CH625521A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH625521A5
CH625521A5 CH1308676A CH1308676A CH625521A5 CH 625521 A5 CH625521 A5 CH 625521A5 CH 1308676 A CH1308676 A CH 1308676A CH 1308676 A CH1308676 A CH 1308676A CH 625521 A5 CH625521 A5 CH 625521A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
atoms
alkyl
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
CH1308676A
Other languages
English (en)
Inventor
Emil Dr Pfenninger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Priority to CH1308676A priority Critical patent/CH625521A5/de
Priority to DE19772744772 priority patent/DE2744772A1/de
Priority to FI772955A priority patent/FI61313C/fi
Priority to DK443477A priority patent/DK143802C/da
Priority to SE7711185A priority patent/SE7711185L/xx
Priority to GB42063/77A priority patent/GB1589396A/en
Priority to NL7711125A priority patent/NL7711125A/xx
Priority to FR7730693A priority patent/FR2367765A1/fr
Priority to NZ185419A priority patent/NZ185419A/xx
Priority to IE2094/77A priority patent/IE46161B1/en
Priority to PT67154A priority patent/PT67154B/pt
Priority to AU29659/77A priority patent/AU514226B2/en
Priority to IL53120A priority patent/IL53120A/xx
Priority to BE181731A priority patent/BE859709A/xx
Priority to CA288,714A priority patent/CA1104136A/en
Priority to JP12258577A priority patent/JPS5384994A/ja
Priority to AT0736777A priority patent/AT367421B/de
Priority to PH20332A priority patent/PH14888A/en
Priority to ZA00776138A priority patent/ZA776138B/xx
Priority to ES463228A priority patent/ES463228A1/es
Priority to US06/027,893 priority patent/US4235907A/en
Publication of CH625521A5 publication Critical patent/CH625521A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolo[3,4-b]chinoline der Formel I worin Ri Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-5 C-Atomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem N-Atom benachbart ist, R2 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-8 C-Atomen, eine Hydroxylgruppe, eine Benzyloxygruppe, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder eine
Gruppe,
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Hydroxylgruppe,
eine Benzyloxygruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 — 8 C-Atomen,
R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, Phenyl oder SO2R6,
R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen und Rö eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder einen gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen oder durch Fluor, Chlor oder Brom substituierten Phenylrest bedeuten sowie ihre Säureadditionssalze.
In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 023 514 werden Pyrrolo[3,4-b]chinolin-9-one, welche in Stellung 2 eine Alkyl-oder Aralkylgruppe tragen, beschrieben. Diese Verbindungen werden als Zwischenprodukt verwendet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R] obige Bedeutung hat,
Ri Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-8 C-Atomen, eine Hydroxylgruppe, eine Benzyloxygruppe, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, COOR7, OOCRs oder
N
Ri Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-8 C-Atomen, eine Hydroxylgruppe, eine Benzyloxygruppe, Fluor, Chlor, Brom oder OOCRs,
Ri Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, Phenyl, SO2R6 oder Z,
R7 eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
Rg Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Phenyl- oder p-Nitrophenylgruppe,
Z eine CO—Y-Gruppe,
Y Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Atomen, eine Phenylgruppe, eine p-Nitrophenylgruppe oder eine Phenoxygruppe bedeuten und Rs und Rö obige Bedeutung haben,
hydrolysiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I ge-wünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel I kann nach an sich für die Hydrolyse von Carbonsäureamiden bzw. Carbamaten zu sekundären Aminen bekannten Methoden erfolgen. Die Hydrolyse kann in saurem Medium, z.B. mit HBr in Eisessig oder in alkalischem Medium, z.B. mit einem Alkalihydroxid wie NaOH oder KOH oder mit Ba(OH)2 in wässrigem Alkohol durchgeführt werden.
Vorzugsweise erfolgt die Hydrolyse bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Die gegebenenfalls vorhandenen R8COO- und/oder COOR7-Gruppen werden gleichzeitig zu Hydroxyl- bzw. freien Carboxylgruppen umgesetzt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. So können die Verbindungen der Formel I z.B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Verbindung der Formel II a, worin R3' und Z die obigen Bedeutungen haben und R£' die gleichen Bedeutungen wie Ri mit Ausnahme der NH2-Gruppe hat, werden beispielsweise durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel III erhalten.
Diese Cyclisation kann nach an sich bekannten Methoden (Conrad-Limpach-Cyclisation) durch Erhitzen bei Temperaturen zwischen ca. 220° und ca. 300°C in inerten Lösungsmitteln, wie Diphenyläther, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel III werden hergestellt durch Kondensation von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V. Diese Umsetzung erfolgt nach an sich für die Kondensation von Anilinen mit ß-Ketoester bekannten Methoden, z.B. durch Kochen in CCk oder Äthanol, eventuell in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie z.B. Salzsäure oder Ameisensäure oder sauren Salzen wie z.B. MgSCU oder CdS04.
Die Verbindungen der Formel IV und V sind bekannt oder nach bekannten Methoden herstellbar.
b) Verbindungen der Formel n b, worin
Ri die Bedeutungen von Rj mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt,
Rf Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-8 C-Atomen, eine Benzyloxygruppe, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, COOR7, OOCRs oder
R3' Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-8 C-Atomen, eine Benzyloxygruppe, Fluor, Chlor, Brom oder OOCRg,
R4 eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, Phenyl oder Z, R's eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten und R7, R8 und Z obige Bedeutungen haben,
werden durch Alkylierung von Verbindungen der Formel VI dargestellt. Die N-Alkylierung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Herstellung des Na-Salzes mit Na-
625521
alkoholat in einem Alkohol und Umsetzung des Salzes mit einem Alkylhalogenid Ri X (X = Cl, Br, I) in inerten Lösungsmitteln wie Dimethylformamid oder Hexamethylphos-phortriamid oder durch Versetzen der Base der Formel VI mit Natriumhydrid und anschliessend mit Ri X in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid. c) Verbindungen der Formel II c, worin Ri und Z die oben erwähnten Bedeutungen besitzen und R|v für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-8 C-Atomen, eine Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, COOR7, OCCRs oder
N
V
steht, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VU, worin
Rl5 Ri und Z die obigen Bedeutungen haben und R9 für eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine Benzylgruppe steht, einer Ätherspaltung unterwirft.
Die Ätherspaltung wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, z.B. mit Lewis-Säuren wie BBr3 oder BCb in inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid bei Temperaturen von ca. — 30°C bis Raumtemperatur.
d) Verbindungen der Formel II d, worin
Ri, Ri und Z die obige Bedeutungen besitzen, können z.B. hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel VIII die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert. Diese Umsetzung kann nach an sich für die Reduktion von aromatischen Nitroverbindungen in Aminoverbindungen bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise kann man die Verbindungen der Formel VHI mit Reduktionsmitteln wie TiCh oder SnCk in saurer wässriger Lösung bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ca. 60°C behandeln. Auch eine hydrogenolytische Reduktion der Nitrogruppe z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Äthanol oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur bis ca. 50°, kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel II d verwendet werden. In letztem Falle können jedoch Halogenatome (R3) oder Benzylgruppen (R3) abgespalten sowie Alkenyl- oder Alkinylgruppen (Ri) in Alkylgruppen umgesetzt werden.
e) Verbindungen der Formel II e, worin R{, Ri', R^ und Z die obigen Bedeutungen haben, können hergestellt werden durch Acylierung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel R6SO2X (X = Halogen). Diese Acylierung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z.B. in Gegenwart einer Base wie Pyridin in inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid oder nach Schotten-Baumann.
Die Verfahren c) und d) zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel II können auch zur Herstellung von Endprodukten der Formel I benützt werden. So können Verbindungen der Formel VU bzw. VDI, worin Z für Wasserstoff steht, in Verbindungen der Formel II c bzw. II d (Z = Wasserstoff) nach Verfahren c) bzw. d) umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere zeigen die Verbindungen eine Dinatriumchro-moglycat(DSCG)-ähnliche Wirkung. Diese Wirkung kann durch Bestimmung des aus Rattenperitonealmastzellen freigesetzten Histamins nach folgender Modifikation einer von E.J. Kusner et al. in J. Pharmacol. Exp. Therapeutics, 184 (1973)
3
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625521
4
41-46 beschriebenen Versuchsanordnung festgestellt werden: nachdem die Mastzellen auf der Kühlzentrifuge bei 4°C mit 350 g sedimentiert wurden, werden die Sedimente in 1 ml einer (auf einen pH von 6,9 gepufferten) Hank's balanced sait solution (HBSS) aufgenommen und gepoolt. Diese Suspension wird zentrifugiert, nochmals mit HBSS gewaschen und sedimentiert. Die nun gereinigten Mastzellen werden als 2-ml Suspensionen in HBSS vorgelegt. Zu den vorgelegten 2 ml Mastzellensuspensionen gibt man entweder 2 ml HBSS,
zwecks Messung der spontanen Histaminfreisetzung, oder 2 ml HBSS mit 2,24 ng 48/80 (N-Methylhomoanisylamin-Formal-dehyd-Kondensat; Histaminliberator von Burroughs Wellcome and Company Inc., Tuckahoe, N.Y., USA), zwecks Messung der durch 48/80 bedingten Histaminfreisetzung oder 2 ml HBSS mit 2,24 ng 48/80 und Versuchssubstanz zwecks Messung der Substanz-bedingten Beeinflussung der 48/80-Freiset-zung.
Die Histaminfreisetzung durch 48/80 minus die spontane Histaminfreisetzung wird als 100%ige Histaminfreisetzung angenommen. Die 48/80 bedingte Histaminfreisetzung unter Substanzbeeinflussung minus die spontane Histaminfreisetzung wird mit dieser 100% Histaminfreisetzung verglichen (Hista-minbestimmung siehe obige Literaturstelle wie auch Kusner and Herzig in Advances in Automated Analysis [1971] 429).
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze hemmen die durch 48/80 bedingte Histaminfreisetzung mit Konzentrationen von etwa 50 bis 500 [ig/ml. Es kann daher angenommen werden, dass sie eine DSCG-ähnliche Wirkung aufweisen.
Die DSCG-ähnliche Wirkung der Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze kann mit Hilfe des passiven cutanen Anaphylaxie(PCA)-Tests gezeigt werden. Letzterer Test basiert auf den von J. Mota in Immunology 7, 681 (1964) beschriebenen Methoden.
Weibliche Ratten erhalten am Tag 0 2 mg Eialbumin (Merck: Nr. 967) in 0,1 ml physiologsicher NaCl-Lösung i.m. und 0,5 ml Haemophilus-pertussis-Vakzin i.p. (Schweizerisches Serum- und Impfinstitut, Bern; Nr. 115324; 4 X1010 Organismen/ml). Am Tag 14 werden die Tiere unter leichter Äther-Narkose mit einer Pasteur-Pipette aus dem Augenple-xus entblutet. Das Blut wird zentrifugiert, das Serum sämtlicher Tiere gepoolt und in 1 ml-Portionen bis zur Verwendung tiefgefroren. In 4 Stellen der Rückenhaut von nicht vorbehandelten, weiblichen Ratten wird 0,1 ml des obigen Antiserums injiziert. 24 Stunden nach der passiven Sensibilisierung erhalten die Ratten die Versuchssubstanz i.v. in eine Schwanzvene appliziert. Unmittelbar nach dieser Verabreichung, resp. 60 Minuten nach oraler Applikation, wird 1 ml Antigen appliziert. Das Antigen (5 mg/ml) ist in 0,25 %igem Evans-Blau in physiologischer NaCl-Lösung gelöst. Kontrolltiere zeigen innerhalb kürzester Zeit an den Stellen, an denen die passive Sensibilisierung erfolgte, runde blaue Flecken. 30 Minuten nach Antigenverabreichung werden die Tiere getötet. Die Rückenhaut der getöteten Tiere wird abgelöst und die Durchmesser der blauen Flecken von der Hautunterseite her gemessen. Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze hemmen diese Fleckbildung mit Dosen von ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg/kg i.v.
Aufgrund ihrer DSCG-ähnlichen Wirkung können die Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von allergischem und anstrengungsbedingtem Asthma wie auch zur Prophylaxe von allergischen Affektionen verwendet werden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit täglichen Dosen zwischen etwa 0,007 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht erhalten.
Diese Dosis kann gegebenenfalls in mehreren, beispielsweise in 2 bis 4 Anteilen täglich, oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,5 bis 100 mg, sie wird vorzugsweise oral verabreicht. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,12 bis etwa 50 mg der Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können als Heilmittel Verwendung finden. Diese Heilmittel, beispielsweise Tabletten oder Lösungen, können nach bekannten Methoden unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffen hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
NH
R,
R.
N-Z
N-Z
COO R.
N-Z
Ri
NH
R OOCv^X
J N-Z
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625 521
N-Z
II b
N-Z
IX
R6S02NH
N-Z
VI
II c
N-Z
VII
N-Z
II d
VIII
N-Z
II e xo Beispiel 1
l,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-9H-pyrrolo-[3,4-b]chinolin-9-on Ein Gemisch von 10 g 2-Benzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-9H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-9-on, 10 g Kaliumhydroxid, 15 10 ml Wasser und 100 ml Äthanol wird 17 Stunden zum Riickfluss erhitzt, abgekühlt, mit je 50 ml Äther und Wasser verdünnt und filtriert. Umkristallisation des Rückstandes aus .Methanol und Äther ergibt l,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-9H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-9-on vom Smp. 209-213° (Zers.) 20 Analog erhält man unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials die Verbindungen der Formel
30
Bsp. No.
Ri
R2
Smp. (°C)
2
H
H
225-9° (+ 1/2 H2O)
3
H
7-
■OCH3
280° Zers. (+ 1/2 H2O)
4
CH3
7-
•Cl
259-62° Zers.
5
CHs
7-
OCH3
166—8° Zers. (Hydrogen-
6
H
5-
CHs
286—8° Zers. fumarat)
40
Das im Beispiel 1 verwendete 2-Benzoyl-l,2,3,4-tetrahy-dro-4-methyl-9H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-9-on kann auf folgende Weise erhalten werden:
45 a) 3-Anilino-l-benzoyl-2,5-dihydro-lH-pyrrol-4-carbonsäure-äthylester
Ein Gemisch von 100 g l-Benzoyl-3-oxopyrrolidin-4-car-bonsäureäthylester, 42 ml Anilin und 23 ml Ämeisensäure in 1,21 Äthanol wird 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt, einge-50 dampft und der Rückstand aus Äther-Methylenchlorid kristallisiert. Man erhält 3-Anilino-l-benzoyl-2,5-dihydro-lH-pyr-rol-4-carbonsäureäthylester, Smp. 149-51°.
Analog erhält man unter Verwendung des entsprechenden substituierten Anilins die Verbindungen der Formel
COOC2H5
-co-®
R2
Smp. (°C)
4-OCH3
156-8
4—Cl
178-9
2-CHs
174-6
625 521
b) 2-Benzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrrolo[3,4-b]-chino-lin-9-on
50 g des so erhaltenen 3-Anilino-l-benzoyl-2,5-dihydro-lH-pyrroI-4-carbonsäureäthylester werden in 500 ml Diphe-nyläther 1,5 Stnnden zum Riickfluss erhitzt, wobei der entstehende Äthanol kontinuierlich abdestilliert wird. Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgenutscht, mit Äther nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 2-Benzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrrolo-[3,4-b]chinolin-9-on vom Smp. 275°.
Analog erhält man Verbindungen der Formel
10
NCO
c) 2-Benzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-9H-pyrrolo-[3,4-b]chinolin-9-on
14,51 g (50 mMol) des so erhaltenen 2-Benzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrrolo[3,4-bJchinolin-9-on werden in 50 ml einer lN-Lösung von Natriummethylat in absolutem Methanol gelöst, die Lösimg eingedampft, der Rückstand in 150 ml Dimethylformamid aufgenommen und mit 3,15 ml Methyl-jodid versetzt; nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit ca. 100 ml Wasser versetzt, filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so das im Beispiel 1 verwendete 2-Benzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-9H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-9-on, Smp. 285° (Zers.)
Analog erhält man Verbindungen der Formel
15
20
NCO
-<2>
R2
Smp. (°C)
7-OCH3
>300°
Ri
R2
Smp. (°C)
7-C1
>300°
25
CHs
7-C1
275-7°
5-CH3
>300°
CÜ3
7-OCH3
290-2°
B

Claims (2)

  1. 625521
    2
    PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolo[3,4-b]chinoline der Formel I
    NH
    worin Ri Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-5 C-Atomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem N-Atom benachbart ist, R2 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-8 C-Atomen, eine Hydroxylgruppe, eine Benzyloxygruppe, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder eine
  2. /.
    N
    Gruppe,
    R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Hydroxylgruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 — 8 C-Atomen,
    R.4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1—4 C-Atomen, Phenyl oder SO2R6,
    R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1—4 C-Atomen und Rè eine Alkylgruppe mit 1—4 C-Atomen oder einen gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen oder durch Fluor, Chlor oder Brom substituierten Phenylrest bedeuten und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
    N-Z
    worin Ri obige Bedeutung hat,
    R^ Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-8 C-Atomen, eine Hydroxylgruppe, eine Benzyloxygruppe, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, COOR7, OOCRs oder
    Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 8 C-Atomen, eine Hydroxylgruppe, eine Benzyloxygruppe, Fluor, Chlor, Brom oder OOCRs,
    R; Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, Phenyl, SO2R6 oder Z,
    R, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
    Rg Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Phenyl- oder p-Nitrophenylgruppe,
    Z eine CO—Y-Gruppe,
    Y Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-
    Atomen, eine Phenylgruppe, eine p-Nitrophenylgruppe oder eine Phenoxygruppe bedeuten und
    R5 und R6 obige Bedeutung haben,
    hydrolysiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I
    gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
CH1308676A 1976-10-15 1976-10-15 CH625521A5 (de)

Priority Applications (21)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1308676A CH625521A5 (de) 1976-10-15 1976-10-15
DE19772744772 DE2744772A1 (de) 1976-10-15 1977-10-05 Neue chinolinderivate, ihre herstellung und verwendung
FI772955A FI61313C (fi) 1976-10-15 1977-10-06 Analogifoerfarande foer framstaellning av nya pyrrolo(3,4-b)kinolin-9-on-derivat anvaendbara saosom laekemedel
DK443477A DK143802C (da) 1976-10-15 1977-10-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrrolo(3,4-b)quinolin-9-on-derivater
SE7711185A SE7711185L (sv) 1976-10-15 1977-10-06 Nya organiska foreningar, deras framstellning och anvendning
GB42063/77A GB1589396A (en) 1976-10-15 1977-10-10 1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrrolo(3,4-b)quinolin-9-one and derivatives thereof
NL7711125A NL7711125A (nl) 1976-10-15 1977-10-11 Werkwijzen voor het bereiden en toepassen van een aromatische verbinding.
FR7730693A FR2367765A1 (fr) 1976-10-15 1977-10-12 Nouvelles quinolones, leur preparation et leur application comme medicaments
NZ185419A NZ185419A (en) 1976-10-15 1977-10-13 1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrrolo(3,4-b)quinolin-9-ones
IE2094/77A IE46161B1 (en) 1976-10-15 1977-10-13 1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrrolo(3,4-b)quinolin-9-one and derivatives thereof
PT67154A PT67154B (en) 1976-10-15 1977-10-13 Process for preparing organic compounds with pharmaceutical activity
AU29659/77A AU514226B2 (en) 1976-10-15 1977-10-13 Pyrolo(3, 4-b) quinolin-9-one derivatives
IL53120A IL53120A (en) 1976-10-15 1977-10-13 1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrrolo(3,4-b)quinolin-9-one derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
BE181731A BE859709A (fr) 1976-10-15 1977-10-13 Nouvelles quinolones
CA288,714A CA1104136A (en) 1976-10-15 1977-10-14 ¬1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrrolo¬3,4-b|quinoline- 9-one derivatives|
JP12258577A JPS5384994A (en) 1976-10-15 1977-10-14 Improvement in organic compound
AT0736777A AT367421B (de) 1976-10-15 1977-10-14 Verfahren zur herstellung neuer 1,2,3,4-tetra-
PH20332A PH14888A (en) 1976-10-15 1977-10-14 1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrrolo(3,4-b)quinolin-9-one derivative
ZA00776138A ZA776138B (en) 1976-10-15 1977-10-14 Improvements in or relating to organic compounds
ES463228A ES463228A1 (es) 1976-10-15 1977-10-14 Procedimiento para preparar quinolinonas
US06/027,893 US4235907A (en) 1976-10-15 1979-04-06 Substituted-9H-pyrrolo[3,4-b]quinolin-9-ones and treatment of allergic conditions with them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1308676A CH625521A5 (de) 1976-10-15 1976-10-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH625521A5 true CH625521A5 (de) 1981-09-30

Family

ID=4389164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1308676A CH625521A5 (de) 1976-10-15 1976-10-15

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4235907A (de)
JP (1) JPS5384994A (de)
AT (1) AT367421B (de)
AU (1) AU514226B2 (de)
BE (1) BE859709A (de)
CA (1) CA1104136A (de)
CH (1) CH625521A5 (de)
DE (1) DE2744772A1 (de)
DK (1) DK143802C (de)
ES (1) ES463228A1 (de)
FI (1) FI61313C (de)
FR (1) FR2367765A1 (de)
GB (1) GB1589396A (de)
IE (1) IE46161B1 (de)
IL (1) IL53120A (de)
NL (1) NL7711125A (de)
NZ (1) NZ185419A (de)
PH (1) PH14888A (de)
PT (1) PT67154B (de)
SE (1) SE7711185L (de)
ZA (1) ZA776138B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72611C2 (uk) * 2000-05-17 2005-03-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази
EP1448562B1 (de) 2001-11-14 2007-07-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Corp. Substituierte tetrazyklische pyprolochinolonderivate als phosphodiesterase-inhibitoren
CA2490239C (en) * 2002-06-19 2011-05-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 2,4-dihydro-pyrrolo (3, 4-b) -quinolin-9-one derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
CL2008003573A1 (es) * 2008-11-28 2011-02-18 Univ Talca Metodo de sintesis enantioselectiva de intermediarios de beta-carbolina del tipo pirrolo-quinolonas por hidrogenacion con auxiliares quirales de cloroformiato.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2023514A1 (de) * 1970-05-14 1971-12-02 Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 5,6-gamma-Pyridonderivaten
DE2343549A1 (de) * 1973-08-29 1975-03-13 Thiemann Chem Pharm Fab 4-hydroxychinolinverbindungen und solche verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2521544A1 (de) 1975-05-15 1976-12-02 Thomae Gmbh Dr K Neue chinoline

Also Published As

Publication number Publication date
ES463228A1 (es) 1979-01-01
ZA776138B (en) 1979-05-30
AU2965977A (en) 1979-04-26
CA1104136A (en) 1981-06-30
FR2367765B1 (de) 1980-04-18
IL53120A0 (en) 1977-12-30
FR2367765A1 (fr) 1978-05-12
GB1589396A (en) 1981-05-13
AT367421B (de) 1982-07-12
FI61313B (fi) 1982-03-31
PT67154B (en) 1979-06-07
ATA736777A (de) 1981-11-15
SE7711185L (sv) 1978-04-16
US4235907A (en) 1980-11-25
DE2744772A1 (de) 1978-04-20
NL7711125A (nl) 1978-04-18
NZ185419A (en) 1980-08-26
PH14888A (en) 1982-01-08
DK443477A (da) 1978-04-16
JPS5384994A (en) 1978-07-26
IE46161L (en) 1978-04-15
DK143802C (da) 1982-03-29
FI61313C (fi) 1982-07-12
AU514226B2 (en) 1981-01-29
IE46161B1 (en) 1983-03-09
IL53120A (en) 1980-06-30
FI772955A7 (fi) 1978-04-16
DK143802B (da) 1981-10-12
BE859709A (fr) 1978-04-13
PT67154A (en) 1977-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2402398C3 (de) Aromatische Carbonsäureamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2822544C2 (de)
AT390257B (de) Verfahren zur herstellung neuer imidazo(4,5-b)chinolin-derivate
DE3033157A1 (de) 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
CH651827A5 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und kardiotonische zusammensetzungen, welche diese enthalten.
DE2802493C2 (de)
DE2931418C2 (de)
CH439286A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Verbindungen
DE2656468A1 (de) N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1695656C3 (de)
DE2449270C3 (de) 2-[3-(4-Diphenylmethyl-piperarino)-propyl] -s-triazolo [13-a eckige Klammer zu pyridin, seine nicht toxischen Salze mit Säuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0080176B1 (de) Triazolochinazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2816109A1 (de) Neue pyrrolochinoxaline, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE2845857A1 (de) Benzo eckige klammer auf d eckige klammer zu thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen
DE2322486C2 (de) as-Triazino [5,6-c] chinolin und seine Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2900288A1 (de) Aminoderivate von pyrazol eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu s-triazin, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2024049C3 (de) a-(3,4-Dihydroxyphenyl)-a- (2-piperidinyl)methanol
DE2448389A1 (de) Derivate von 4-hydroxy-3-nitro-alpha- pyridonen enthaltende arzneimittel, neue 4-hydroxy-3-nitro-alpha-pyridone und verfahren zu ihrer herstellung
DE2731039A1 (de) 7-(substituierte)-7h-pyrrolo eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu -chinazolin-1,3-diamine
DE2649855C2 (de) Substituierte 5-Acetyl-4-hydroxy-3-phenylamino-2H-pyran-2,6(3H)-dione, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE2062055C3 (de) Propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CH647235A5 (de) 4-(2,2-dialkylindan-1-yliden)piperidin derivate, ihre herstellung und verwendung.
DE2803541A1 (de) Neue chinolinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE1200825B (de) Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-triazolidinen
DE2744772A1 (de) Neue chinolinderivate, ihre herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased