Verfahren zur Herstellung neuer aαPhenoxy-isobuttersäure-Derivate Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von a-P'henoxy-isobuttersäure-derivaten der Formel
EMI0001.0000
worin Ph1 den Phenyl- oder einen Halogenphenylrest, Ph2 den p-Phenylen- oder einen Halogen-p-phenylenrest und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder Salze von Verbindungen, in welchen R für Wasserstoff steht.
Die Halogenphenyl- und/oder Halogen-p-phenylen- reste können ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogenatome enthalten, wobei als Halogenatome vor allem Chlor oder auch Fluor oder Brom in Frage kom men: Der niedere Alkylrest R enthält mit Vorteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt z. B. Methyl, Äthyl, n-Pro- pyl, Isopropyl oder n-Butyl dar.
Diese neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften. Sie bewirken eine Vergrö sserung der Leber, welche durch eine Vermehrung und Vergrösserung der Leberzellen verursacht wird. Die neuen Verbindungen können daher als Leberschutzmit tel, insbesondere bei Lebervergiftungen, wie sie durch Chemikalien, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, oder durch Krankheit, z. B. Lebercirrhose hervorgerufen wird, ver wendet werden.
Die neuen Verbindungen verkürzen aber auch die Dauer der pharmakologischen Wirkung von Barbitu raten und ähnlichen Verbindungen und können daher zur Verkürzung oder Begrenzung des durch solche Ver bindungen hervorgerufenen Schlafs Verwendung finden.
Verbindungen der genannten Art verursachen eben falls eine Senkung des Blutcholesterinspiegels und kön nen daher zur Behandlung bei Arteriosklerose, Athe- rosklerose und ähnlichen Krankheitserscheinungen ange wendet werden. Besonders wertvoll sind die Verbindungen der For mel
EMI0001.0013
worin R die oben genannte Bedeutung hat und R1 für Wasserstoff oder Halogen steht, und vor allem die jenigen dieser Art, worin R1 in p-Stellung .steht und Wasserstoff oder Chlor bedeutet.
Besonders wertvoll ist der aα[p-(2-p'-Chlorphenylpropyl-(2))-phenoxy]-isobut- tersäure-äthylester der Formel
EMI0001.0016
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0017
worin P'hl und.
Ph2 die oben gegebene Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
EMI0001.0021
worin R' entweder eine Gruppe der Formel
EMI0002.0000
darstellt, in der R die oben genannte Bedeutung hat, oder eine funktionell abgewandelte, durch Hydrolyse oder Alkoholyse in eine Gruppe der Formel
EMI0002.0001
überführbare Carboxylgruppe und X eine reaktions fähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt, und in einer erhaltenen Verbindung, in welcher R' von der Gruppe
EMI0002.0002
verschieden ist, R' durch Hydrolyse oder Alkoholyse in diese überführt.
In einer erhaltenen Verbindung können freie Carboxylgruppen und Carboniederalkoxygruppen inein ander umgewandelt und/oder, erhaltene freie Carbon- säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Carbonsäuren umgewandelt werden.
Eine Gruppe R' ist vor allem eine freie Carboxy- gruppe oder eine Carboniederalkoxygruppe, kann aber auch eine Nitrilgruppe bedeuten, und X ist vor allem eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder mit einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer Nieder- alkansulfonsäure oder Arylsulfonsäure, wie der p-To- luolsulfonsäure verestert ist. X kann daher z. B. Halo gen, Niederalkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy, wie p-Toluolsulfonyloxy darstellen.
Bevorzugte Ausgangs stoffe der genannten Art sind solche der Formel
EMI0002.0013
worin R die oben genannte Bedeutung hat und vorzugs weise einen niederen Alkylrest darstellt und Halogen vor allem Chlor oder Brom bedeutet.
Die genannte Reaktion kann z. B. so ausgeführt wer den, dass das phenolische Ausgangsmaterial in ein Metallsalz, besonders ein Alkalimetallsalz, wie ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz verwandelt wird, dass dann, vorzugsweise in einem geeigneten Verdün nungsmittel, z. B. in einem für die Herstellung der Metallverbindung benützten Lösungsmittel, wie aliphati schen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Hexan, Benzol oder Toluol, oder Äthern, wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-di- methyläther, oder Dimethylformamid oder niederen Alkanolen, gegebenenfalls unter Kühlen oder bei erhöh ter Temperatur und wenn erwünscht, in einer Inertgas- atmosphäre, z.
B. unter Stickstoff, mit dem reaktions fähigen Ester zur Reaktion gebracht wird. Dabei kann die Bildung des Metallsalzes auch in situ erfolgen, d. h. das phenolische Ausgangsmaterial wird mit dem reak tionsfähigen Ester in Gegenwart eines :salzbildenden Kondensationsmittels umgesetzt.
Die phenolischen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden. So kann man eine Verbindung der Formel
EMI0002.0020
mit einem Phenol der Formel H-P 2-0H, worin Phl und Ph2 die oben genannte Bedeutung haben, in Gegen wart einer geeigneten Lewis-Säure, z. B. einem Friedel- Craft's-Reagenz, wie Aluminiumchlorid, umsetzen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbin dungen übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit sauren Mitteln, wie Säuren. Anderseits können erhaltene freie Säuren mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, z. B. Metallhydroxyden oder basi schen "Salzen, speziell Alkali- oder Erdalkalimetall- hydroxyden, wie Natrium-, Kalium- oder Calcium hydroxyd, Alkalimetallcarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Ammoniak oder organischen Aminen, Salze bilden.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Ver bindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freisetzt.
In erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxyl- gruppe können diese nach bekannten Veresterungs- methoden in eine Carboniederalkoxygruppe umgewan delt werden. So kann man die Carbonsäuren in Gegen wart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, mit einem niederen Alkanol umsetzen oder mit einem niederen Diazoalkan behandeln oder die Carbonsäure zunächst in ein funktionelles Derivat, wie ein Halogenid, überführen und dieses mit einem Nieder- alkanolat behandeln oder ein Salz der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester, z.
B. einem der oben angege benen, eines niederen Alkanols umsetzen oder nach ähn lichen Methoden verfahren.
Man kann auch in einer erhaltenen Verbindung mit funktionell abgewandelter Carboxylgruppe diese in eine Carboniederalkoxygruppe umwandeln. So lässt sich eine andersartig veresterte Carboxylgruppe in üblicher Weise durch Umesterung, gegebenenfalls in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, in eine Carboniederalkoxy- gruppe umwandeln, oder z. B. eine Nitrilgruppe durch Behandlung mit einem Alkohol in Gegenwart einer ge eigneten Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlor wasserstoffsäure, in eine Carboniederalkoxygruppe über führen.
Anderseits kann eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe auch in eine freie Carboxylgruppe um gewandelt wenden. So lassen sich veresterte Carboxyl- gruppen durch Hydrolyse, z. B. mit einer Base, wie Natriumhydroxyd, in die freie Carbonsäure umwandeln. Ebenso lassen sich Cyan- oder Amidgruppen durch starke Hydrolyse, z. B. mit Alkalihydroxyden oder star- ken Säuren, wie Schwefelsäure, zu freien Carboxylgrup- pen verseifen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs formen des Verfahrens, bei denen die Reaktionskom ponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vor nehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, sowie in der Tier medizin, z. B. in Form von Futtermitteln oder von Zu satzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von 12,3 g 2-(p-Chlorphenyl)-2-(p- hydroxyphenyl)-propan in 50 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Kühlen auf 5 2,4 g einer 53%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung fügt man 9,15 g a-Bnom-isobuttersäureäthylester in 50 ml Toluol zu. Hierauf rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur und lässt dann während 15 Stunden stehen. Der anorga nische Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat auf ein Volumen von 25 ml eingeengt und dann mit Wasser verdünnt.
Nun extrahiert man mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit gesättigter wässriger Kochsalz lösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Der ölige Rückstand wird destilliert. Die bei Kp 0,08 135-145 aufgefangene Fraktion wird an 480 g Aluminiumoxyd (Woelm neutral, Aktivität 111) chromatographiert.
Mit einer Mischung von Hexan und Benzol (4: 1) eluiert man den aα[p-(2-p'-Chlorphenyl- propyl-(2))-phenoxy]-isobuttersäure-äthylester der For mel
EMI0003.0017
Das oben verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu einem aus 284 g Methyljodid und 48,6 g Magne siumspäne in 550 ml Äther hergestellten, eisgekühlten Grignard-Reagens fügt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 154,6 g p-Chloracetophenon in 200 ml Äther. Man lässt die Reaktionsmischung bei Raumtem peratur stehen und erhitzt sie hierauf 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden.
Der Grignard-Komplex wird durch Hinzufügen von 300 ml Wasser unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad versetzt. Dann gibt man 300 ml Äther hinzu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie und trocknet sie über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand destil liert. Man erhält so das 2-(p-Chlorphenyl)-propanol-(2) vom Kp3 92-96 .
Zu einer Mischung von 28,2 g Phenol und 6,7 g Aluminiumchlorid, das zum Phenol unter Rühren in kleinen Portionen hinzugegeben wurde, fügt man unter Rühren und Wasserkühlung portionenweise eine Mi schung von 17,1 g 2-p-Chlorphenyl propanol-(2) und 9,4 g Phenol. Die Reaktionsmischung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf 15 Stun den stehengelassen und dann unter Rühren eine Stunde auf 40 bis 50 erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unten Rühren zu 100 ml 6n wässriger Salzsäure gegeben, die organische Phase abgetrennt, und durch Destillation bis zu einer Temperatur von 130 bei 13 mm Queck silberdruck das Phenol entfernt.
Der ölige Rückstand wird destilliert und das Destillat aus Hexan kristallisiert. Das so erhaltene 2-(p-Chlorphenyl)-2-(p-hydroxyphenyl)- propan schmilzt bei 72 bis 74 . <I>Beispiel 2</I> Man rührt 6 g a-[p-(2-p'-Chlorphenyl-propyl-(2))- phenoxy]-isobuttersäure-äthylester in 40 ml Methanol enthaltend 1,4 g Kaliumhydroxyd ein und lässt die Reak tionsmischung bei Raumtemperatur während 4 Tagen stehen. Dann entfernt man das Lösungsmittel und er hält so das rohe kristallisierte Kaliumsalz der oben ge nannten Säure. Es löst sich üben<B>10%</B> in Wasser. Eine Probe des Salzes wird in siedendem Aceton unter Zu gabe einer kleinen Menge Methanol gelöst.
Nach dem Abkühlen kristallisiert das Kaliumsalz der a-[p-(2-p'- Chlorphenyl-propyl-(2)) - phenoxy] - isobuttersäure vom F. 290 (Zersetzung).
Dieses Kaliumsalz löst man in 50 ml Wasser und behandelt die Lösung mit 12 ml 2n wässriger Salzsäure. Die saure Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit einer gesättigten wässrigen Natrium chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Die a-[p-(2-p'- Chlorphenyl-propyl - (2)) - phenoxy] - isobuttersäure der Formel
EMI0003.0043
wird in Äther gelöst, die Lösung mit Hexan versetzt und nach dem Verdampfen des Äthers mit Pentan verdünnt, worauf die genannte Säure in Form von Kristallen vom F. 91-92 erhalten wird.
<I>Beispiel 3</I> Zu einer Lösung von 10 g 2-(p-Hydroxy-phenyl)- 2-phenyl-propan in einer Mischung von 50 ml Dimethyl- formamid und 75 ml Toluol, gibt man unter Kühlen in einem Eisbad und Rühren portionenweise 5,0 g einer 53 % igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung fügt man 10 g a-Brom-isobuttersäureäthylester in 50 ml Toluol hinzu und rührt die Mischung bei Raumtemperatur wäh rend 18 Stunden. Der Hauptteil der Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, worauf der ölige Rückstand in Wasser aufgenommen wird.
Das wässrige Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert, die Ätherlösungen kombiniert, dreimal mit 100 ml Wasser, dann mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung ge waschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene einge dampft. Das rohe Produkt wird an 300 g Aluminium oxyd (Woelm, neutral, Aktivität III) chromatographient, wobei man zunächst die Säule mit Hexan zur Entfernung des Mineralöles wäscht und hierauf mit Benzol enthal tend 15 % Hexan eluiert.
Der so erhaltene a-[p-(2-p'- Phenyl-propyl-(2))-phenoxy] - isobuttersäure - äthylester der Formel
EMI0004.0000
siedet bei 0,03 mm Quecksilberdruck bei 129-133 . <I>Beispiel 4</I> Zu einer Lösung von 54 g rohem aα[p-(2-p'-Phenyl- propyl-(2))-phenoxy]-isobuttersäure-äthylester in 200 ml Methanol gibt man eine Lösung von 14 g Kaliumhy droxyd in 200 ml Methanol. Die klare Lösung lässt man hierauf bei Raumtemperatur während 18 Stunden stehen.
Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende rohe Kalium salz in 300 ml Wasser gelöst. Man extrahiert die Lö sung mit Äther und säuert die wässrige Lösung mit kon zentrierter Salzsäure an. Das organische Material wird durch zweimalige Extraktion mit Äther in eine ätherische, Lösung überführt, welche nach Waschen mit Wasser, wässriger Kochsalzlösung und Trocknen über Natrium sulfat, Filtrieren und Eindampfen zur Trockene einen Rückstand ergibt, der aus einer Mischung von Benzol und Pentan umkristallisiert wird.
Die so erhaltene aα[p- 2-p'-Phenyl-propyl-(2)) phenoxy]-isobuttersäure der For mel
EMI0004.0009
schmilzt bei 117-118 . <I>Beispiel 5</I> Zu einer Lösung von 4,1 g 2-(m-Chlor-p-hydroxy- phenyl)-2-phenyl-propan in 20 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad 0,8 g einer 53ö igen Natriumhydridsuspension in Mine ralöl. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung fügt man eine Lösung von 3,03 g a-Brom-isobuttersäureäthyl- ester in 20 ml Toluol bei und arbeitet wie in Beispiel 1 angegeben auf.
Man erhält so den a-[o-Chlor-p-(2-phe- nyl-propyl-(2))-phenyloxy]-isobuttersäure-äthylester der Formel
EMI0004.0019
<I>Beispiel 6</I> Eine Lösung von 2 g a-[o-Chlor-p-(2-phenyl-pro- pyl-(2))-phenyloxy]-isobuttersäure-äthylester in 20 ml Methanol enthaltend 0,45g Kaliumhydroxyd lässt man mehrere Tage bei Raumtemperatur stehen und arbeitet dann gemäss Beispiel 2 auf.
Man erhält so die a-[o- Chlor-p-(2-phenyl-propyl-(2))-phenyloxy]-isobuttersäure der Formel
EMI0004.0024
<I>Beispiel 7</I> Eine Lösung von 14,9 g a-[p-(2-p'-Phenyl-propyl- (2))-phenoxy]-isobuttersäure in 100 ml wasserfreiem Äthanol enthaltend trockenen Chlorwasserstoff wird 6 Stunden am Rückfluss gekocht und hierauf unter ver mindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rück stand wird destilliert. Man erhält so den a-[p-(2-p'- Phenyl-propyl-(2))-phenoxy]-isobuttersäure-äthylester
EMI0004.0029
vom Kp. 0,03 120-133 .