CH443327A

CH443327A - Verfahren zur Herstellung von im Ring E substituierten Yohimbanen

Info

Publication number: CH443327A
Application number: CH540765A
Authority: CH
Inventors: Donald Albright Jay; Goldman Leon
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1962-04-10
Filing date: 1965-04-20
Publication date: 1967-09-15

Description

Verfahren zur Herstellung von im Ring E substituierten Yohimbanen Die vorliegende Erfindung betrifft eine weitere Aus bildung des Verfahrens des Hauptpatentes zur Herstel lung von neuen am Ring E heterocyclisch substituier ten Derivaten von Yohimbealkaloiden.

Insbesondere, be- trifft die Erfindung die Herstellung von neuen Deriva ten von Yohimbealkaloiden, die durch die folgende all gemeine Formel wiedergegeben werden können:
EMI0001.0009
In dieser Formel bedeutet -C16-C17-C18- den zwei wertigen Rest
EMI0001.0010
worin R niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phe nyl, R' niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substitu iertes Phenyl und R2 Wasserstoff, Hydroxy, Amino, niedriges Alkylthio, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten.

Zu geeigneten substituierten Phenylgruppen, die erfindungsgemäss in Betracht gezogen werden, gehö ren beispielsweise o" m- oder p-(Niedrigalkyl)-phenyl, o-, m- oder p-Halogenphenyl, o-, m- oder p-(Niedrig-alkoxy)- phenyl und 3,4,5-Tri-(niedrsgalkoxy)-phenyl. Zu geeig neten, erfindungsgemäss in Betracht gezogenen niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, gehören diejenigen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei Methyl, Äthyl, Methoxy und Äthoxy bevorzugt sind.

Zu geeigneten, er findungsgemäss in Betracht gezogenen niedreren Carbo- alkoxygruppen, gehören diejenigen mit 2 bis 6 Kohlen stoffabomen, wobei Carbomethoxy und Carbäthoxy be vorzugt sind. Als Beispiel für Halogen seien Chlor und Brom genannt.

Die neuen erfindungsgemäss henstellbaren Verbin dungen sind im allgemeinen weisse bis lohfarbene kristal line Festsubstanzen, von welchen die freien Basen in organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, Chloroform,- Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin und dergleichen, und die Salze in polaren Lösungsmitteln, wie Wasser und niederen Alkanolen, löslich sind.

Die neuen erfindungsgemäss hersellbaren Verbin dungen sind wertvolle blutdrucksenkende Mittel von geringer Toxizität und können oral oder parenteral ver abreicht werden. Es wurde festgestellt, dass sie bei dieser Verabreichung hypotensive Wirkung in Mengen von 25 bis etwa 350 mg/kg Körpergewicht zeigen. Ausser dem sind die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Ver bindungen wertvolle Depressiva für das Zentralnerven system und es werde gefunden, dass sie tranquillierende Wirkung, ähnlich wie Reserpin, in Mengen im Bereich von etwa 5 bis, etwa 1000 mg/kg Körpergewicht zeigen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Herstel lung der brauchbaren nichttoxischen pharmazeutisch ver träglichen Säureadditionssalze dieser neuen Verbindungen. Typische Säureaddiitionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Citrate, Tartrate, Succinate und dergleichen.

Obwohl die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch als solche verwendet werden können, werden sie vorzugsweise in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze verabreicht, die leicht durch Behand lung mit ein Äquivalent einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure und der gleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden können.

Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Yohim bano[17,18]isoxazale, Yohimbano[17,18]pyrazole und Yohimbano[16,17]pyrazole können aus 18-Hydroxy- methylenyohimban-17 - on, 18 - (Niedrigalkoxyalyl)-yo- himban-17-on oder 18-Acylyohimban-17-on hergestellt werden. Die niederen Alkoxyoxalylyohimbanone und 18-Acylyohimban-17-one können aus den entsprechen den Yohimbanonen hergestellt werden, die bekannt sind. Yohimban-17-on wurde von Witkop, Ann. 554, 83, (1943) beschrieben.

Die niederen Alkoxyoxalylyohimbanone können durch Behandlung eines Alkalisalzes eines geeigneten Ring- E-Ketoyohimbealkaloids mit einem geeigneten Alkyl ester von Oxalsäure, wie Äthyloxalat, hergestellt wer den. Die Alkoxyoxalylierung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther, Xylol, Tetra- hydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan und Methanol, durchgeführt. Gewöhnlich wird das geeignete Yohim- banon in dem Lösungsmittel suspendiert, und: ein Alkalialkylat wird zugegeben, wonach der Oxalsäure ester zugefügt wird.

Die Reaktion wird bei einer Tem peratur im Bereich vonO' C bis 50 C, zweckmässig bei Zimmertemperatur, und für eine Zeitspanne, die von etwa einer Stunde bis zu mehreren Tagen reicht, durchgeführt. Wenn Yohimban-17-on auf diese Weise behandelt wird, erhält man 18a&alpha;(Niedrigalkoxyoxalyl)- yohimban-17-on in guten Anisbeuten. Wenn Yohimban- -16-on so behandelt wird, erhält man in guter Ausbeute 17ss-(Niedrigalkoxyoxalyl)-yohimban-16-on.

Die als Ausgangs- bzw. Zwischenprodukt auftreten den 18-Acylyohimban-17-one können aus Yohimban-17- on hergestellt werden, das. von Witkop, Arm. 554, 83 (1943) beschrieben wurde. Die erste Stufe bei der Syn these besteht in der Herstellung eines Yohirnban-17-en- amins durch Behandlung von Yohimban-17-on mit einem sekundären aliphatischen Amin, wie Dimethylamin, D äthylamin, Propylamn, Piperidin, Pyrrolidin, Morpho- lin, N-Methylpiperazin und dergleichen.

Diese Reaktion wird gewöhnlich durchgeführt, indem man ein Gemisch des Amins und von Yohimban-17-on in Benzol, Toluol, Xylol oder einem anderen inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, unter Rückfluss und unter azeotroper Entfernung von Wasser für eine Zeitspanne von 3 bis 24 Stunden oder mehr oder wen'ger (mit oder ohne einem sauren Katalysator, wie p-Toluolsulfon- säure, Schwefelsäure oder dergleichen) erhitzt.

Gute Er gebnisse werden beispielsweise erhalten, wenn das zu rückfliessende Destillat durch ein Wasserabsorbens, wie Aluminiumoxyd, wasserfreies Magnesiumsulfat oder der gleichen, in einer Soxhletextraktionsvorrichtung geleitet wird, wodurch kontinuierlich das azeotrop abdestillierte Wasser entfernt wird.

Das Lösungsmittel und überschüs siges Amin werden dann durch Einengen unter Vakuum entfernt, und das Eiamin wird aus dem trockenen Rück stand in Chloroform oder einem anderen geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan, Tetrahydro- furan, Dichlormethan oder dergleichen, aufgenommen. Das erhaltene Eiamin in Lösung kann dann mit einem geeigneten Säurehalogenid umgesetzt werden, um das 18-Acylyohimban-17-on herzustellen.

Diese Reaktion wird gewöhnlich unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan und dergleichen, bei Temperaturen von etwa 0 C bis etwa 100 C und über eine Zeitspanne von 5 biss 24 Stunden oder mehr oder weniger, durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Säureakzeptor, wie Triäthylamin, Chinolin, Pyridin und dergleichen, verwendet.

Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in wässrige Mineralsäure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen) gegossen, und das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 1 bis 5 Stunden gerührt. Schliesslich wird das Gemisch mit wässriger Base. auf einen pH-Wert von etwa 7,5 gebracht, und das Produkt wird mit Chloroform, Ben zol,

Toluol oder dergleichen extrahiert und durch Ein engen der vereinigten Extrakte gewonnen. Die Reini gung wird auf übliche Weisse durchgeführt. Zu Säure- halogeniden, die zur Herstellung der erforderlichen 18- Acylyohimban-17-one verwendbar sind, gehören die niederen Alkanoylhalogenide, wie Acetylbromid, Pro- pionylchlorid, Butyrylchlorid und dergleichen, und Aroyl- halogenide, wie Benzoylchlorid,

o-Methoxybenzoyl- chlorid, o-Chlorbenzoylchlorid, 3,4,5 -Trimethoxybenz- oylbromid und dergleichen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Yohimbano[17,18]- isoxazole können durch Behandlung von 18-Hydroxy- methylenyohimban-17-on oder eines 18-Acylyohimban- 17-ons mit Hydroxylamin hergestellt werden. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmit tel, wie Äthanol, Dioxan, Eisessig oder dergleichen, bei einer Temperatur von 25 bis 150 C und über eine Zeitspanne von etwa 15 Minuten bis etwa 6 Stunden durchgeführt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Yohimbano[17, 18]-pyrazole können durch Behandlung von 18-Hydroxy- methylenyohimban - 17-on, 18 - (Niedrigalkoxyoxalyl)- yohimban-17-on oder eines 18-Acylyohimban-17-ons mit Hydrazin, Mono-(niedrigalkyl)-hydrazin oder Phenylhy drazin hergestellt werden. Diese Reaktion wird gewöhn lieh in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Di- oxan, Eisessig und dergleichen, bei Temperaturen von 25 bis 150 C und über eine Zeitspanne von etwa 15 Minuten bis: etwa 6 Stunden durchgeführt.

Wenn Hy drazin verwendet wird, erhält man ein heterocyclisches Ring-E-Derivat mit einem kernständigen sekundären Stickstoffatom. Dieses kernständige sekundäre Stickstoff- atom kann nach an sich bekannten Verfahren alkyliert oder acyliert werden, indem man beispielsweise Methyl- jodid, Äthylbromid, Essigsäureanhydrid, Trimethoxy- benzoylchlorid und dergleichen verwendet.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Yohimbano- [16,17]pyrazole können durch Behandlung eines: 17- (Niedrigalkoxyoxalyl)-yohimban-16-ons mit Hydrazin, Mono-(niedrigalkyl)-hydrazin oder Phenylhydrazin her gestellt werden. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Dioxan, Eis emig und dergleichen,

bei Temperaturen von 25 bis 150 C und über eine Zeitspanne. von etwa 15 Minu ten bis etwa 6 Stunden durchgeführt. Wenn Hydrazin verwendet wird, erhält man ein heterocyclisches Ring- E-Derivat mit einem kernständigen sekundären Stick stoffatom.

Dieses kernständige sekundäre Sticksitoffatom kann in an sich bekannter Weise alkyliert oder acyliert werden, wobei man beispielsweise Methyljodid, Äthyl- bromid, Essigsäureanhydrid',

Trime@thoxybenzoylchlorid und dergleichen verwendet. Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Yohimbano- [17,18]pyrimidine können durch die folgenden Reaktio nen oder durch ersichtliche Kombinationen oder Abände rungen davon, die ebenfalls Teil der Erfindung bilden, hergestellt werden. In der folgenden schematischen Wie dergabe ist der Einfachheit halber nur der Ring E des Yohimbangerustes gezeigt.

EMI0003.0005

EMI0003.0006

EMI0004.0000
Bezüglich der Reaktion (1) sei ausgeführt, dass die Behandlung von 18-Aminomethylenyohimban-17-on mit Formamid gewöhnlich in einem polaren, nichtsauren Lösungsmittel, wie Äthanol, Dioxan und dergleichen, bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durch geführt wird. Je nach dem gewählten Lösungsmittel kann die Reaktionstemperatur von etwa 50 bis etwa 200 C betragen und beträgt vorzugsweise etwa 70 bis etwa 130 C.

Die Dauer der Reaktion kann .mehr oder weni ger von etwa 2 bis etwa 5 Stunden betragen. Das Pro dukt wird aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Methoden isoliert und wird dann durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, gereinigt.

Bezüglich Reaktion (II) sei ausgeführt, dass die Be handlung von 18 - Hydroxymethylyohimban -17 - an ge wöhnlich in einem polaren, nichtsauren Lösungsmittel, wie Äthanol, Dioxan und dergleichen, durchgeführt wird. Je nach dem verwendeten Lösungsmittel kann die Reak tionstemperatur von etwa 50 C bis etwa 200 C be tragen und beträgt vorzugsweise etwa 70 bis etwa 130"' C.

Die Dauer der Reaktion kann mehr oder weni ger von etwa 10 bis etwa 24 Stunden betragen. Die an gegebenen Reagenzien werden vorzugsweise in Form ihrer Salze, wie beispielsweise Guanidincarbonat, 2- Methyl- 2 - thiopseudoharnstoffsulfat, Benzamidindydro- chlorid, m-Chlorbenzamidinhydrochlorid und derglei chen, verwendet.

Aus diesem Grund wird die Reak tion vorzugsweise in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge einer Base, wie Kaliumhydroxyd oder Natrium hydroxyd, durchgeführt, um den. Säureteil des als Salz eingesetzten Reagens zu neutralisieren. Das Produkt wird nach üblichen Methoden isoliert und kann dann aus einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und dergleichen umkristallisiert werden.

Bezüglich Reaktion (III) sei ausgeführt, dass die Be handlung eines; 18-Acylyohimban-17-ons mit Guanidin- carbonat gewöhnlich in einem polaren nichtsauren Lö sungsmittel, wie Äthanol, Dioxan und dergleichen, bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchge führt wird. Je nach dem gewählten Lösungsmittel kann die Reaktionstemperatur von etwa 50 bis etwa 200 C betragen und beträgt vorzugsweise etwa 70 bis etwa 130 C.

Die Reaktionsdauer kann mehr oder weniger von etwa 10 bis etwa 24 Stunden betragen. Das, Pro dukt wird nach üblichen Methoden isoliert und kann dann aus einem Lösungsmittel, wie Methanol, Benzol und dergleichen, umkristallisiert werden.

Bezüglich Reaktion (IV) sei angeführt, dass die Hy drolyse der 2'-(Niedrigalkyl)-thioyohimbano[17,18-4',5']- pyrimidine zweckmässig in konzentrierter Salzsäure durchgeführt wird, indem für eine Zeitspanne von etwa 2 bis etwa 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt wird.

Das Pro dukt wird nach üblichen Methoden isoliert und kann, dann, aus einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und dergleichen umkristallisiert werden.

Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbin dungen können entweder als freie Base oder in Form der nichttoxischen Säureadditnonssalze verabreicht wer den. Die Verbindungen können je nach Wunsch oral oder parenteral verabreicht werden, und sind bei dieser Verabreichung wirksame Depressoren für das Zentral nervensystem bei Einzeldosen, die von etwa 5 bis etwa 1000 mg/kg Körpergewicht reichen. Die Dosierung kann angepasst werden, um ein optimales therapeutisches Ansprechen zu liefern.

So können beispielsweise täglich mehrere Dosen verabreicht werden, oder die Dosis kann proportional verringert werden, wie es durch die Dring lichkeit der therapeutischen Situation angezeigt scheint.

Für die therapeutische Verabreichung können die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkverbindungen mit mit Exzipientien vereinigt und beispielsweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummi. und dergleichen verwendet werden.

Solche Verbindungen und Präparate sollten zu- mindest 0,1 % Wirksubstanz enthalten. Der Prozentsatz in den Zubereitungen und Präperaten kann. natürlich variiert werden und kann zweckmässig zwischen etwa 5 und etwa 75 % oder mehr des Gewichtes der Einheit liegen. Die Menge an Wirksubstanz in solchen thera peutisch brauchbaren Zubereitungen oder Präparaten ist derart, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird.

Bevorzugte Zubereitungen oder Präparate gemäss der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, dass eine Dosierungseinheitsform zwischen etwa 10 und etwa 200 mg Wirksubstanz enthält.

Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapeseln und der gleichen können die folgenden Bestandteile enthalten: Ein Bindemittel, wie Tragant, Gummiarabikum, Mais stärke oder Gelatine, ein Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen, ein Gleit- mittel, wie Magnesiumstearat, und ein Süssungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, oder ein Aromamittel, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma kann zugegeben werden.

Ein Sirup oder Elixier kann die Wirksubstanzen in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze, Saccha- rose als Süssungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein Aroma mittel, wie Kirscharoma oder Orangenaroma, enthalten.

Es sei darauf hingewiesen, dass gewisse der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen theoretisch in anderen tautomeren Formen gemäss dem folgenden Tautomerieschema existieren können:
EMI0005.0000

EMI0005.0001
worin der Einfachheit halber nur der Ring E des Yohim- bangerüstes gezeigt ist und worin R' die früher ange gebene Bedeutung besitzt.

Diese verschiedenen tauto- meren Formen gehören ebenfalls zum Bereich der vor liegenden Erfindung.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die, Beispiele 1 bis, 8 zeigen die Herstellung der Ausgangsmaterialien.

Beispiel 1 Herstellung des Pyrrolidinenamins von Yohimban-17-on Ein Gemisch von 2,94 g (0,010 Mol) Yohimban-17- on, 5,0 g trockenem redestilliertem Pyrrolidin und 50 ml mit Natrium getrocknetem Benzol wurde 18 Stunden :

in einem Soxhlet zum Rückfluss erhitzt, d'es'sen Rohr was- sierfreses Aluminiumoxyd enthielt, um das azeotrop ab destillierte Wasser zu entfernen. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück stand wurde in 25 ml trockenem Chloroform gelöst, und das Lösungsmittel wurde wieder unter verminder tem Druck entfernt. Das rötliche Glas wurde für 2 Stunden unter Hochvakuum bei 90 bis 100 C erhitzt,

um die letzten Spuren von Pyrrolidin zu entfernen, was das Pyrrolidinenamin von Yohimban-17-on ergab.

Beispiel 2 Herstellung von 18-Acetylyohimban-17-on Eine Lösung des Pyrrolidinenamins, hergestellt wie in Beispiel 1, aus 14,7g Yohimban-17-on, in 100 ml Chloroform wurde mittels eines Eisbades gekühlt und nacheinander mit 8,0 ml trockenem Träthylamin und 3,93g Acetylchlorid behandelt. Nachdem man bei Zim mertemperatur unter Stickstoff für 17 Stunden stehen liess, wurde das Gemisch mit 50 ml Wasser und 15 ml Eisessig behandelt und 1,5 Stunden gerührt. Der pH- Wert des Gemisches. wurde mit verdünntem. Ammonium hydroxyd auf 7,0 gebracht, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt.

Die wässrige Schicht wurde viermal mit je 100 m1 Chloroform extrahiert, und die vereinig- ten Chloroformextrakte wurden mit 200 ml Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter ver- mindertem Druck eingeengt. Die zurückbleibende Fest substanz wurde mit Äthanol behandelt, was 14,1 g Kristalle ergab.

Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Methanol und dann aus Äthylacetat wurde Yohim- ban-17-on aus dem Produkt abgetrennt und man er hielt 3,74 g 18-Acetylyohimban-17-on als lohfarbene Kristalle von F. = 223-226 C (Zerr.). Beispiel 3 Herstellung von 18-Propionylyohimban-17-on Einre Lösung des Pyrrolidinenamins von Yohimban- 17-on (0,025 Mol) in 72 ml trockenem Dichlormethan und 25 ml Triäthylamin wurde mit 2,0 ml Propionyl- chlorid behandelt.

Das Gemisch wurde kurz abgekühlt und bei Zimmertemperatur 46 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ent fernt, und der Rückstand wurde in 60 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde in ein Gemisch von 75g Eis und 20 ml Eisessig gegossen, und nach dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd auf PH 7,5 ge bracht.

150 ml Chloroform wurden zugefügt und zu der gebildeten Emulsion wurden 50, ms Äthanol und 50 ml Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abge trennt und die wässrige Schicht fünfmal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmit tel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol, wässrigem Äthanol, wässrigem Aceton und Äthylacetat wurden Yohimban-17-on und andere Verunreinigungen vom Produkt abgetrennt,

das als die löslichste Komponente zurückblieb. Auf diese Weise wurde das Produkt als ein in Benzol lösliches Glas erhalten, das durch Ver dünnen der Benzollösung mit Cyclohexan ausgefällt wurde. Das 18-Propionylyohimban-17-on wurde als: loh farbene amorphe Festsubstanz vom F. = 154-159 C (Zens.) erhalten.

Beispiel 4 Herstellung von 18-Benzoylyohimban-17-on Das Pyrrolidnenamin, hergestellt wie in Beispiel 1, aus 2,94g Yohimban-17-on, wurde in 20 ml trocke nem Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mittels eines Eisbades abgekühlt, und 1,40 ml trockenes Triäthylamin wurden zugegeben. Zu dieser rotbraunen Lösung wur den 0,93 ml Benzoylchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei Zimmertemperatur für 19 Stunden stehengelassen und dann mit 20 m1 Essigsäure- Wasser (1 : 1) behandelt.

Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch mit verdünntem Ammoniumhy- dToxyd auf pH 7,0 gebracht und mit weiteren 25 ml Chloroform verdünnt. Nach Filtrieren wurde die orga nische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht drei mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht und die <RTI

ID="0005.0112"> Chloroformextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Glas eingeengt. Das, Glas wurde mit 60 ml heissem Methanol verrieben. Abkühlen und Fil trieren ergaben 1,48g Kristalle vom F. = 200-220 C (Zers.). Mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton-Was ser ergab 0,330 g 18-Benzoylyohimban-17-on als loh- farbene Nadeln vom F. = 231-235 C (Zens.).

Beispiel 5 Herstellung von 18-(p-Brombenzoyl)-yohimban-17-on Eine Lösung des Pyrrolidinenamins von Yohimban- 17-on (0,025 Mol) in 72 ml trockenem Dichlormethan und 25 ml trockenem Triäthylamin wurde mit 4,94 g p-Brombenzoylchlorid behandelt.

Das Gemisch wurde mittels eines Eisbades abgekühlt und unter Stickstoff bei Zimmertemperatur für 18 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 50 ml Chloroform ge löst und in ein Gemisch von 75g Eis und 20 ml Eis- essig gegossen.

Nach Rühren bei Zimmertemperatur für 2 Stunden wurde das Gemisch abgekühlt und mit kon zentriertem Ammoniumhydroxyd auf pH 7,5 gebracht. 50 ml Chloroform wurden zugegeben, und die organische Schicht wurde viermal mit je 100 ml Chloroform extra hiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das.

Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Benzol wurde zu dem Rückstand zugegeben und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Verreiben des Rückstandes mit Äthanol und Filtrieren ergab 5,42 g braune Kristalle. Umkrisvalksieren aus;, Aceton mit Hilfe von Aktivkohle ergab 1,60 g Yohimban 17-on und 3,75 g unreines 18-(p-Brombenzoyl)-yohimban-17-on. Umkristallisieren aus Äthanol und aus Aceton ergab das Produkt als heilgelbe Stäbchen vom F. = 241 bis 244 C (Zers.).

Beispiel 6 Herstellung von 18-(p-Toluyl)-yohimban-17-on Eine Lösung des Pyrrolidinenamins von Yohimban- 17-on (0,025 Mol) in 72 ml trockenem Dichlormethan und 25 ml trockenem Triäthylamin wurde mit 3,48 g p-Toluylchlorid behandelt.

Das Gemisch wurde kurz mittels eines Eisbades abgekühlt und bei Zimmertem- peratur unter Stickstoff für 19 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst und in ein Gemisch von 75g Eis und 20 ml Eisessig 9 ee,ssen.

Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmer- 1,0 temperatur gerührt und mit konzentriertem Ammonium hydroxyd auf pH 7,5 gebracht. 50 ml Chloroform wur den zugegeben, und die organische Schicht wurde ab getrennt. Die wässrige Schicht wurde viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Ex trakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Benzol zugegeben, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt.

Der Rückstand wurde mit 150 ml Äthanol verrieben und das gebildete Gel wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Gel wurde unter vermin dertem Druck über Phosphorpentoxyd bei Zimmertem peratur getrocknet. Die getrocknete Festsubstanz (6,58 g) wurde aus wässrigem Aceton mit Hilfe von Aktivkohle kristallisiert, was 5,50 g unreines 18-(p- Toluyl)-yohimban-17-on ergab, das über 130 C zu einer viskosen Masse sinterte, die dann langsam schmolz. Umkristallisieren aus wässrigem Aceton ergab das Pro dukt als lohfarbene Kristalle vom F. = 190-195 C (Zers.) (sintert über 130 C zu einer viskosen Masse).

Beispiel 7 Herstellung von 18-(3,4,5-Trimethoxybenzoy-1)- yohimban-17-on Das Pyrrolidinenamin, hergestellt wie in Beispiel 1, aus 2,94g Yohimban-17-on, wurde in 20 ml trockenem Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mittels eines; Eis bades. abgekühlt, und 1,40 ml trockenes Triähthylamin wurden zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 1,84 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff für 18 Stunden stehengelassen und dann mit verdünnter Essig säure behandelt.

Nach Rühren bei Zimmertemperatur für 1 Stunde wurde das Gemisch mit 25 ml Chloro form verdünnt und mit verdünntem Ammoniumhydroxyd auf pH 7,5 gebracht. Die organische Schicht wurde ab getrennt und die wässrige Schicht mit Chloroform extra hiert. Die organische Schicht und die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit 25 ml einer gesättigten Natrium bicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und unter vermindertem Druck zu einem röt lichen Glas eingedampft. Das.

Glas wurde irr Äthanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt und die Lösung filtriert. Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck lieferte ein Glas, das aus wässrigem Äthanol kri stallisiert wurde. Man erhielt 0,91 g rosarote Kristalle vom F. = 200-205 C (Zers.). Die Kristalle wurden in Chloroform-Äthanol (1 :1) gelöst, und die Lösung wurde auf 25 ml eingeengt. Es bildete sich ein Gel und es wurden 10 ml Aceton zugegeben.

Verdünnen mit Wasser und Filtrieren ergaben 0,454 g 18-(3,4,5-Tri- methoxybenzoyl)-yohimban-17-on als lohfarbene Nadeln vom F. = 222-228 C (Zers.).

Beispiel 8 Herstellung von 18-Aminomethylenyohimban-17-on Ein Gemisch von 45,0 g Yohimban-17-on, 45,0 g Natriummethylat, 63 ml Äthylformiat und 1,3 1 Dioxan wurde unter Argon bei Zimmertemperatur für 21 Stun den gerührt. Das Gemisch wurde mit Essigsäure auf pH 5,0 eingestellt und das Lösungsmittel unter verminder tem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 220 ml Methanol und 450 ml Wasser behandelt, und das Lö sungsmittel wurde wieder unter vermindertem Druck entfernt.

Der Rückstand wurde mit konzentriertem Am moniumhydroxyd behandelt, bis der pH auf 7,0 einge stellt war. Das, Gemisch wurde filtriert und der Nieder schlag mit Methanol aufgeschlämmt. Filtrieren ergab 25 g 18-Aminomethylenyolrämban-17-on als lohfarbene Kristalle vom F. = 310-318 C (Zers.), das über 270 C zu einer dunklen Masse sinterte.

Beispiel 9 Herstellung von 5' Methylyohimbano[17,18-c]isoxazol und 3'-Methylyohimbano[18,17-d]isoxazol Ein Gemisch von 4,04 g 18-Acetylyohimban-17-en, 0,973g Hydroxylaminhydrochlorid und 300 ml Ätha- nol wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Stehen über Nacht wurde das Gemisch filtriert, was 3,8 g des Hydrochlorides des Produktes als, lohfarbene Kristalle vom F. = 323-327 C (Zers.) ergab.

Die Kristalle wur den in 400 ml heissem Äthanol-Wasser (1 : 1) gelöst, und die Lösung wurde mit 10n Natriumhydroxyd basisch gemacht. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, was 2,83 g eines Gemisches von 5'-Methylyohimbano- [17,18-c]isoxazol und 3'-Methylyohimbano[18,17-d]iso- xazol als lohfarbene Kristalle vom F. = 265-268 C (Zerg.) ergab.

Beispiel 10 Herstellung von 5'-p-Tolylyohimbano[17,18-c]isoxazol und 3'-p-Tolylyohimbano[18,17-d]isoxazol Ein Gemisch von 136 g 18-(p-Toluyl)-yohimban- 17-on, 0,278g Hydroxylaminhydrochlorid und 100 ml Äthanol wurde 4,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und verdünn tem wässrigem Ammoniumhydroxyd verteilt.

Die Chloro formschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, was, 1,43 g hellohfarbene Kristalle ergab.

Das Produkt wurde umkristallisiert, indem es in 300 ml Chloroform-Äthanol (50: 50) gelöst und die Lösung auf einem Dampfbad auf 200 ml eingeengt wurde. Abküh len und Filtrieren ergaben 0,760 g eines Gemisches von 5'-p-Tolylyohimbano[17,18-c]isoxazol und 3'-p-Tolyl- yohimbano[18,17-d]isoxazol als hellohfarbene Nadeln vom F. = 300-302 C (Zerr.) (sintert über 280 C).

Beispiel 11 Herstellung von 5'-Methylyohimbano[17,18-c]pyrazol Ein Gemisch von 6,73 g 18-Acetylyohimban-17-on- hydrochlorid, 150 ml Äthanol und 1,0 ml Hydrazin hydrat wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff für 45 Minuten gerührt und dann für 3,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Stehen über Nacht wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, was das Hydrochlorid als lohfarbene. Kristalle vom F. = 343 bis 347 C (Zens:) ergab.

Die Kristalle wurden zwischen 200 ml Chloroform, 50 ml Äthanol und 200 ml ver dünntem wässrigem Natriumhydroxyd verteilt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht dreireal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermin dertem Druck entfernt, was 7,3 g eines lohfarbenen Glases ergab.

Das Glas wurde in Dichlormethan gelöst und an Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Pro dukt wurde mit Dichlormethan Methanol (90: 10) elu- iert und aus wässrigem Methanol kristallisiert, was 3,71 g lohfarbene Kristalle vom F. = 304-308 C (Zers.) er gab. Umkristallisieren aus wässrigem Methanol ergab 2,90 g 5'-Methylyohimbano[17,18-c]pyrazol als lohfar- bene Kristalle vom F. = 310-313 C (Zerg.).

Beispiel 12 Herstellung von 5'-Phenylyohimbano[17,18-c]pyrazol Ein Gemisch von 0,160 g 18-Benzoylyohimban- 17-on, 0,030g Hydrazinhydrat und 6,0 m1 Äthanol wurde für 20 Minuten zum Rückfluss erhitzt und dann für 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ent fernt, was ein lohfarbenes Glas ergab. Das Glas, wurde aus Äthanol-Wasser mit Hilfe von Aktivkahle kristalli siert, was 0,087 g lohfarbene Nadeln vom F. = 232 bis 238 C (Zers.) ergab. Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol ergab 0,050 g 5'-Phenylyohimbano[17,18-c]- pyrazol als lohfarbene Nadeln vom F. = 280-284c C (Zerr.).

Beispiel 13 Herstellung von 5'-3,4,5-Trimethoxyphenyl)-yohimbano- [17,18-c]pyrazol Ein Gemisch von 4,44 g 18-(3,4,5-Trimethoxybenz- oyl)-yohimban-17-on, 0,48 ml Hydrazinhydrat und 75 m1 Äthanol wurde 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was ein Glas ergab. Das Glas wurde: aus wässrigem Methanol kristallisiert, was 3,20 g lohfarbene Kristalle vom F.= 200-210 C (Zerg.) ergab.

Umkristallisieren aus Methanol ergab 2,55 g 5'-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)- yohimbano[17,18-c]pyrazol als, lohfarbene Kristalle, die langsam schmolzen und sich über 200 C zersetzten (Sintern bei l90-200 C). Eine Probe von 0,300 g wurde aus Methanol mit Hilfe von Aktivkohle umkri stalliiert, was 0,225g weisse Kristalle ergab, die lang sam schmolzen und sich über 210 C zersetzten (Sintern bei 190-210 C).

Beispiel 14 Herstellung von l'-Methylyohimbano[17,18-c]pyrazol und 1'-Methylyohimbano[18,17-d]pyrazol Ein Gemisch von 16,6 g 18-Hydroxymethylenyoh- imban-17-on, 2,40g Methylhydrazin und 300 eil Ätha- nol wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehenge lassen und 2,0 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lö- sungsmitteJ wurde unter vermindertem Druck entfernt, was ein braunes Glas ergib,. Das Glas wurde mit 400ml heissem Äther verrieben.

Filtrieren ergab 8,0 g 1'-Methyl- yohimbano[17,18-c]pyrazol als lohfarbene Kristalle vom F. =235-2391 C (Zerg.). Das Filtrat wurde unter ver mindertem Druck zu einem gelben Glas eingeengt, das in Äthanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt. Man erhielt 1,18 g 1'-Methylyochimbano[18,17-d]pyrazol als blassgelbe Kristalle vom F. = 159-164 C.

Zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol ergab 0,580 g weissliche Kristalle vom F. = 245-250 C (Zerg.). Umkristallisie ren der 8,0 g der ätherunlöslichen Festsubstanz aus Äthylacetat und aus Methanol mit Hilfe von Aktiv kahle ergab 4,0 g lohfarbene Kristalle vom F. = 255 bis 260 C (Zerr.).

Beispiel 15 Herstellung von 2'-Amino-6'-methylyohimbano- [17,18-4',5']pyrimidin Ein Gemisch von 1,35 g 18-Acetylyohimban-17-on, 0,378 g Guanidincarbonat und 80 ml Äthanol wurde unter Stickstoff für 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform verteilt.

Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht fünfmal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter ver- mindertem Druck eingedampft, was 1,10 g einer loh farbenen Festsubstanz ergab.

Kristallisieren der Festsub stanz aus Methanol lieferte 0,53 g 2' Amino-6'-methyl- yohimbano[17,18-4',5']pyrimidin als Massgelbe Kristalle vom F. = 290-295 C (Zerg.) (unter Sintern und Zer setzung über 260 C). Beispiel 16 Herstellung von 2'-Amino-6'-phenylyohimbano- [17,18-4',5']pyrimidin Ein Gemisch von 1,0 g 18-Benzoylyohimban-17-on, 0,23g Guanidincarbonat und 50 ml Äthanol wurde 23 Stunden zum Rückfluss erhitzt.

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 50 ml Wasser und 50 ml Chloro- form verteilt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit je 30 ml Chloro form extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter ver mindertem Druck eingeengt, was 1,13 g einer Schmiere ergab.

Kristallisieren aus wässrigem Methanol mit Hilfe von Aktivkohle ergab 0,44 g 2'-Amino - 6' - phenyl- yohimban[17,18-4',5']pyrimidin als lohfarbene Kristalle, die über l70 C zu einem Glas sinterten, sich über 188 C zu einer viskosen Masse veränderten und dann langsam unter Zersetzung schmolzen. Eine Probe schmolz nach weiterem Umkristallisieren aus Methanol über 200 C langsam unter Zersetzung (mit vorherigem Sin tern über 185 C).

Beispiel 17 Herstellung von 2'-Amino-6'-(p-bromphenyl)-yohimbano- [17,18-4',5']pyrimidin, Ein Gemisch von 1,0 g 18-(p Brombenzoyl-yohimban- 17-on, 0,20 g Guamdincarbonat und 50 ml Äthanol wurde 22 Stunden zum Rückfluss erhitzt.

Das Lösungs- mittel wurde unter Druck entfernt, und der Rückstand wurde gründlich zeit Wasser gewaschen. Die Festsub- stanz (1,75 g) wurde in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert, und das Filtrat wurde mit Was ser verdünnt, bis die Lösung trüb wurde.

Abkühlen und Filtrieren ergab 0,230 g einer lohfarbenen amorphen Festsubstanz. Die Festsubstanz wurde aus Benzol kri stallisiert, was 0,100 g Produkt ergab. Umkristallisie ren aus Aceton ergab 2' - Amine- 6'- (p -bromphenyl- yohimbano[17,18-4',5']pyrimidin als, lohfarbene Kristalle vom F. = 207-211 C (Zens.).

Beispiel 18 Herstellung von Yohimbano[17,18-4',5']pyrimidin Ein Gemisch von 10,0 g 18-Aminomethylenyo- himban-17-on und 70 ml Formamid wurde unter Stick stoff bei 185 C für 4 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in 450 ml kaltes Wasser gegossen.

Filtrieren ergab eine lohfarbene Fest- substanz, die mit Wasser gewaschen und dann mit 250 ml heissem Methanol verrieben wurde. Abkühlen und Filtrieren ergab 4,7 g lohfarbene Kristalle. Diese Kristalle wurden mit 1,1 g Produkt aus einem ähnlichen Versuch vereinigt und aus Aceton mit Hilfe von Aktiv kohle umkristallisiert, was, 2,58 g Yohimbano[17,18- 4',5']pyrimidin als lohfarbene Kristalle vom F. = 273 bis 276 C (Zerr.) ergab.

Eine Probe wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, was hellohfarbene Stäb chen vom F. = 278-281 C (Zens.) ergab.

Beispiel 19 Herstellung von 2'-Aminoyohimbano,[17,18-4',5']- pyrymidn. Ein Gemisch von 3,40 g 18-Hydroxymethylenyo- himban-17-on, 0,95 g Guanidincarbonat und 200 ml Äthanol wurde 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ent fernt, was 4,50 g lohfarbene Kristallee ergab, die mit 200 ml Chloroform und 100 ml Wasser behandelt wur den. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit je 50 ml Chloroform extra hiert.

Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, was 3,55 g lohfarbene Kristalle ergab. Um- krIstallisieren aus Methanol ergab 1,45 g 2'-Amino- yohimbano[17,18-4',5']pyrimidin als lohfarbene Kri- stalle vom F. = 317-322 C (Zerr.).

Beispiel 20 Herstellung von 2'-Methylthioyohimbano[17,18-4',5']- pyrimidin Zu einem Gemisch von 10,20 g, 18-Hydroxymethy- lenyohimban-17-on, 4,32 g 2-Methyl-2-thiopseudoharn- stoffsulfat und 200 ml Äthanol wurden 1,74g Kalium hydroxyd zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmer temperatur unter Stickstoff für 4 Stunden gerührt und dann für 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt.

Das Lösungs mittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand: gründlich mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von 1500 ml Dichlormethan und 1500 ml Aceton erhitzt und filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zu einer orangegelben Festsubstanz eingedampft. Der Rück stand wurde mit 250 ml .heissem Aceton verrieben, was 4,10 g gelbe Kristalle vom F. = 273-276 C (Zens.) er gab.

Das Umkristallisieren wurde durch Auflösen in Methanol und Dichlormethan, Behandeln mit Aktiv kohle, Filtrieren und Einengen des Filtrates, auf einem Dampfbad, bis sich Kristalle abzuscheiden begannen, durchgeführt. Filtrieren ergab 2,35 g 2'-Methylthio- yohimbano[17,18-4',5']pyrimidin als orange Kristalle vom F. = 280-285 C (Zens.).

Beispiel 21 Herstellung von 2'-Hydroxyyohimbano[17,18-4',5']- pyrimidin Ein Gemisch von 0,336 g 2'-Mebhylthioyohimbano- [17,18-4',5']pyrimidin und 15 ml konzentrierter Salz säure wurde 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Weitere 5 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 4 Stunden zum. Rückfluss erhitzt. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen.

Der Niederschlag (0,335 g) wurde in heissem 50%igem wässrigem Äthanol gelöst, und die Lösung wurde durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxyd schwach basisch gemacht. Einengen der Lösung un ter vermindertem Druck ergab ein Gel, das filtriert und aus einem Gemisch von Chloroform-Methanol kristalli siert wurde, was 0,148 g lohfarbene Kristalle ergab.

Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol lieferte 0,055 g 2' Hydroxyyohimbano- [17,18-4',5']pydrimidin als lohfarbene Kristalle vom F. = 280-285 C (Zens.) (unter vorhergehendem Sin tern).

Beispiel 22 Herstellung von 2'-Phenylyohimbano[17,18-4',5']- pyrimidin Ein Gemisch von 10,2 g 18 - Hydroxmethylenyo- himban-17-on, 6,26 g Benzamidinhydrochlorid, 2,0 g Kaliumhydroxyd und 100 ml Äthanol wurde bei Zim- mertemperatur für 20 Stunden gerührt und für 3,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt.

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand mit Wasser verrührt. Filtrieren ergab eine Festsubstanz, die mit Wasser gewaschen, getrocknet und, in Chloro- form-Äthanol (99,5:0,5) gelöst und an Aluminium- Oxyd chromatographiert wurde. Man erhielt 2'-Phenyl- yohimban[17,18-4',5']pyrimidin als gelbe Kristalle vom F = 304-307 C (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von an Ring E substitu ierten Yohimbanen der allgemeinen Formel: EMI0009.0013 worin -C16-C17-C18- den zweiwertigen Rest EMI0009.0014 bedeutet, wobei R niederes. Alkyl, Phenyl oder substi tuiertes Phenyl, R' niederes.

Alkyl, Phenyl oder substi tuiertes Phenyl, R, Wasserstoff, niedreres Alkyl, Phenyl oder substituiertes! Phenyl und R2 Wasserstoff, Hydroxy, Amino, niederes! Alkylthio, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten sowie von möglichen Tautomeren da von und von pharmazeutisch verträglichen Salzen, da durch gekennzeichnet, dass man.

ein Yohimban der Formel EMI0009.0018 worin C18 die Gruppen EMI0009.0019 bedeutet mit einem Aminoderivat (oder einem Salz da von) der Formel Z-NHR1, worin Z die ersetzbare Gruppe -OH, -NH2, -C(NH)NH2, EMI0009.0023 darstellt, worin R, R' und R1 der Reaktionskomponenten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze davon herstellt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass bei Verwendung eines 2-Niedrigalkyl-2- thiopseudoharnstoffs als Aminderivat mit Säure zur Überführung der -S-Niedrigalkylgruppe in eine Hydro xylgruppe am Pyrimidin des, gebildeten Produktes hy- drolisiert wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass C18 die Gruppe EMI0009.0038 darstellt, und dass sie mit Hydroxylamin, Hydrazin oder Guanidin umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass Cis die Gruppe EMI0009.0045 darstellt, und dass sie mit Formamid umgesetzt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass C18 die Gruppe EMI0009.0048 darstellt, und dass sie mit Guanidin, einen 2-Niedrig- alkyl-2-thiopseudoharnstoff oder einem Amidin umge setzt wird.