolsulfonyl)-l,i-    hexamethylen-thiosemicarbazid   (F.l28-130,    aus Methanol) werden in 25 ml 2n Natronlauge und 100 ml Wasser gelöst und auf dem Dampfbad erhitzt. Man versetzt heiss mit 3,5 ml 30   % igem    Wasserstoffsuperoxyd und erhitzt 10 Minuten weiter. Man   filtriert    durch ein Hartfilter und säuert mit Essigsäure an. Den Niederschlag saugt man ab und reinigt ihn durch Lösen in   1 % igem    Ammoniak und Ausfällen mit verdünnter Essigsäure.



  Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das 4-   (2 - Methyl - benzolsulfonyl) -1,1 -      hexamethylensemi-    carbazid bei   154-1560    C (Ausbeute 56   S).      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyisemi- carbaziden der Formel EMI2.1 worin X ein Halogenatom oder einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho-oder meta Stellung und -Z-Z'- eine 6 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel EMI2.2 den Schwefel durch Sauerstoff ersetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen durch Behandeln mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen in ihre Salze überführt.