CH440279A

CH440279A - Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH440279A
Application number: CH1638864A
Authority: CH
Inventors: Henri Dr Dietrich
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1964-12-18
Filing date: 1964-12-18
Publication date: 1967-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten NArylsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen.

Verbindungen der Formel I,
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in welcher n 1, 2 oder 3 ist, sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.

In den Verbindungen n der allgemeinen Formel I kann die Aminogruppe die o-, oder p-Stellung einnehmen.

Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der Formel I setzt man ein Isocyanatderivat der Formel II,
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in welcher X einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduk tion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, mit einer Verbindung der Formel III oder mit einem Alkalioder Erdalkalimetaliderivat einer solchen Verbindung,
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in welcher n die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel um, hydrolysiert oder reduziert nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe X in die freie Aminogruppe und führt gewünschtenfalls die erhaltene Aminoverbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base in ein Salz über.

Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in der Kälte oder durch Erwärmen in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Di äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.

Die Umsetzung eines Isocyanats kann auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Sie benötigt im allgemeinen auch kein Kondensationsmittel; gewünschtenfalls kann aber als solches Mittel z. B. ein Alkalialkoholat verwendet werden. Als weitere Kondensationsmittel können bei der Umsetzung eines Isocyanats tertiäre organische Basen Verwendung finden, dieses kann aber auch in Form eines Anlagerungsproduktes mit einer tertiären organi schen Base eingesetzt werden.

Die anschliessende Umwandlung der Gruppe X des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe X durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.

Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste X sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z. B. die Acetamidogruppe oder Alkoxycarbonyl- aminoreste, wie z. B. die Äthoxycarbonylarninogruppe.

Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z. B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethyl amino-benzylidenarninogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder, falls X durch einen Alkoxycarbonylaminorest verkörpert ist, auch unter milden alkalischen Be dingungen, z. B. mittels l-n. bis 2-n. Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.

Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest X ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion die ser Reste kann allgemein katalytisch, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladiumoder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, erfolgten. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.

Von den Ausgangsstoffen der Formel III seien als Beispiele folgende Lactame genannt: das 2-Pyrrolidinon, das 2-Piperidon, das Hexahydro-2H-azepin-2-on, das Hexahydroazocin-2( 1 H)-on und das Octahydro-2H-azonin-2-on sowie ferner das 2-Azabicyclo[2. 2. toctan-3- on.

Die neuen Wirkstoffe oder nicht-toxische Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin, Cholin, N-Dimethyl-und N1-(ss-Phenyläthyl)-biguanid, oder anorganische oder organische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 2000 mg für erwachsene Patienten.

Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 800/0 einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

B. noch Arabischen Gummi, Talk und ! oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oderlösungsmittelgemischen ge lösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zuge fügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g N- (p-Amino-phenylsulfonyl)-2-oxo-hexa hydro-l H-azepin-l-carboxamid werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, -die gewünschtenfalls mit Tellkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 1000 g N-(p-Amino-phenylsulfonyl)-2-oxo- hexahydro-lH-azepin-l-carboxamid, 345 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 40,0 g Talk, 40,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533 g krist.

Saccharose, 20,0 g Shellack, 75,0 g Arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxyd und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel a) Man fügt zu 11,3 g Hexahydro-2H-azepin-2-on, das in 60 ml absolutem Toluol gelöst ist, 22,8 g p-Nitro- phenylsulfonyl-isocyanat. Die Lösung erwärmt sich und das Reaktionsprodukt kristallisiert aus. Die schwach gelben Kristalle werden abgesaugt, mit Toluol nachgewaschen und im Vakuum bei 60 /12 Torr getrocknet. Umkristallisieren aus Methanol liefert das reine N-(p-Nitro phenylsulfonyl)-2-oxo-hexahydro lH.-azepin-l-carbox- amid vom Smp. 156-1570. b) Man hydriert 27,0 g der nach a) erhaltenen Nitroverbindung, die in 350 ml Dioxan gelöst ist, mit Raney Nickel bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme.

Dann saugt man die Reaktionslösung vom Katalysator ab, wäscht diesen mit Dioxan nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Das zurückbleibende Öl kristallisiert aus Athanol. Das erhaltene reine N-(pAmino phenylsulfonyl)-2 -oxo- hexahydro- 1 H -azepin-1 -carbox- amid schmilzt bei 137-138 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen der Formel I, EMI2.1 in welcher n 1, 2 oder 3 ist, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isocyanatderivat der Formel II, EMI2.2 in welcher X einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduk tion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, mit einer Verbindung der Formel III oder mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallderivat einer solchen Verbindung, EMI3.1 in welcher n die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe X in die frei Aminogruppe hydrolysiert bzw.

reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Aminoverbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base in ein Salz überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels ausführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III in einem inerten Lösungsmittel ausführt.