CH441271A - Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,4-Dihydroxybenzoesäureestern - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von substituierten   3,4-Dihydroxybenzoesäureestern   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 3   ,4-Dihydroxybenzoes äure-    estern der Formel I
EMI1.1     
 worin R einen niederen gesättigten oder ungesättigten, geraden oder verzweigten Alkylrest und R' Methyl oder Äthyl bedeuten, R" Wasserstoff, eine Methyl- oder   Äthylgruppe,    R"' Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und   R"" eine    niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten oder R"' und R"" zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden.

   Es wurde gefunden, dass diese N-substituierte   3-Alkoxy-4-carb-    amidoalkoxy-benzoesäureester intravenös anwendbare, überraschend kurz wirksame Narkotika darstellen, die   sich gegenüber r den für diesen Zweck bisher verwende-    ten Barbitursäurederivaten durch einen sehr schnellen Wirkungsabfall und durch das Fehlen des sogenannten     Overhang     auszeichnen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zeichnet sich dadurch aus, dass man   3-Alkoxy-4(e-carboxyalkoxy)-benzoesäureester    der Formel
EMI1.2     
 wobei R,   R' und    R" die oben genannten Bedeutungen haben, oder deren am Carboxyl funktionell veränderte Derivate, mit Aminen der Formel
EMI1.3     
 wobei R"' und R"" die oben genannten Bedeutungen haben, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt. Wenn R"' und R"" zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, so kann dieser gegebenenfalls noch weitere Heteroatome enthalten und z. B. ein Pyrrolidyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, 2-Oxapyrrolidyl- oder ein 2-Oxapiperidylrest sein.



   Als am Carboxyl funktionell veränderte Derivate der   3 -Alkoxy-4- (u-carboxyalkoxy)-benzoes änreester    können z. B. Ester, gemischte Anhydride oder Säure halogenide eingesetzt werden. Als reaktionsfähige Derivate der Amide NHR"' R"" können z. B. die entsprechenden Chlorkohlensäureamide oder Esteramide der schwefligen Säure verwendet werden.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Ester können an der COOR-Gruppe umgeestert werden, indem man sie mit einem Alkohol   RtOH    oder dessen reaktiven Derivaten umsetzt.



   Der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche   3-Methoxy-4-N- äthyl - N - äthoxy- carbamidometh-      oxybenzoosäurepropylester    wurde mit dem bekannten   Natriums alz    der   5 -Methyl-S-cydohexyl-N-methyl-barbi-    tursäure verglichen. Dabei ergaben sich beim Hund bei intravenöser Anwendung folgende Resultate:    Verfahrens-Vergleisehs-    produkte produkte a) Dosis 20 mg/kg 40 mg/kg b) Narkose-Stadium *) VI VI c) Gesamtnarkosezeit 35 min 166 min d) Narkosezeit von VI-IV in 50   O/o    17   O/o   
O/o der Gesamtnarkosezeit *)
Beim Kaninchen liegen gleichsinnige Ergebnisse vor.



   *) Narkose-Stadium VI entspricht nach Magnus Girndt tiefer Narkose mit völliger Reflexlosigkeit (also dem Toleranzstadium), Narkose-Stadium IV entspricht Seitenlage bei erhaltenem Corneal- und Kneif-Reflex.



  Die Zeit von Narkose-Stadium VI bis IV ist etwa ein   Massstab für die für operative Eingriffe zur Verfügung stehende Zeitspanne.



   Es zeigte sich demnach, dass bei geringerer Dosierung des Verfahrensproduktes dieselbe Narkosetiefe zu erreichen ist, wie mit dem Vergleichsprodukt, jedoch erst bei höherer Dosierung und bei ganz wesentlich kürzerer Gesamt-Narkosedauer. Hierbei wird unter Gesamt-Narkosedauer die Zeit vom Eintritt der Narkose bis zum Verschwinden jeglicher narkotischer Symptome verstanden, also bis zu dem Zeitpunkt, zu dem das Tier sich wieder vollkommen normal verhält. Auf den Menschen übertragen, gibt dieser Zeitpunkt einen Anhalt für die  Strassenfähigkeit  des narkotisierten Individuums.



   Demnach ist zu erwarten, dass das Verfahrensprodukt zu einer ganz wesentlich rascheren Strassenfähigkeit führt als das Vergleichsprodukt ; ein Vorteil, der besonders in der kleinen Chirurgie, bei der nur sehr kurze Narkosezeiten erforderlich sind, von ausschlaggebender Bedeutung ist. Abgesehen von dem Vergleichsprodukt sind auch bei den übrigen eingeführten, intravenös anzuwendenden Narkotika solche kurzen Narkosezeiten bei Erreichung des vollen   Toleranzstadiums - nicht    bekannt geworden.



   Beispiel
Man löst 26,8 g   3 -Methoxy-4carboxymethoxy-b en-    zoesäure-n-propylester in 250 ccm Benzol, fügt 0,5 ml Dimethylformamid zu, tropft 12,5 g Thionylchlorid ein und erhitzt 2 Stunden auf   80"    C. Anschliessend dampft man im Vakuum das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in 200 ml Benzol auf und tropft bei   20     18,5 g Diäthylamin ein. Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss und entzieht der benzolischen Lösung die nicht umgesetzte Carbonsäure durch Extraktion mit Sodalösung.

   Man erhält nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Destillation 22,6 g   3-Methoxy-4-N, N-diäthyl-      carbamidomethoxy-benzoesäuren-propylester, Ko 25      210-2120.    Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-Meth  oxy - 4 - arboxymethoxy- benzo:esäure - n-propylester,    F.



     69-71 ,    wird durch Umsetzung von 42 g Vanillinsäuren-propylester mit 25,6 g chloressigsaurem Natrium in Gegenwart einer Lösung von 4,6 g Natrium in 200 ml n-Propanol erhalten; 42,1 g Ausbeute.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,4 Dihydroxybenzo esäureestern der Formel I EMI2.1 worin R einen niederen gesättigten oder ungesättigten, geraden oder verzweigten Alkylrest und R' Methyl oder Äthyl bedeuten, R" Wasserstoff, eine Methyl oder Athylgruppe und R"' Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R"" eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten oder R"' und R""zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Alkoxy-4-(a-carboxy alkoxy)-benzoesäureester der Formel EMI2.2 oder deren am Carboxyl funktionell veränderte Derivate,

   mit Aminen der Formel EMI2.3 oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R"' und R"" gemeinsam mit dem Stickstoffatom für einen mehr als ein Heteroatom aufweisenden Ring stehen.