CH441269A - Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,4-Dihydroxy-benzoesäureestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,4-Dihydroxy-benzoesäureesternInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von substituierten 3, 4-Dihydroxy-benzoesäureestern
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 3, 4-Dihydroxy-benzoe- säureestern der Formel I
EMI1.1
worin R einen niederen gesättigten oder ungesättigten, geraden oder verzweigten Alkylrest und R'Methyl oder Athyl bedeuten, R"Wasserstoff, eine Methyl oder Athylgruppe, R"'Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R""eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe bedeuten, oder R"'und R""zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden.
Es wurde gefunden, dass diese N-substituierten 3 Alkoxy-4-carbamido-alkoxy-benzoesäureester intrave nös anwendbare, überraschend kurz wirksame Narkotika darstellen, die sich gegenüber den für diesen Zweck bisher verwendeten Barbitursäurederivaten durch einen sehr schnellen Wirkungsabfall und durch das Fehlen des sogenannten Overhang auszzichnen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zeichnet sich dadurch aus, dass man 3-Alkoxy-4-hydroxybenzoesäureester der Formel
EMI1.2
in der R einen niederen gesättigten oder ungesättigten geraden oder verzweigten Alkylrest und R'Methyl oder Athyl bedeuten, mit reaktionsfähigen Estern von Nsubstituierten Glykolsäureamiden der Formel
EMI1.3
umsetzen, wobei X eine reaktionsfähige Gruppe, R" Wasserstoff, eine Methyl-oder Sithylgruppe, R"'Wasser- stoff oder eine niedere Alkylgruppe und R""eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe bedeuten oder R"'und R""zusammen mit dem Stickstoffatom einen hetero cyclischen Rest bilden können. Die Gruppe X kann z.
B. für ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyl-oder eine Arylsulfonylgruppe, stehen. Wenn vorzugsweise R"'und R""gemeinsam mit dem Stickstoffatom für einen heterocyclischen Rest stehen, so kann dieser z. B. ein Pyrrolidyl-, Piperidyl-, ein Morpholinyl-, ein 2-Oxapyrrolidyl- oder r ein 2-Oxapiperidylrest sein.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Ester können an der-COOR-Gruppe umgeestert werden, indem man sie mit einem Alkohol RtOH oder dessen reaktiven Derivaten umsetzt.
Der nach dem erfindungsgemässen Verfahren (siehe Beispiel 5) erhältliche 3-Methoxy-4-N-äthyl-N-äthoxycarbamidomethoxybenzoesäurepropylester wurde mit dem bekannten Natriumsalz der 5-Methyl-5-cyclohexyl N-methyl-barbitursäure verglichen. Dabei ergaben sich beim Hund bei intravenöser Anwendung folgende Resultate : Verfahrens-Vergleiehs- produkte produkte a) Dosis 20 mg/kg 40 mg/kg b) Narkose-Stadium *) VI VI c) Gesamtnarkosezeit 35 min 166 min d) Narkosezeit von VI-IV in 500/o 17 O/o /o der Gesamtnarkosezeit *)
Beim Kaninchen liegen gleichsinnige Ergebnisse vor.
*) Narkose-Stadium VI entspricht nach Magnus Girndt tiefer Narkose mit völliger Reflexlosigkeit (also dem Toleranzstadium), Narkose-Stadium IV entspricht Seitenlage bei erhaltenem Corneal-und Kneif-Reflex.
Die Zeit von Narkose-Stadium VI bis IV ist etwa ein Massstab für die operative Eingriffe zur Verfügung stehende Zeitspanne.
Es zeigte sich demnach, dass bei geringerer Dosierung des Verfahrensproduktes dieselbe Narkosetiefe zu erreichen ist, wie mit dem Vergleichsprodukt, jedoch erst bei höherer Dosierung und bei ganz wesentlich kürzerer Gesamt-Narkosedauer. Hierbei wird unter Ge samt-Narkosedauer die Zeit vom Eintritt der Narkose bis zum Verschwinden jeglicher narkotischer Symptome verstanden, also bis zu dem Zeitpunkt, zu dem das Tier sich wieder vollkommen normal verhält. Auf den Menschen übertragen, gibt dieser Zeitpunkt einen Anhalt für die Strassenfähigkeit des narkotisierten Individuums.
Demnach ist zu erwarten, dass das Verfahrensprodukt zu einer ganz wesentlich rascheren Strassenfähigkeit führt als das Vergleichsprodukt ; ein Vorteil, der sich besonders in der kleinen Chirurgie, bei der nur sehr kurze Narkosezeiten erforderlich sind, von ausschlaggebender Bedeutung ist. Abgesehen von dem Vergleichsprodukt sind auch bei den brigen eingeführten, intra venös anzuwendenden Narkotika solche kurzen Narkosezeiten-bei Erreichung des vollen Toleranzstadiumsnicht bekannt geworden.
Beispiel 1
46, 5 g Vanillinsäure-n-propylester, Kpo4 128-130 , gibt man zu einer Lösung von 5, 1 g Natrium in 150 ccm n-Propanol. Nach Verjagen des Propanols im Vakuum löst man den Kolbenrückstand in 200 ml Dimethylformamid. Man fügt 0, 5 g Natriumjodid zu, tropft unter Rühren in die auf 130 erhitzte Lösung 15 g Chloressig säure-N, N-diÏthylamid ein und erhitzt solange weiter, bis die alkalische Reaktion verschwunden ist. Dies ist etwa nach 3-bis 4stündigem Erhitzen der Fall. Aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch entfernt man die ausgeschiedenen Salze durch Absaugen.
Man erhält nach Verjagen des Dimethylformamids im Vakuum durch fraktionierte Destillation 51, 1 g 3-Methoxy-4-N, N-di äthylcarbamidomethoxy-benzoesäure-n-propylester vom Kpo, 212-214 , F. 63-63, 5 (Essigester/Ligroin).
In entsprechender Arbeitsweise erhält man aus Vanillinsäureäthylester und ChloressigsÏure-N, N-diÏthylamid den 3-Methoxy-4-N, N-diÏthylcarbamidomethoxy benzoesäure-äthylester Kpi 213-216 .
In entsprechender Arbeitsweise erhält man aus Vanillinsäuremethylester und Chloressigsäure-N, N-diäthyl- amid den 3-Methoxy-4-N, N-diäthylcarbamidomethoxy- benzoesäure-methylester Kpgs 214-215 .
Der nach Beispiel 1 hergestellte 3-Methoxy-4-N, N diäthyl-carbamidomethoxy-benzoesäure-methylester kann einer Umesterungsreaktion unterworfen werden.
60 g des Methylesters werden in 300 ml n-Propanol gelöst und nach Zugabe von 0, 2 g Natrium-propylat an einer wirksamen Kolonne solange erhitzt, bis kein Methanol mehr übergeht. Nach Verjagen des überschüssi- gen Propylalkohols destilliert man im Vakuum und erhält 51 g 3-Methoxy-4-N, N-diäthylcarbamidomethoxy- phenylessigsÏure-n-propylester vom Kp0,6 212-214¯C.
In entsprechender Arbeitsweise erhÏlt man durch Umesterung von 3-Methoxy-4-N,N-diÏthylcarbamido methoxy-benzoesäure-methylester mit Allylalkohol den 3-Methoxy-4-N, N-diäthylcarbamido-methoxy-benzoe- säure-allylester, Kpo, l 206-210 C.
Beispiel 2
36 g Vanillinsäure-n-propylester werden mit 37, 3 g a-Brompropionsäure-N, N-diäthylamid und 25, 7 g Pottasche in 75 ccm Aceton über Nacht unter Rückftuss erhitzt. Man saugt ab, nimmt das Filtrat in Äther auf, schüttelt mit kalter 100/piger Natronlauge aus und frak tioniert die ätherische Lösung im Vakuum. Man erhält so 46 g 3-Methoxy-4-N, N-diäthylcarbamido-a-äthoxy- benzoesäure-n-propylester vom Kpo, g 206-207 C.
In entsprechender Arbeitsweise erhält man aus Va nillinsäure-n-propylester und a-Brombuttersäure-N, N-di- äthylamid den 3-Methoxy-4-N, N-diäthylcarbamido-a- propoxy-benzoesäure-n-propylester Kp0,35 197-198¯ C.
Beispiel 3
In eine Lösung von 5, 1 g Natrium in 150 ml n Propanol trÏgt man 46,5 g VanillinsÏure-n-propylester ein. Man dampft das L¯sungsmittel im Vakuum ab, nimmt in 200 ccm Dimethylformamid auf und setzt analog der in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise mit der äquivalenten Menge a-Chloressigsäure-N-tert.-butyl- amid um. Man erhält so 60, 3 g 3-Methoxy-4-N-tert.- butylcarbamidomethoxy-benzoesäure-n-propylester F.
89-90 C.
In entsprechender Arbeitsweise erhält man aus Vanillinsäureäthylester und α-ChloressigsÏure-N-tert.-butyl- amid den 3-Methoxy-4-N-tert.-butylcarbamidomethoxybenzoesÏure-Ïthylester F. 82-82,5¯ C.
In entsprechender Arbeitsweise erhält man aus Va nillinsäuremethylester und a-Chloressigsäure-N-tert.-but- ylamid den3-Methoxy-4-N-tert.-butylcarbamidometh- oxy-benzoesäure-methylester Kpt 199-201 C.
In entsprechender Arbeitsweise erhält man aus Va nillinsäure-n-propylester und a-Chloressigsäure-N- äthylamid den 3-Methoxy-4-N-äthylcarbamidomethoxy- benzoesäure-n-propylester, F. 70-72 C.
Beispiel 4
21 g Vanillinsäure-n-propylester werden mit 18 g Chloressigsäure-morpholid und 15 g Kaliumcarbonat in 75 ccm Aceton über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man erhält nach der in Beispiel 2 beschriebenen Aufarbeitung 3-Methoxy-4-carbmorpholidomethoxybenzoesäure-n- propylester Kpo 4 236-238 C, F. 75-76 C.
In entsprechender Arbeitsweise erhält man aus Va nillinsäure-n-propylester und a-Brompropionsäure-pipe- ridid den 3-Methoxy-4-carbpiperiddido-a-äthoxy-ben- zoesÏure-n-propylester Kp0,4 210-212¯ C, F. 94,596¯ C.
Beispiel 5
80, 5 g Vanillinsäure-n-propylester werden mit 68, 8 g Chloressigsäure-N-äthoxy-N-äthylamid und 62, 6 g Kaliumcarbonat in 167 ccm Aceton 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man erhält nach Aufarbeitung, die analog der in Beispiel 2 beschriebenen Methode erfolgt, 114 g 3-Methoxy-4-[N-Ïthoxy-N-Ïthyl-carbamidometh oxy]-benzoesäure-n-propylester vom Kpo. 4 208-210 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Chloressigsäure-N-äthoxy-N-äthylamid wird ducrh Umsetzung von a-Chloracetylchlorid-mit N, 0-Diäthylhydroxylamin in Gegenwart von Kaliumcarbonat gewonnen. Kpo 5 80 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten 3, 4 Dihydroxy-benzoesäureestern der Formel I EMI3.1 worin R einen niederen gesättigten oder ungesättigten, geraden oder verzweigten Alkylrest und R'Methyl oder Athyl bedeuten, R"Wasserstoff, eine Methyl-oder Athylgruppe, R"'Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R""eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe bedeuten oder R"'und R""zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Alkoxy-4-hydroxybenzoe- säureester der Formel EMI3.2 mit reaktionsfähigen Estern von N-substituierten Glykolsäureamiden der Formel EMI3.3 umsetzt,wobei X eine reaktionsfähige Gruppe bedeutet.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R"'und R""gemeinsam mit dem Stickstoffatom für einen mehr als ein Heteroatom aufweisenden Ring stehen.
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