CH443315A - Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrazole - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrazole
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-(Acylamino)-pyrazolen, die in 5-Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten Pyridyl (2)-rest und gegebenenfalls weiter substituiert sind, ihrer Salze und gegebenenfalls quatemären Ammoniumverbindungen.



   Die neuen Verbindungen können in den Kernen noch weiter substituiert sein. Hierbei ist z. B.   Substitu-    tion in   SSbellung    zu erwähnen. Als Substituenten   kom-    men dabei   z.    B. in Betracht : niedere Alkylreste, gegebe  nenfalls    durch niedere   Alkyl-oder Atkoxygruppen oder      Halogenatomesubstituierte    Phenylreste   oder Halogen-    atome.

   Hier wie im folgenden sind niedere   Alkyl-oder    Alkoxyreste insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Iso  propyli    oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-oder He. ptylreste und Halogenatome, vor allem Fluor, Chlor, Brom od'er das   Pseudohalogen Trifluormethyl.   



   Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck   niedere im Zusammenhang mit organischen Gruppen oder Verbindungen solche Gruppen oder Ver  bindungen, welche hochstens    7 Kohlenstoffatome enthalten.



   Insbesondere aber können die neuen Verbindungen am Ringstickstoffatom 2 des Pyrazolringes substituiert sein, vorzugsweise durch unsubstituierte oder   substi-      tuierte Kohlenwasserstoff-, gesättigte    oder ungesättigte   heterocyclische oder haterocyclisch-aliphatische    Reste.



   Kohlenwasserstoffreste in 2-Stellung sind z. B. ge  sättigte    oder ungesättigte aliphatische, alicyclische,   ali-      cyclisch-aliphatische,    araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie niedere gerade oder ver  zweigte    Alkyl-oder Alkenylreste, z. B.

   Methyl-, Äthyl-, Propyl-,   Isopropyl-,    gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-,   Hexyl-oder Heptyl-    reste,   Allyl-oder      Methallylreste,,      Cycloalkyle oder    Cyclo  alkenylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohep-    tyl-, Cyclopentenyl- Cyclohexenylreste, Cycloalkyl- oder -alkenyl-alkylreste, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexenyl  methyl-,-äthyl-oder-propyl-reste, Aralkyl-oder Aral-    kenyl-, wie Phenylmethyl-,-äthyl-,-vinyl-oder-propylreste, oder Aryl-,   insebsonders    Phenylreste. Als heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste kommen vor allem einkernige in Frage, wie Pyridyl- oder Piperidyl-, z. B. N-Alkyl-piperidyl-(4)-reste.



   Als Substituenten der genannten aliphatischen Reste in 2-Stellung sind besonders freie oder substituierte Oxy-, Mercapto-oder   Amihogruppen    zu nennen, worin die e Substituenten vorzüglich aliphatischer Natur sind und gegebenenfalls mit dem aliphatischen Rest verbunden sein k¯nnen, In Frage kommen z. B. niedere Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Mono- oder Di-alkyl- oder -cycloalkyl-aminogruppen, Alkylen-, Oxaalkylen-, Azaalkylenoder   Thiaalrkylenaminogruppen,    wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-,   ButylL,      Pentyl-oder      Hexyl-oxy-oder-mer-    captogruppen. Methyl-, Dimethyl-, ¯thyl-, DiÏthyl Propyl-, Dipropyl-, N-Methyl-N-propyl-, N-Methyl-Ncyclopentyl-, Butyl-, Di-butylaminogruppen, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppen, z.

   B. die Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, N-Oxy Ïthyl-piperazinogruppe.



   Weitere Substituenten, die f r die aliphatischen Reste in Frage kommen, sind Halogenatome, wie Chlor oder Brom.



     Al, icyclische Reste    in 2-Stellung können vor   altem    niedere Alkylreste tragen.



   Aromatische oder heterocyclische Reste in 2-Stellung   mogan    besonders Halogenatome oder die oben ge  zeigten Alkyt-oder Alkoxygruppen    aufweisen, während z. B. in den   al'icyclisch-aliphatischen, araliphatischen    oder heterocyclisch-aliphatischen Resten beide Teile wie angegeben substituiert sein können.



     N-Acyl-verbindungen,    wie   Mono-oder Di-N-acyl-    verbindungen, sind vor allem solche,, die sich von   niede-    ren aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Säuren ableiten. Genannt seien z. B. niedere Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure oder ihre Halogen-, Oxy- oder   Amino-Substitutionsprodukte    ; CycloalkancarbonsÏuren, wie Cyclopentyl-oder Cyclohexylcarbonsäure ; Cycl'oalkyl-alkancarbonsäuren, z. B. Cyclopentylpropionsäure ; gegebenenfalls durch niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierte Benzoesäuren ; oder Pyridincarbonsäuren, z. B. die   Nicotin-oder    Isonicotinsäure, oder Arylsulfonsäuren.



   Quaternäre   Ammoniumderivate    der neuen Verbindungen sind vor allem   niedere Alkylammonium-oder    gegebenenfalls im Kern substituierte   Benzylammonium-    verbindungen.   



   Die neuen Verbindungen besitzen antiinfl'ammato-    rische, antipyretische und antiallergische und, falls sie in 2-Stellung einen   N-Alkyl-piperidylrest    tragen, auch hypotensive Wirkung und können dementsprechend als Medikamente, z. B. bei   der Behandlung von. entzündli-    chen oder allergischen Prozessen bei Mensch und Tier, Verwendung finden. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte f r die Herstellung weiterer, insbesondere als Pharmazeutika verwendbarer Verbindungen.



   Besonders wertvoll sind   N-Acylderivate    von Verbindungen der Formel
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 und Salze davon, worin R Wasserstoff, einen niederen   Alkyl-,    Oxyalkyl-,   Aminoalkyl-,    Mono-oder   Di-nieder-    alkylaminoalkyl-, Alkylenimino-alkyl-, Azaalkyleniminoalkyl-, Oxaalkylenamino-alkyl- oder Cycloalkylrest, z. B. einen der oben erwÏhnten oder einen gegebenenfalls durch niedere   Alkyl-oder      Alkoxygruppsti oder Halogen-    atome substituierten Phenylrest oder einen Pyridylrest, z. B. den Pyridyl'-2-rest, oder einen   N-Alkyl-piperidyl-    rest,   wie den N-Methyl-piperidyl- (4)-rest,    und   R'Was-    serstoff oder einen niederen Alkylrest darstellen.



   Hervorzuheben sind hierbei die   N-Acylverbindungen    von Verbindungen der Formel
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 und ihre Salze, worin R einen niederen Alkylrest, wie Methyl, ¯thyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, vor allem aber einen verzweigten oder nicht in 1-Stellung gebundenen Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest, einen Cycloalkylrest, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Niederalkoxyphenyl- oder Niederalkylphenylrest oder einen Pyridyl-, wie den Pyridyl-(2)rest, oder einen N-Alkyl-piperidylrest, wie den N  Methyl-piperidyl- (4)-rest,    bedeutet.



   In erster Linie sind das 2-sek.   Butyl-3-acetamino-      5-pyridyl- (2)-pyrazol    und seine Salze zu erwähnen.



   Das   erfìndungsgemässe    Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende   3-Aminopyrazole,    die in 5-Stellung   durch einen entsprechenden Pyridyl-(2)-rest sub-    stituiert sind, oder ihre Salze N-acyliert.



   Die   N-Acylierung    kann in üblicher Weise, z. B. mit reaktionsfähigen Derivaten, wie   Halogenid'en    oder Anhydriden, der eingangs   e. rwähnten Säuren, zweckmässig    in Gegenwart der üblichen säurebindenden   Kondensa-      tionsmittel    erfolgen. Je nach den Reaktionsbedingungen, z. B. Reaktionstemperatur einerseits oder erhöhte Temperatur und Überschuss von Acylierungsmittel   ander-    seits, lassen sich ein oder zwei Acylreste einführen.



   Erhaltene tertiäre Amine können in an sich   bekann-    ter Weise   quaternisiert    werden, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern niederer Alkanole oder Ben  zylalkohole,    wie ihren Halogeniden, Sulfonaten oder Sulfaten.



   Ein Ausgangsstoff kann auch in Form seines Salzes verwendet werden.



   Die   genannben    Reaktionen können in üblicher Weise in An-oder   Abwesenheit von Verdünnungs-,    Kondensa  tions-und/oder katalytischen    Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen   Go-fi    durchgeführt werden.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten   3-Amino-pyra-    zole, die in 5-Stellung durch einen Pyridyl- (2)-rest sub  stituiert    sind, und ihre Salze sind Gegenstand des Patentes Nr.   440    293. Sie können erhalten werden, wenn man Pyridyl- (2)-ketone, die in   a-Stellung    zur Carbonylgruppe mindestens ein Wasserstoffatom und eine Nitrilgruppe oder eine reaktionsfähige   iminogruppenhaltig    abgewan  delte Carboxylgruppe, wie    eine Iminoäther-oder Ami  dingruppe    aufweisen, wie ein   2- (a-Cyan-alkanoyl)-pyri-    din, mit einem mindestens 3 Wasserstoffatome aufweisenden Hydrazin umsetzt, wobei die Carbonylgruppe auch in reaktionsfähiger, abgewandelter Form, z.

   B. in der Enolat- oder Ketalform, vorliegen kann, und, wenn erwünscht, erhaltene, in 4-Stellung des Pyrazolringes unsubstituierte Verbindungen halogeniert.



   Die übrigen   Ausgangsstoffe sind bekannt oder kön-    nen ebenfalls nach bekannten Methoden gewonnen werden.



   Die neuen Verbindungen werden je nach den Re  aktionsbediingungen    und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. die   Säure-      addition. ssalze    durch Reaktion mit, einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von   SäureadditionssaJzen werden    insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwen  det,    z.

   B.   Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salz-    sÏure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure   oder Thiocyansäure, Schwefel-oder    Phos  phorsauren,    oder organische Säuren wie
AmeisensÏure, EssigsÏure, PropionsÏure,
Glykolsäure, MilchÏure, BrenztraubensÏure,
Oxalsäure, MalonsÏure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure,
ZitronensÏure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure,
DihydroxymaleinsÏure, BenzoesÏure,
PhenylessigsÏure,   4-Amino-benzoesäure,       4-Hydroxy-benzoesäure,   
AnthranilsÏure, ZimtsÏure, MandelsÏure,
SalicylsÏure, 4-Amino-salicylsÏure,
2-Phenoxy-benzoesÏure, 2-Acetoxy-benzoesÏure,
MethansulfonsÏure, ¯thansulfonsÏure,
HydroxyÏthansulfonsÏure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsÏure,

   NaphthalinsulfonsÏure oder
Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Quaternäre Ammoniumsalze können auch z. B. durch Einwirkung von frisch gefälltem   Silberoxyd    auf die Ammoniumhalogenide oder Einwirkung von Baryt  laugs    auf die Ammoniumsulfate oder unter Verwendung von basischen Ionenaustauschern in die Ammo  niumhydroxyde    übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit SÏuren, z. B. den oben angefiihrten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können. Dieser Austausch kann auch direkt, unter Verwendung geeigneter Ionenaustauscher stattfinden.



   Enthalten die neuen Verbindungen asymmetrische Kohlenstoffatome, so können sie in Form von Racematen oder Racematgemischen vorliegen, die sich in  blicher Weise trennen bzw. in die Antipoden zerlegen lassen.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet   wer-    den, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsius. graden angegeben.



   Beispiel 1
Zu 10, 8 g 2-sek. Butyl-3-amino-5-pyridyl-(2)-pyrazol gibt man 7, 5 cm3   Aoetanhydrid    und lässt 60 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Den Kristallbrei verrührt man mit 2n Natronlauge,   nutscht    die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Aceton-Petroläther um. Man erhält so das 2-sek.   Butyl-3-acetylamino-5      (2)-pyrazol    der Formel'
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 vom F.   130-132 .   



   Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Weise erhalten :
Zu 23 g Natrium in   750      cm3    siedendem   Toluol'wer-    den langsam 250   cm3    absoluter Alkohol zugetropft. Nach dem Lösen des Natriums wird abdestilliert, bis der Siedepunkt auf   91  steigt.    Man lässt dann die   Reaktions-    lösung auf 90¯ abk hlen, gibt 100 g   2-Picolinsäure-      äthylester    und 60 g Acetonitril zu und kocht während 7 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abk hlen wird mit Wasser versetzt und die Toluolschicht abgetrennt. Nach Zugabe von 160 cm3 6n Salzsäure werden die ausgeschiedenen Kristalle   abfiltriert@    Man erhält so das Pyridoyl-(2)-acetonitril vom F.   93-94 .   



   14,6 g Pyridoyl-(2)-acetonitril und 9,6 g sek. Butylhydrazin in 150 cm3 absolutem Alkohol werden wÏhrend 10 Stunden am R ckflu¯ gekocht. Man dampft die alkoholische L¯sung nach Reinigung mit Kohle bis zur beginnenden Kristallisation ein und nutscht die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält so das 2-sek. Butyl  3-amino-5-pyridyl- (2)-pyrazol vom    F.   120-122 .   



   Beispiel 2
7,4 g   2-sek@    Butyl-3-amino-5-pyridyl-(2)-pyrazol werden mit 40 cm3 Acetanhydrid wÏhrend 6 Stunden auf 100¯ erhitzt. Anschlie¯end dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Ather und schüttelt mit ge  sättigter Natriumhydrogencarbonatlösung    aus.   DieAther-    lösung wird getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus   Äther-Petrotäther    um und erhÏlt so das   N-Diacetyl-2-sek@-butyl-3-amino-5-pyridyl-(2)-    pyrazol vom F. 105-106¯.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 3- (Acylamino)-pyra- zolen, die in 5-Stellung durch einen gegebenenfalls sub stituierten Pyridyl- (2)-rest und gegebenenfalls weiter sub stituiert sind, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dal3 man entsprechende 3-Aminopyrazole, die in 5-Stellung durch einen entsprechenden Pyridyl-(2)-rest substituiert sind, oder ihre Salze N-acyliert.

   UNTERANSPRtJCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dal3 man durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Säurederivaten acyliert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, Idass man zur N-Acylierung Säurehalo genide oder SÏureanhydride verwendet@ 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, da¯ man N-Acetylderivate des 2-sek@ Butyl-3-amino-5-pyridyl-(2')-pyrazols herstellt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, da¯ man erhaltene Verbindungen quaternisiert.