CH442287A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Benzolsulfonylharnstoffen   
Es ist bereits bekannt, dass gewisse   Benzolsulfonyl-      harnstoff-Derivate    bllutzuckersenkende Eigenschaften   aufwei'sen    und somit als per os verabreichbare   Antidia-      betika    geeignet sind (vgl. beispielsweise Arzneimittel  Forschung, 5    [1958], Seiten 448-454). Insbesondere der N-   (4-Met'hyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff hat    auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.



   Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
EMI1.1     
 worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine   Alkyl-bzw.   



  Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe und n die   Zahlen O    oder 1 bedeuten, und deren Salze   blTutzuckersenkende Eigenschaften    besitzen und auf Grund ihrer starken Wirksamkeit als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind.



   Man erhält die   Verfahrenserzeugnisse,    indem man gesättigte   Sulfonyl'harnstoff-Derivate    der Formel
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 an der-CH=CH-Bindung reduziert.



   Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren ge  mäss    der Erfindung solche   Benzolsulfonylharnstoff-Deri-    vate in Betracht, die vorzugsweise einen alkylierten oder alkoxylierten Benzolrest enthalten. Als Alkylgruppen seien erwähnt : Methyl, Äthyl,   n-Propyl,    Isopropyl, n Butyl, Isobutyl,   sek.-Butyl    und tert.-Butyl. Ebenso kommen die entsprechenden Alkoxygruppen, wie   Methoxy,      Athoxy,    n-Propoxy, Isopropoxy,   n-Butoxy, Isobutoxy    oder   tert.-Butoxy,    in Frage. Insbesondere sind geeignet :   Methyl-, Äthyl-, Methoxy-und Athoxy-Gruppen in    pund   m-StellOg.

   Werden    anderseits halogensubstituierte   Benzolsutfonylverbindungen    als Ausgangsstoffe herangezogen, so sind als Substituenten vorzugsweise solche mit einem Fluor-,   Chlor-oder    Bromatom oder mit der   Trifluormethyl-Gruppe geeignet.



   Eh   
EMI1.3     
 der Formel können z. B. auftreten
2,5-Endomethylen-A3-cyclohexen,
Methyl-2,   5-end, omethylen-J3-cyclohexen.   



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können hinsichtlich der Reaktionsbedingun gen weitgehend variiert und   den jeweiligen Velchältnis-    sen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur   durchge-    führt werden.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er  hältlichen    neuen Benzolsulfonylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen.



   Beispielsweise wirkt der N- (4-Brom-benzalsulfonyl)  N- [2-endomelhylen-cyclohexyl- (l)]-harnstoff    bei in  travenöser Verabreichung    an Kaninchen bereits bei einer Schwellendosis von 5   mg/kg blutzuckersenkend, wäh-    rend die entsprechende Schweltendosis bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen für den bekannten   N- (4-      Methjyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff    20   mg/kg    beträgt. Die neue Verbindung erweist sich somit hin  sichtlich    der intravenösen   Schwellendosis    am Kaninchen als viermal wirksamer als   die bekannte Verbandung.

   Der       N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- [2',    5'-endo   methylen-cyolohexyl- (l)] harnstoff    ist bei intravenöser Applikation an Kaninchen bereits in einer   Schwellendosis    von 2,5   mg/kg    wirksam. Somit ist die neue Verbindung bei diesem speziellen Test etwa achtmal so wirksam wie der bekannte   N-(4-Met-ben-      zolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff.   



   Die   Verfährenserzeugnisse    zeigen infolge Fehlens einer   p-ständigen    Aminogruppe im Benzolkern keinen der (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dass auch bei jahrelanger   Medikation    keine Resistenzerzeugung zu befürdhten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Störung der   Darm-      flora    zurückführen, nicht auf.



   Die   Verfahrenserzeugnisse    sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit   blutzuckersenkender    Wirkung zur Behandlung des Diabetes   mellitus    dienen und können als solche oder in Form ihrer   Salie    bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel wie Alkali-oder   Erdalkalihydroxyde,      -carbonate oder-bicarbonate,    ferner physiologisch ver  trägliche    organische Basen.



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den   Verfahrenserzeug-    nissen die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker,   Traganth,    Magnesiumstearat usw. enthalten.



   Beispiel    N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen- cyclohexyl- (l')-methyl] harnstoff   
2 g N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endo   methylen-Z13-cyclohexen- (l')-yl-methyl]-    harnstoff werden in Eisessig gelöst und in Gegenwart vom Platinkatalysator in einer   Schüttelente    bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert, der Eisessig im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt und das abgesaugte Produkt aus Methanol umkri  stallisiert.    Der erhaltene    N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- [2',    5'-endo   mefhylen-cycldhexyl- (10-methyl]-harnstoff    schmilzt bei   174-175     C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolulfonylharnstoffen der Formel EMI2.1 worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Allcyl-bzw.

   Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe und n die Zahlen 0 oder 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfo- nylharnstoffe der Formel EMI2.2 hydriert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man dieerhalteneVerbindung mit einem basischen Mittel in ihr Salz überführt.