CH485729A

CH485729A - Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH485729A
Application number: CH1570A
Authority: CH
Inventors: Henri Dr Dietrich
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1967-09-13
Filing date: 1967-09-13
Publication date: 1970-02-15
Also published as: CH485728A; CH496706A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsul- fonylharnstoffen.

Verbindungen der allgemeinen Formel 1,
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in welcher R, Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoylgruppe oder die Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder R"R2 die Trimethylen oder die Tetramethylen- gruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R, die o-, m-oder p-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Bedeutung haben : als niedere Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe ; als niedere Isobutoxy-, sek. Butoxy-, tert.

Butoxy-, Pentoxy-, Iso pentoxy-sowie die 2,2-Dimethyl-propoxygruppe ; als niedere Alloylthiogruppe die Methylthio-, Athylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, die Butylthio-, Isobutyl thio-, sek. Butylthio-, tert. Butylthiok, Pentylthio-, Iso pentylthio-sowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe und als niedere Alkanoylgruppe die Acetyl-, Propionyl-, 2-Methyl-propionyl-, Butyryl-, 2-Methyl-butyrylsowie die 3-Methyl-butyrylgruppe.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R,'Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alk- oxy-, Alkylthio-oder Alkanoylgruppe, oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, R2 Wasserstoff oder R,', R2 die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe und X ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxy-oder Alkylthiogruppe bedeutet, hydrolisiert, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R,

'in die freie Aminogruppe reduziert oder weiterhydrolysiert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salzüberführt.

X bedeutet als Halogenatom vorzugsweise das Chloratom, als niedere Alkoxy-oder Alkylthiogruppe, z. B. die Methoxy-, Athoxy-, bzw. die Methylthio-oder Athylthiogruppe.

Falls X ein Halogenatom bedeutet, wird die Hydrolyse zweckmässig mit Hilfe einer anorganischen Base, z. B. mit Natriumhydroxid vorgenommen und falls X eine niedere Alkoxy-oder Alkylthiogruppe bedeutet, verwendet man anstelle der anorganischen Base eine Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure. Die Reaktion wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das sich mit Wasser mischt. Solche Lösungsmittel sind z. B. Ketone, wie Aceton oder blethyläthylketon, ätherartige Flüssigkei- ten, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran und ferner Carbonsäuren, wie N, N-Dimethylformamid.

Die Umwandlung einer Gruppe R,'des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche das Reak- tionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I berf hrt, wird je nach der Art der Gruppe R1' durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaitung vorgenommen, wobei die Hydrolyse gleichzeitig mit der erfindungsgernässen Umsetzung durchgeführt werden kann.

Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe über- führbare Reste R,'sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z. B. die Acetamidogruppe, oder Alkoxy-oder Phcnoxycarbonylaminoreste, wie z. B. die Äthoxycarbonylamino- oder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Beispiele sind substituierte Ienaminoreste, wie z. B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylamino- benzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdiinnter methanolischer Salzsäure, oder, fa!fsR/einenA!koxy-oderPhenoxycar- bonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.

B. mittels In bis 2n Natron ! auge, bei Raumtemperatur erfolgen.

Ein Beispiel I f r einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest R,'ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Pheny ! azo- oder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium-oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungs- mittel, wie z. B. Athanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind z. B. solche Verbindungen, deren Substituenten R,' und R., mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I und II für die Reste R1, R2 oder R, R2 bzw. R1', R2 oder R/R aufgezählt sind.

Eine solche Gruppe von Ausgangsstoffen sind z. B. durch R,'und R ; ; im Benzolring substituierte N-Phe- nylsulfonyl-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carboximidc- yl-chloride. Diese werden z. B. aus Phosgen und aus entsprechend substituierten N-Phenylsulfonyl-tetrahy- dro-3H-3-benzazepin-3-thiocarboxamiden erhalten, die Ausgangsstoffe des zweiten Verfahrens sind. Die Umsctzung kann z. B. in Tetrahydrofuran vorgenommen werden. Die erhaltenen Reaktionsprodukte können in eine weitere Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemei- nen Formel 1I, deren Rest X eine niedere Alkylthiogruppe bedeutet, übergeführt werden, wenn man sie z. B. mit dem Natriumsalz eines niederen Alkanthiols. wie z.

B. des Methanthiofs umsetzt. Die zweite Gruppe von Ausgangsstoffen sind N-Phenylsulfonyl-tetrahydro- 3H-3-benzazepin-3-thiocarboximidsäure-niedcralkylester z. B. N-Phenylsulfonyl-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3- thiocarboximidsäure-methylester, die in den Benzolkernen durch die Reste R,'und R2 substituiert sind. Entsprechende N-Plienylsulfonyl-tetrahydro-3H- 3-benzazepin-3-carboximidsäure-alkylester-Verbindun- gen der allgemeinen Formel II, in welcher X eine niedere Alkoxygruppe bedeutet-werden z.

B. erhalten wenn man anstelle eines Natriumsalzes eines niedere Alkanthiols ein Natriumsalz eines niederen Alkanol als Reaktionskomponente in die Reaktion einsetzt.

Dieselben Ausgangsstoffe können ferner auch aus gehend von Tetrahydro-3H-3-benzazepin hergestell. werden. Dieses wird z. B. mit Bromcyan in das Tetra hydro-3H-3-benzazepin-3-carbonitril überführt, wel- ches in einer Lösung von Chlorwasserstoff in einenniederen Alkohol in einen 2-Niederalkyl-3- (tetrahy- dro-3H-3-benzazepin-3-yl)-pseudoharnstoff umgewan- delt wird. Dieser Pseudoharnstoff kann z. B. mit einerr Benzolsulfochlorid, das durch die Reste R,'und R. substituiert ist, unter Chlorwasserstoffabspaltung kondensiert werden.

Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise per oral verabreicht. Zur Salzbildung k¯nnen anorganisch@ oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali, ode Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate.

Triäthanolamin, Cholin, NÚ-Dimethyl- oder NÚ-(ss-Phe nyläthyl)-biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 100 mg f r er wachsene Patiente. Geeignete Doseneinheitsformen. wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.

B. mit festen pulverförmigen Trägerstof- fen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; StÏrken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amyfopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulo sederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Calciumstearat oder PolyÏthylenglykolen von geeigneten Molekularge wichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuk kerlösungen, welche z.

B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und DragÚes näher erläutern : a) 1000g N-(p-Tolylsulfonyl)-1, 2,4,5-tetrahydro 3H-3-benzazepin-3-carboxamid werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

Nach dem Trocknen mischt man 60, 0 g KartoffelstÏrke, 60, 0 g Talk, 10,0 g tvlagnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdio- d zou und presst die Vlischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 1000 g N-(p-Tolylsulfonyl)-1, 2,4,5-tetrahy dro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid, 379 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10, 0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60 g Kartof felstärke und 5, 0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10000 Dragée-Kernen presst.

Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist.

Saccharose, 20,0 g Schellack, 75, 0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1, 5g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die er haltenen Dragées wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenproduktion näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausfüh- rungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel a) 36,6 g N- (p-Tolylsulfonyl)-tetrahydro-3H-3-benz- azepin-3-carboximidoylchlorid werden in 200 ml Dioxan gelöst und mit 200 ml 2n Natronlauge eine Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2n Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden aus Essigsäure-äthyl- ester umkristallisiert. Das reine N- (p-Tolylsulfonyl) tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid schmilzt bei 158,5-160 .

Der Ausgangsstoff, das N- (p-Tolylsulfonyl)-tetrahy dro-3H-3-benzazepin-3-carboximidoylchlorid, wird wie folgt hergestellt : b) In eine Lösung von 36,1 g N- fonyl)- tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-thiocarboxamid in 500 ml abs. Tetrahydrofuran wird wahrend 5 Stunden Phosgen eingeleitet. Die Reaktion ist schwach exotherm. Hierauf wird überschüssiges Phosgen mit Stickstoff verdrängt und die Lösung unter Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Essigsäu- re-äthylester um, wonach man das reine N-(p-Tolylsul- fonyl)-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carboximidoylchlo- rid erhält.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substi- tuierten N-Arylsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher R, Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoylgruppe oder die Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder R, R2 die Trimethylen-oder Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher Rl'Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alk- oxy-, Alkylthio-oder Alkanoylgruppe, oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse,

Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, R, Wasserstoff oder R,'R2 die Trimethylen-oder Tetramethylengruppe und X ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxy-oder Alkylthiogruppe bedeutet, hydrolysiert, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe Rl'in die freie Aminogruppe reduziert oder weiter hydrolysiert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.