CH444383A - Verfahren zur Herstellung von Tetracyklin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Tetracyklin

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CH444383A
CH444383A CH809365A CH809365A CH444383A CH 444383 A CH444383 A CH 444383A CH 809365 A CH809365 A CH 809365A CH 809365 A CH809365 A CH 809365A CH 444383 A CH444383 A CH 444383A
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Vondracek Miloslav Rndr
Josef Dipl Chem Slezak
Herold Milos Dipl Ing Prof
Culik Karel Rndr
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Spofa Vereinigte Pharma Werke
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Description


      Verfahren    zur Herstellung von     Tetracyklin       Die     Erfindung    betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von     Tetracyklin    durch     submerse    Fermentation eines flüs  sigen Nährmediums mit     assimilierbaren    Kohlenstoff- und  Stickstoffquellen und mit Zusatz von Mineralnährsalzen,  unter     seroben    Bedingungen, mit Hilfe von     Chlortetra-          cyklin    sowie auch     Tetracyklin    produzierenden Mikro  organismen des Genus     Streptomyces    und durch Isolierung  des Antibiotikums aus der fermentierten Brühe.  



  Fast alle     Streptomyceten,    welche unter bestimmten       Kultivierungsbedingungen        Chlortetracyklin    erzeugen, sind  unter anderen Bedingungen befähigt, das     Tetracyklin    in  einer äquivalenten Menge zu produzieren. Für praktische  Anwendungszwecke ist es notwendig, dass das erhaltene       Produkt        mindestens        90        bis        95%        des        einen        oder        des        an-          deren    Antibiotikums enthält.

   Da ihre Trennung bei der  Isolierung aus der fermentierten Brühe sehr schwierig ist,  ist es zweckmässig, die Fermentation so zu führen, dass  das erwünschte Antibiotikum in möglichst grosser Menge  erzeugt und die Bildung des anderen unterdrückt wurde.  



  Bei der Kultivierung von geeigneten Nährmedien, in  welchen mit einem bestimmten Stamm des Genus     Strep-          tomyces    die höchsten Ausbeuten an Antibiotikum erzielt  werden, kann üblicherweise in Gegenwart von genügend  hoher     Chlorionenkonzentration    etwa 90 bis     95%        Chlor-          tetracyklin    gebildet werden.

   Wenn es erforderlich ist, bei  der Fermentation überwiegend     Tetracyklin    zu gewinnen,  ist es möglich, unter Verwendung desselben Stammes und  eines Nährmediums gleicher Zusammensetzung fast  ebenso hohe     Tetracyklin-Ausbeuten    zu erreichen, wo  bei die     Mende    des entstandenen     Chlortetracyklins    nicht  mehr als     5-10%    der Gesamtausbeute der     Tetracyklin-          antibiotika    ausmacht. In der Literatur wurden verschie  dene Verfahren erwähnt, mit denen dieses Ziel zu er  reichen ist.

   Eines stellt     z.B.    die Verminderung des     Chlor-          ionengehaltes    in den Nährmedien dar, was zum ersten  mal     Minieri    vorgeschlagen hat (kanadisches Patent  Nr. 542 622). Dieses Verfahren ist allerdings mühsam  und kostspielig. Eine vorteilhaftere Massnahme stellt die    Anwendung von bestimmten     Chlorierungsinhibitoren    dar,  durch die bei geeigneter Konzentration in den Nähr  medien die Biosynthese des     Chlortetracyklins    zugunsten  des     Tetracycklins    auch in Gegenwart von Chlorionen be  trächtlich unterdrückt wird.

   Es werden anorganische       Bromide    zugesetzt (kanadisches Patent Nr. 602 694),  welche durch     kompetitive        Inhibierung    den Einbau des  Chlors in das Molekül des Antibiotikums während der  Biosynthese hindern.  



  Es wurde auch eine Reihe von organischen Verbin  dungen verschiedener Struktur beschrieben, welche die       Chlorierung    hemmen,     d.i.    als sogenannte     Antimetabolite     wirken     (J.J.        Goodman    u.     Mitarb.,    J.     Bacteriol.    78, 492,  1959).  



  Es wurde nun festgestellt, dass man     Tetracyklin    auf  gärtechnischem Wege gemäss vorliegender Erfindung  herstellen kann, wenn man die Fermentation in einem  Nährmedium durchführt, welches eine Verbindung der  allgemeinen Formel I  
EMI0001.0058     
    enthält, worin X Wasserstoff, einen     Alkylrest    mit 1 bis 6       Kohlenstoffatomen,    Z Wasserstoff, einen     Alkyl-    oder       Alkenylrest    mit 1-6     Kohlenstoffatomen,    einen     Aryl-    oder       Aralkylrest    oder die Gruppe     -(CH2)"        COOH,        -(CH,)

  "          CONH,    oder     -CH=CHC"HS,    wobei n = 0 bis 7, Y Was  serstoff, einen     Alkylrest    mit 1-6     Kohlenstoffatomen,     einen     Aryl-    oder     Aralkylrest    oder eine der Gruppen  -OH, -SH oder     -NH2,    bedeutet.      Diese Verbindung der allgemeinen Formel I kann zu  dem Nährmedium in einer Menge von 0,0001 bis     0,02%     zugegeben werden.  



  Als für die Durchführung des erfindungsgemässen  Verfahrens besonders geeignete Verbindungen der allge  meinen Formel I seien     z.B.        3-Methylmercapto-5-hydroxy-          6-benzyl-1,    2,     4-triazin,        3-Mercapto-5-hydroxy-1,    2,     4-triä-          zin,        3-Mercapto-5-hydroxy-6-carboxy-1,    2,     4-triazin,        3-          Mercapto-5-hydroxy-6-carboxamido-1,    2,     4-triazin,    ss     -(3-          Mercapto-5-hydroxy-l,    2,

       4-triazin-6)-propionsäure,        3-          Mercapto-5,        6-diphenyl-1,    2,     4-triazin,        3-Mercapto-5-          hydroxy-6-methyl-1,.    2,     4-triazin    und     3-Mercapto-5-          hydroxy-6-benzyl-1,    2,     4-triazin    genannt.  



  Diese Verbindungen, Derivate des     3-Mercapto-1,    2,     4-          triazins,    zeigen eine merkliche antimetabolische Wirkung  auf die     Chlorierung    meistens schon bei einer Konzentra  tion im Nährmedium von 0,0001 - 0,0002     0/"    gewöhnlich  liegt der bevorzugte Bereich zwischen etwa 0,0005-0,01%,  wobei 90-95 %     Tetracyklin    gebildet wird. Mit zunehmen  der Konzentration dieser     Inhibitoren    beginnen sich, wie  bei anderen     Chlorierungsinhibitoren,    immer mehr auch  nichtspezifische toxische Wirkungen auszuwirken, wo  durch die Gesamtausbeute an beiden Antibiotika vermin  dert wird.  



  In einem Nährmedium, in welchem bei der Fermen  tation mit einem     Streptomyces        aureofaciens-Stamm    das  Verhältnis des entstandenen     Chlortetracyklins    zu     Tetra-          cyklin    95 : 5 ausmachte, wurde durch Zugabe der ange  führten     Triazinderivate    das umgekehrte Verhältnis 5 : 95  erreicht ohne merkliche Verminderung der Gesamtaus  beute.    <I>Beispiele</I>  1.

   Ein Nährmedium, enthaltend 4<B>%</B>     Saccharose,    3 %       Sejamehl,    0,5 %     Ammoniumsulfat,    0,5 %     Calciumcar-          bonat,    0,2 % Melasse, 0,4 % Maisquellwasser (65 %  Trockensubstanz) und 0,038 %     Natriumchlorid,    wurde  mit 5 % einer     24-stündigen    Kultur eines     Streptomyces          aureofaciens-Stammes,    welche im Nährmedium gleicher  Zusammensetzung ohne     NaCl-Zusatz    gezüchtet wurde,  beimpft.

   Die Kultivierung wurde in einem 101     Fermenta-          tionsgefäss    unter Belüftung und Rühren bei 30  C 84  92 Stunden lang geführt. In Kontrollmedien ohne     NaCl-          Zusatz    wurde eine Ausbeute von etwa 0,1-0,2 %     Chlor-          tetracyklin    erreicht. Neben der Gesamtausbeute der Anti  biotika wurde auch das Verhältnis     Tetracyklin    :     Chlor-          tetracyklin    gegen Ende der Fermentation mit     chroma-          tographischer    Methode und durch Vergleich mit einer  Reihe von     Standarden    ermittelt.

    



  Als     Antimetabolit    wurde das     3-Methyhnercapto-5-          hydroxy-6-benzyl-1,    2,     4-triazin    (hergestellt nach     Barlow,     Welch, J. Am.     Chem.        Soc.    78,<B>1258, 1956)</B> verwendet. Es  wurde zu dem     sterillisierten    Nährmedium in Form einer  sterilen wässrigen Suspension in verschiedenen Konzen  trationen zugesetzt. Die Ergebnisse sind in der nachfol  genden Tabelle I angeführt.

    
EMI0002.0071     
  
    TABELLE <SEP> I
<tb>  Konzentration <SEP> des <SEP> Die <SEP> Gesamtausbeute <SEP> Verhältnis
<tb>  Antimetabolites <SEP> im <SEP> der <SEP> Antibiotika <SEP> CTC <SEP> : <SEP> TC
<tb>  Nährmedium <SEP> (<U>%</U>) <SEP> (in <SEP> % <SEP> der <SEP> Kontrolle)
<tb>  0 <SEP> (Kontrolle) <SEP> 100 <SEP> 79 <SEP> : <SEP> 21
<tb>  <U>0,004 <SEP> 70,5 <SEP> 26:74</U>       z. Bei der Fermentation wurde dieselbe Arbeitsweise  wie im Beispiel 1 verwendet. Als     Antimetabolit    diente    das     3-Mercapto-5-hydroxy-1,    2,     4-triazin    (hergestellt nach  Gut,     Coll.        Czech.        Chem.        Communs.    26, 986, l961).

    
EMI0002.0079     
  
    TABELLE <SEP> 1I
<tb>  Konzentration <SEP> des <SEP> Die <SEP> Gesamtausbeute <SEP> Verhältnis
<tb>  Antimetabolites <SEP> im <SEP> der <SEP> Antibiotika <SEP> CTC <SEP> : <SEP> TC
<tb>  Nährmedium <SEP> (%) <SEP> (in <SEP> % <SEP> der <SEP> Kontrolle)
<tb>  0 <SEP> (Kontrolle) <SEP> <B>100</B> <SEP> 79 <SEP> : <SEP> 21
<tb>  0,004 <SEP> 90 <SEP> 5: <SEP> 95
<tb>  0,02 <SEP> 45,5 <SEP> 5 <SEP> : <SEP> 95       3. Bei der Fermentation wurde dieselbe Arbeitsweise  wie im Beispiel 1 verwendet. Als     Antimetabolit    diente  das     3-Mercapto-6-carboxy-1,    2,     4-triazin    (hergestellt nach       Barlow,    Welch, J. Am.     Chem.        Soc.    78, 1258, 1956).

    
EMI0002.0086     
  
    TABELLE <SEP> III
<tb>  Konzentration <SEP> des <SEP> Die <SEP> Gesamtausbeute <SEP> Verhältnis
<tb>  Antimetabolites <SEP> im <SEP> der <SEP> Antibiotika <SEP> CTC <SEP> : <SEP> TC
<tb>  Nährmedium <SEP> (%) <SEP> (in <SEP> % <SEP> der <SEP> Kontrolle)
<tb>  0 <SEP> 100 <SEP> 76 <SEP> : <SEP> 24
<tb>  0,02 <SEP> 102 <SEP> 38 <SEP> : <SEP> 62       4. Dasselbe Verfahren wie im Beispiel 1.

   Als     Anti-          metabolit    diente das     3-Mercapto-5-hydroxy-6-carbox-          amido-1,    2,     4-triazin    (hergestellt nach     Weisberger,        The          Chemistry    of     Heterocyclic        Compounds,        Vol.    10, 1956).

    
EMI0002.0098     
  
    TABELLE <SEP> IV
<tb>  Konzentration <SEP> des <SEP> Die <SEP> Gesamtausbeute <SEP> Verhältnis
<tb>  Antimetabolites <SEP> im <SEP> der <SEP> Antibiotika <SEP> CTC <SEP> : <SEP> TC
<tb>  Nährmed<U>i</U>u<U>m</U> <SEP> (%) <SEP> (i<U>n <SEP> %</U> <SEP> der <SEP> Kontrolle)
<tb>  0 <SEP> 100 <SEP> 80 <SEP> : <SEP> 20
<tb>  0,008 <SEP> 96,5 <SEP> 71 <SEP> : <SEP> 29
<tb>  0,02 <SEP> 105 <SEP> 50 <SEP> : <SEP> 50       5. Dasselbe Verfahren wie im Beispiel 1.

   Als     Anti-          metabolit    diente das ss     -(3-Mercapto-5-hydroxy-1,    2,     4-          triazin-6)-propionsäure    (hergestellt nach     Slouka,        Pharma-          zia    15, 317, 1960).  
EMI0002.0107     
  
    TABELLE <SEP> V
<tb>  Konzentration <SEP> des <SEP> Die <SEP> Gesamtausbeute <SEP> Verhältnis
<tb>  Antimetabolites <SEP> im <SEP> der <SEP> Antibiotika <SEP> CTC <SEP> : <SEP> TC
<tb>  Nährmedium <SEP> (%) <SEP> (in <SEP> % <SEP> der <SEP> Kontrolle)
<tb>  0 <SEP> 100 <SEP> 76 <SEP> : <SEP> 24
<tb>  0,02 <SEP> 105 <SEP> 40 <SEP> : <SEP> 60       6. Dasselbe Verfahren wie im Beispiel 1.

   Als     Antime-          tabolit    diente das     3-Mercapto-5,        6-diphenyl-1,    2,     4-triazin     (hergestellt nach     Weisberger,        ibidem).     
EMI0002.0115     
  
    TABELLE <SEP> VI
<tb>  Konzentration <SEP> des <SEP> Die <SEP> Gesamtausbeute <SEP> Verhältnis
<tb>  Antimetabolites <SEP> im <SEP> der <SEP> Antibiotika <SEP> CTC <SEP> : <SEP> TC
<tb>  Nährmedium <SEP> (%) <SEP> (in <SEP> % <SEP> der <SEP> Kontrolle)
<tb>  0 <SEP> <B>100</B> <SEP> 76 <SEP> : <SEP> 24
<tb>  0,004 <SEP> - <SEP> 84 <SEP> 65 <SEP> : <SEP> 35         7. Dasselbe Verfahren wie im Beispiel 1.

   Als     Anti-          metabolit    diente das     3-Mercapto-5-hydroxy-6-methyl-1,     2,     4-triazin    (hergestellt nach     Weisberger,        ibidem).     
EMI0003.0007     
  
    TABELLE <SEP> VII
<tb>  Konzentration <SEP> des <SEP> Die <SEP> Gesamtausbeute <SEP> Verhältnis
<tb>  Antimetabolites <SEP> im <SEP> der <SEP> Antibiotika <SEP> CTC <SEP> : <SEP> TC
<tb>  Nährmedium <SEP> (%) <SEP> (in <SEP> % <SEP> der <SEP> Kontrolle)
<tb>  0 <SEP> 100 <SEP> 80 <SEP> : <SEP> 20
<tb>  0,0008 <SEP> 97 <SEP> 23 <SEP> : <SEP> 77
<tb>  0,004 <SEP> 80 <SEP> 6: <SEP> 94       Die Ergebnisse in dieser Tabelle zeigen, dass die Verbin  dung ein starker     Chlorierungsantimetabolit    ist.

    



  B. Dasselbe Verfahren wie im Beispiel 1. Als     Anti-          metabolit    diente das     3-Mercapto-5-hydroxy-6-benzyl-l,     2,     4-triazin    (hergestellt nach     Weisberger,        ibidem).     
EMI0003.0015     
  
    TABELLE <SEP> VIII
<tb>  Konzentration <SEP> des <SEP> Die <SEP> Gesamtausbeute <SEP> Verhältnis
<tb>  Antimetabolites <SEP> im <SEP> der <SEP> Antibiotika <SEP> CTC <SEP> : <SEP> TC
<tb>  Nährmedium <SEP> (%) <SEP> (in <SEP> % <SEP> der <SEP> Kontrolle)
<tb>  0 <SEP> 100 <SEP> 78 <SEP> : <SEP> 22
<tb>  0,004 <SEP> 80 <SEP> 19 <SEP> : <SEP> 81
<tb>  0,008 <SEP> 58 <SEP> 5 <SEP> :

   <SEP> 95       Auch diese Substanz stellt einen starken     Chlorierungs-          antimetabolit    dar.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Tetracyklin durch submerse Fermentation eines flüssigen Nährmediums mit assimilierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffquellen und mit Zusatz von Mineralnährsalzen, unter aeroben Be dingungen, mit Hilfe von Chlortetracyklin sowie auch Tetracyklin produzierenden Mikroorganismen des Genus Streptomyces und durch Isolierung des Antibiotikums aus der fermentierten Brühe, dadurch gekennzeichnet, dass man die Fermentation in einem Nährmedium durch führt, welches eine Verbindung der allgemeinen Formel I EMI0003.0025 enthält, worin X Wasserstoff,
    einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Z Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Aryl- oder Aralkylrest oder die Gruppe -(CH2)" COOH, -(CH2)n CONH2 oder -CH=CHC6HS, wobei n = 0 bis 7, Y Was serstoff, einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
    einen Aryl- oder Aralkylrest oder eine der Gruppen -OH, -SH oder -NH2, bedeutet. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen For mel I zu dem Nährmedium in einer Menge von 0,0001 bis 0,02<B>0/0</B> zugibt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen For mel I 3-Methylmercapto-5-hydroxy-6-benzyl-l, 2, 4-tri- azin verwendet. 3.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen For mel I 3-Mercapto-5-hydroxy-1, 2, 4-triazin verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen For mel I 3-Mercapto-5-hydroxy-6-carboxy-1, 2, 4-triazin ver wendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen For mel I 3-Mercapto-5-hydroxy-6-carboxamido-1, 2, 4-tri- azin verwendet. 6.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen For mel I (3 -(3-Mercapto-5-hydroxy-1, 2, 4-triazin-6)-propion- säure verwendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen For mel I 3-Mercapto-5, 6-diphenyl-1, 2, 4-triazin verwendet. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen For mel I 3-Mercapto-5-hydroxy-6-methyl-1, 2, 4-triazin ver wendet. 9.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen For mel I 3-Mercapto-5-hydroxy-6-benzyl-l, 2, 4-triazin ver wendet.
CH809365A 1964-06-13 1965-06-10 Verfahren zur Herstellung von Tetracyklin CH444383A (de)

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