CH439286A - Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-VerbindungenInfo
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Classifications
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Verbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls im Piperidyl- und/oder Naphthahnring weiter substituierten N-[1' R-Piperidyl]- naphthaa-1,8-di-carbonsäureimiden, worin R einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, und ihren Salzen.
In den neuen Verbindungen ist der Piperidylrest vorzugsweise ein Piperidyl-(4)-rest. Der Piperidylrest kann, wie gesagt, auch substituiert sein, insbesondere durch niedere Alkylreste.
Der Naphthalinkern und/oder weitere vorhandene aromatische Reste können auch substituiert sein, z. B. durch niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, n-Pro- pyl- oder Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, niedere Alkoxygruppen, z.
B. solche mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-, Athoxy-, Pro- poxy- oder Butoxygruppen, Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod, Nitrogruppen, Aminogruppen und/oder Trifluormethylgruppen.
In den neuen Verbindungen bedeutet R einen Alkyl- oder Aralkylrest. Der Aralkylrest kann, wie bereits oben beschrieben, substituiert sein. Aralkylreste sind vorzugsweise höchstens zweikernige Aralkylreste, wie Naphthyl-niederalkylreste oder insbesondere Phe- nyl-niederalkylreste, z. B. Phenyl-äthyl-, -propyl- oder -butylreste, insbesondere aber Benzylreste.
Ein Alkylrest ist z. B. einer der oben genannten niederen Alkylreste oder auch ein höherer Alkylrest, wie ein Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylrest. Vorzugsweise enthält er nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome, insbesondere 4-12 Kohlenstoff atome.
Die- neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften. So zeigen sie insbeson dere gute lokalanästhetische Eigenschaften und können dementsprechend pharmakologisch oder als Medika mente in der Human- oder Veterinärmedizin Verwen dung finden, Ferner sind sie auch als Zwischenpro dukte brauchbar, insbesondere zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. Besonders hervorzuheben ist das N-[1'-Benzyl-pi- peridyl-(4')]-naphthalin-1,8-dicarbonsäureimid der Formel
EMI0001.0058
und seine Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes N-[1'-R-Piperidyl]-8-X- naphthalin-l-carbonsäureamid, worin X eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R die oben genannte Bedeutung hat, intramoleku- lar kondensiert.
Als funktionell abgewandelte Carboxylgrwppe kommt z. B. eine veresterte, wie mit einem leichtflüch tigen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol veresterte Carboxylgruppe, oder eine Säurehalogenidgruppe, z. B. eine Chlorcarbonylgruppe, in Betracht.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise in Abwe senheit von Lösungsmitteln erfolgen, z. B. in der Schmelze oder vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln, wie beispiels weise polaren organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Dimethylformamid, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.
Die neuen Verbindungen werden ja nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. durch Reak tion mit einem basischen Mittel. Gegebenenfalls erhal tene freie Basen können mit anorganischen oder orga nischen Säuren in die Salze übergeführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbeson dere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z.
B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salz säure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Sal petersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phos phorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisen säure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milch säure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Hydroxyma- leinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenyl- essigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoe- säure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Sali- cylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure,
Äthansul- fonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäuren, p-Toluolsulfonsäure, Napphthahnsulfonsäure oder Sulfamylsäuren oder Meth- ionin, Trypthophan, Lysin oder Arginin.
Die Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, in dem man die freien Basen in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei setzt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, falls sie neu sind, können sie sich nach an sich bekannten Metho den herstellen lassen.
Für die genannten Verfahren lassen sich auch sol che Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu - den genannten Ausgangsstoffen umwandeln.
Der Ausgangsstoff kann auch unter den Rekations- bedingungen gebildet werden. So kann man beispiels weise eine entsprechende Naphthalin-1;8-dicarbonsäure oder ein funktionelles Derivat davon, z. B. ein Haloge- nid oder Anhydrid oder einen Ester mit einem leicht flüchtigen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, mit einem (1-R-Piperidyl)-amin umsetzen. Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. unter den oben angegebenen Bedingungen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die topicale Applikation geeigneten pharma zeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> 19,0 g (0,1 Mol) 1-Benzyl-4-aminopiperidin und 19,8 g (0,1 Mol) Naphthalin-1,8-dicarbonsäureanhy- drid werden in 100 cms Dimethylformamid 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man lässt etwas abkühlen und verdünnt mit Wasser, bis sich die Lösung trübt.
Das N-[1'-Benzyl-piperidyl-(4')]-naphthalin-1,8-dicar- bonsäureimid der Formel
EMI0002.0073
kristallisiert beim Anreiben aus und wird nach dem Abkühlen abgenutscht. Die Base schmilzt bei 148-150 .
Das Hydrochlorid, auf übliche Weise zubereitet, kristallisiert aus Methanol-Äther in farblosen Schup pen vom F. 254-256 . Es ist in kaltem Wasser ziem lich schwer, in heissem dagegen gut löslich.
Auf analoge Weise erhält man das N-[1'-n-Butyl- piperidyl-(4')]-naphthalin-1,8-dicarbonsäureimid von F. 150-152 (aus Äthanol-Äther umkristallisiert); F. des Hydrochlorids 268 (aus Äthanol-Essigester um kristallisiert).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls im Piperidyl- und/oder Naphthalinring weiter substituier ten N-[1'-R-Piperidyl]-naphthalin-1,8-dicarbonsäure- imiden, worin R einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeu tet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein, entsprechendes N-[1'-R-Piperidyl]-8-X-naph- thalin-l-carbonsäureamid, worin X eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet,in tramolekularkondensiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff in Form eines Reaktionsgemisches wie es bei der Umsetzung einer Naphthalin-1,8-dicarbonsäure, oder eines funktio nellen Derivates davon, mit einem (1-R-Piperidyl)-amin, worin R die im Patentanspruch angegebene Bedeutung hat, erhältlich ist, einsetzt. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass das funktionelle Derivat einer Naphthalin-1,8-dicarbonsäure ein Halogenid oder ein Ester mit einem leichtflüchtigen Alkohol ist. 3.Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass das funktionelle Derivat einer Naphthalin-1,8-dicarbonsäure das Anhydrid ist. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-i, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer entsprechenden im Piperidyl- und Naph- thalinring unsubstituierten Piperidyl-(4)-Verbindung ausgeht,in der R einen Alkylrest von 4-12 Kohlen stoffatomen bedeutet. 5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer entsprechenden im Piperidyl- und Naphthalinring unsubstituierten Piperidyl-(4)-Verbin- dung ausgeht, in der R den Benzylrest bedeutet. 6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt. 7.Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.
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