CH457415A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist bereits bekannt, dass gewisse Benzolsulfony] harnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschafte aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidia betika geeignet sind (vergleiche beispielsweise Arzneimit tel-Forschung, 8 [1958], Seiten 448-454).   lusbesonder    der N-(4-Methyl - benzolsulfonyl)-N'-n-butyl - harnstof hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigen schaften und seiner guten Verträglichkeit in der Di abetestherapie grosse Bedeutung erlangt.



   Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonylharn stoffe der Formel
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 worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylbzw. Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe, R' einen alicyclischen Rest der Formel
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 n die Zahlen 0 oder 1   und -ZZ'- die    Gruppierungen   -CH°CHr    oder -CH =   CH- bedeuten,    und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer starken Wirksamkeit als oral verabreichbare Antidiabetica geeignet sind.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Benzolsulfonylthioharnstoffe der Formel
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 mit das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom erset zenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls die erhal tenen Verbindungen mit alkalischen Mitteln wie Alkali oder   Erdalkalihydroxyden, -carbonaten,    bicarbonaten oder organischen Basen behandelt. Die entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffe werden hier zu nach bekannten Verfahren hergestellt. Aus diesen wird sodann der Schwefel in üblicher Weise, beispiels weise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwer metallen, oder durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd und salpetrige
Säure, eliminiert.



   Als   Ausgangsstoffe    kommen für das Verfahren ge mäss der Erfindung solche Benzolsulfonylthioharnstoff
Derivate in Betracht, die vorzugsweise einen alkylierten oder alkoxylierten Benzolrest enthalten. Als Alkylgrup pen seien erwähnt: Methyl,   Äthyl,    n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl und tert. Butyl. Ebenso kommen die entsprechenden Alkoxygruppen, wie
Methoxy,   Äthoxy,    n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy,
Isobutoxy oder tert. Butoxy, in Frage. Insbesondere sind geeignet: Methyl-, Athyl-, Methoxy, und   2ithoxy-Grup-    pen in   p- und    m-Stellung.

   Werden anderseits halogen substituierte Benzolsulfonylverbindungen als Ausgangs stoffe herangezogen, so sind als Substituenten vorzugsweise solche mit einem Fluor, Chlor- oder Brom-Atom oder mit der   Trifiuormethyl-Gruppe    geeignet.



   Als   Benzolsulfonylthioharnstoffe    können beispielsweise solche herangezogen werden, die die Reste R1   l-Amino -2,5 - endomethylen-cyclohexyl, 1-Amino-2,5-      endomethylen-X3-cyclohexenyl,    1-Aminomethyl-2, 5-endo  methylencyclohexyl oder   l-Aminomethyl- 2,5-endome-      thylen-X3-cyclohexyl    tragen.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak auf, filtriert von ungelösten Bestandteilen ab und gewinnt durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonyl-harnstoff.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen neuen Benzolsulfonylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen.



   Beispielsweise bewirkt der N-(4-Methyl-benzolsul  fonyl)-N'-2',5'-endomethylen      - 8'      - cyclohexen-(1')    -yl]methyl-harnstoff am Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg per os eine Senkung des Blutzuckers um   30    bis 40 %. Entsprechende Resultate werden bei der Prüfung des   N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl) - N'-[2',5'-endo-      methylen-d3'-cyclohexen-(l')-yl]-methyl-harnstoffs    und   N-(4-Äthoxy-benzolsulfonyl)-N'-.[2', 5'-endomethylen-'-    cyclohexen-(l')-yl]-methyl-harnstoff erhalten. Die angegebenen Zahlenwerte wurden durch Vergleich gleichartig gehaltene Kontrolltiere erhalten. Die Blutzuckerwerte wurden durch stündliche Analysen nach Hagedorn/Jensen bestimmt.



   Die gute blutzuckersenkende Wirkung der neuen Verfahrensprodukte lässt sich auch nachweisen, wenn die Prüfung bei einer erheblich niedrigeren Dosierung (Schwellendosis) vorgenmmen wird. So bewirkt beispielsweise der   N-(4-Methyl-benzol-sulfonyl)-N'-[2', 5'-endo-      methylen-Z13-cyclohexen-(l')-yl]-methylharnstoff    bei der Prüfung am Kaninchen in einer Dosis von 50 mg/kg eine Senkung des Blutzuckers um   28%.    Dieser Wert bleibt über 6 Stunden erhalten.



   Weiterhin wirkt der N-(4-Brom-benzolsulfonyl)-N'  [2', 5'-endomethylen-cyclohexyl-(1)]-harnstoff    bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen bereits bei einer Schwellendosis von 5 mg/kg blutzuckersenkend, während die entsprechende Schwellendosis bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen für den bekannten N-(4  Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff    20 mg/kg beträgt. Die neue Verbindung erweist sich somit hinsichtlich der intravenösen Schwellendosis am Kaninchen als viermal wirksamer als die bekannte Verbindung. Der   N-(4-Chlor - benzolsulfonyl)-N' - [2',5' - endomethylen-      cyclohexyl-( 1)3-harnstoff    ist bei intravenöser Applikation an Kaninchen bereits in einer Schwellendosis von 2,5 mg/kg wirksam.

   Somit ist die neue Verbindung bei diesem speziellen Test etwa achtmal so wirksam wie der bekannte   N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-    harnstoff.



   Für ein Dauertherapeuticum, wie es die oralen Anti diabetika darstellen, ist von grosser Bedeutung, dass die zur Anwendung kommenden Verbindungen wenig toxisch sind; diese Forderungen werden von den neuen Verfahrenserzeugnissen erfüllt. So beträgt z. B. die LD50 per os an der weissen Maus für den N-(4-Methyl-ben  zolsulfonyl)-N'-t2',5'- endomethylen-A3,- cyclohexen-(1')-    yl]-methyl-harnstoff mehr als 7 g/kg.



   Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe im Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dass auch bei jahrelanger Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Störung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf.



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder   Erdalkalihydroxyde, -carbonate-    oder -bi-carbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Hilfs- und    Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw. enthalten.



   Beispiel
33,6 g   N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-[2',    5'-endo  methylen-dg' -cyclohexenyl- (1')-methyl]-thioharnstoff    (hergestellt durch Umsetzung von p-Toluolsulfonamid mit (2,   5-Endomethylen-J3'-cyclohexenyl-(l')-methylsenf-    öl vom   Kp.u      120-1230 C    in Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat und Aceton) werden in Aceton gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 7,6 g Natriumnitrit in wenig Wasser versetzt. Anschliessend werden in die auf   50 C    abgekühlte Mischung 72 ml 5n Essigsäure eingetropft. Nach dreistündigem Rühren bei   5-100    C saugt man den ausgefallenen Schwefel ab und engt die Lösung unter vermindertem Druck ein.

   Der ausgefallene Niederschlag von N-(4   Methyl-benzolszònyl)-N"-12",5"-endomet      8'      cyclohexen-(l')-yl]-methylharnstoff    wird abgesaugt, mit Wasser angerieben, wieder abgesaugt und aus Methanol   unikristallisiert:    Schmelzpunkt   175-1770    C.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI2.1 worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl- bzw.

   Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe, R' einen alicyclischen Rest der Formel EMI2.2 n die Zahlen 0 oder 1 und -Z'- die Gruppierungen -CH2-CH2- oder -CH = CH- bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylthioharnstoffe der Formel EMI3.1 mit das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzenden Mitteln behandelt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit einem basischen Mittel in ihr Salz überführt.