CH643541A5

CH643541A5 - Prostacycline.

Info

Publication number: CH643541A5
Application number: CH923379A
Authority: CH
Inventors: Gordon Leonard Bundy
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1978-10-13
Filing date: 1979-10-12
Publication date: 1984-06-15
Also published as: IT1120032B; GB2033386B; FR2438653B1; JPS5553270A; GB2033386A; US4211706A; IT7950458A0; DE2940746A1; FR2438653A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige strukturelle und pharmakologische Analoga von eis-17,18-Didehydro-prostacyclin (PGI3). Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung prostacyclin-artige Verbindungen, bei welchen 45 der 6,9a-Epoxysauerstoff von Prostacyclin durch ein Stickstoffatom ersetzt wird. cis-17,18-Didehydroprostacyclin besitzt die folgende Struktur und die folgende Kohlenstoffatomnumerierung:

2c00h

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte strukturelle und pharmakologische Analoga von eis-17,18-Didehydro-prostacyclin (PGI3), wobei anstelle des 6,9a-Epoxysauer-stoffes von Prostacyclin ein Stickstoffatom eingeführt ist. Diese neueartigen, Stickstoff enthaltenden Prostacyclinar-tigen Verbindungen sind nützlich für die gleichen pharmakologischen Zwecke, für welche die Prostacycline angewendet werden, und insbesondere als antithrombotische Mittel.

55

60

Für die Beschreibung von Prostacyclin, seine biologischen Aktivitäten, den Verfahren zur chemischen Synthese 65 und bezüglich der Konventionen zur Darstellung der Formeln derartiger Verbindungen sei auf die US-Patentschrift 4,097,489 vom 27. Juni 1978 hingewiesen, und die relevanten Offenbarungen seien hiermit durch Referenz Teil der vor-

i

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4

liegenden Beschreibung. Ebenso durch Referenz sei Teil der vorliegenden Beschreibung derjenige Teil der US-Patentschrift Nr. 4 097 489 bezüglich der Konventionen und Nomenklaturen, die verwendet werden, und insbesondere diejenigen Teile, welche in den Spalten 2 und 6 bis 12 beschrieben werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Pro-stacyclin-Analoges der Formel II

Z,-Xn

*

'*«2

a il

/

Re wobei Z2

y-i-ç-

c=c;

n

H, L,

"chjch;

(CH2)

I 2 n=c-ch2 / \

{ch2)2

hn-ch-ch2 / \

(çh2),

oder nr2-ch-ch2 / \ .

bedeutet, die —Linie die a- oder ß-Konfiguration darstellt und wobei R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist,

und wobei Zt

(1) -(CH2)g-CH2-CH2-,

(2) -(CH2)g-CH2-CF2- oder

(3) trans-(CH2)g-CH=CH-,

bedeutet,

und wobei g eine ganze Zahl, und zwar 0, 1 oder 2 bedeutet, und wobei R8 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, und wobei Yj

(1) trans-CH=CH- oder

(2) -CH2CH2-bedeutet,

und wobei Mj oh oder bedeutet, worin

Rs ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und wobei L,

Ra

R3 Ru oder eine Mischung aus

10

und

15

r3 r<»

Ru und worin

R3 und R4 Wasserstoffatome, Methylgruppen oder 20 Fluoratome bedeuten und entweder gleich oder voneinander verschieden sind, wobei gewährleistet ist, dass im Falle dass einer der Substituenten R3 und R4 nur dann ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet,

25 und wobei

X1 die folgenden Bedeutungen aufweist:

(1) -COOR1; wobei Rj ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit I bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoff-30 atomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine substituierte Phenylgruppe, die in para-Stel-35 lung durch

-nh-cr

25

40

45

50

55

0

II

-o-c-r26

(a)

(b)

(c)

oder

0 .

ii

-ch=n-nhc-nh

(d)

substituiert ist, und wobei 60 R25 eine Methyl-, eine Phenyl-, eine Acetamidophenyl, eine Benzamidophenyl- oder eine Aminogruppe bedeutet,

R26 eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe, eine -NH2-Gruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet, und

R27 ein Wasserstoffatom oder eine Acetamidogruppe 65 einschliesst, oder ein pharmakologisch akzeptables Kation;

(2) -CH2 = OH; oder

(3) -COL4,

wobei

5

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L4 die folgenden Bedeutungen aufweist:

(a) eine Aminogruppe der Formel -NR21R22, wobei R21 und R-22 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder mit Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind; Hydroxygruppen, Car-boxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen; Carboxyal-kylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Carbamoylalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Cyanoalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Acetylalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Benzoylalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Benzoylalkylgruppen, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen; Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffato wobei R21 und R22 wie oben definiert sind;

(c) Carbonylaminogruppen der Formel-NR23COR21, wobei R23 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R21 wie oben definiert ist, oder

(d) Sulfonylaminogruppen der Formel -NR23S02R21, wobei R21 R23 wie oben definiert sind,

sowie die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, wenn R2 nicht Alkylcarbonyl bedeutet und R! nicht ein pharmakologisch akzeptables Kation ist.

Bezüglich der verschiedenen bevorzugten Verbindungen unter den oben angeführten, siehe die bevorzugten Verbindungen und die benannten Spezies in der US Patentschrift 4 097 489. Ebenso bezüglich der Verfahren zur Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen als pharmakologische Mittel, insbesondere als Blutplättchenaggregationsin-hibitoren siehe die Spalten 12-19 der US Patentschrift Nr. 4 097 489. Die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden als pharmakologische Mittel für die gleichen pharmakologischen Zwecke und in der gleichen Weise angewandt wie die neuartigen Prostaglandin-analogen, welche in der US Patentschrift Nr. 4 097 489 beschrieben sind. Dementsprechend werden die neuartigen erfindungsgemäs-

men; Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituiert sind; Pyridylgruppen, substituierte Pyridylgruppen, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylgruppen mit 1 bis ein-5 schliesslich 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, Pyridylalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen; Pyridylalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylgruppen io mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen; Hydroxygruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind; Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen;

Dihydroxyalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Koh-i5 lenstoffatomenundTrihydroxyalkylgruppenmit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, und wobei weiter gewährleistet ist, dass nicht mehr als einer der Reste R21 und R22 eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder Alkyl trägt; (b) Cycloaminogruppen, ausgewählt aus der folgenden 20 Gruppe von Verbindungen:

r~x*"

-<L<

R22 ®

sen Verbindungen wenn sie als Blutplättchenaggregationsin-hibitoren angewandt werden bei menschlichen Patienten für die Behandlung und Verhinderung von Myocard-infarkten und zur Verhinderung von postoperativen Thrombosen anso gewandt wie auch als Mittel für die Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit von Gefässverpflanzungen anschliessend an chirurgische Eingriffe. Intravenöse Dosierungen der erfindungsgemässen Verbindungen liegen im Bereich von etwa 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag intravenös, 55 wobei die exakte Dosierung vom anwendenden Arzt bestimmt wird in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht, Allgemeinzustand und Verabreichungsweg, der für einen Patienten gewählt wird. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind insbesondere bevorzugt als oral zu verabreichende anti-60 thrombotische Mittel, und sie werden vorzugsweise in Form von üblichen oralen Dosierungsformen formuliert, beispielsweise in Form von Tabletten und Kapseln, für eine 2- bis 4malige Verabreichung täglich. Orale Dosierungen in einem Ausmass von etwa 0,05 bis 100 mg pro kg Körpergewicht 65 pro Tag sind bei der oralen Anwendung dieser Verbindungen wirksam.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden alle aus den entsprechenden PGF3ß-Verbindungen hergestellt, und

22 9

y-\

■n nr2i

^R K22

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zwar nach dem Verfahren, welches im Formelschema A (Kolonnen 20-21) der US Patentschrift Nr. 4 097 489 angegeben ist. Dieses Formelschema und die damit zusammenhängenden Abhandlungen werden hiermit durch Referenz Teil der vorliegenden Beschreibung.

Die Herstellung und Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen wird nun gemäss den Verfahrensweisen wie sie in der US Patentschrift Nr. 4 097 489 angegeben sind beschrieben, wobei die relevanten Offenbarungen durch Referenz Teil der vorliegenden Beschreibung sind, und wobei man die PGF3a oder PGF3ß Ausgangsmaterialien verwendet.

Aufgrund der Ungesättigtheit zwischen den Stellungen C-17 und C-18 werden die erfindungsgemässen Verbindungen alle als «cis-17,18-Didehydro-PGF1»-Verbindungen bezeichnet. Darüber hinaus werden diese Verbindungen nach Verfahren hergestellt, welche analog sind denjenigen im Formelschema A) unter Anwendung der PG3-Verbindungen, welche entsprechend sind den cis-17,18-Didehydro-PGFa-Verbindungen, welche nach dem vorliegenden Verfahren erwünscht sind. Dementsprechend werden in den folgenden Beispielen bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von 9~Desoxy-9a,6-nitrilo-cis-17,18-didehy-dro-PGFj

(Formel II: Xt ist COOH, Zt ist -(CH2)2-, Z2 ist

(CHa)a"

l

^N-C-CJHa

R8 ist Hydroxy, Yx ist trans-CH=CH-, R5 in der Mj-Gruppe und R3 und R4 in der Lj-Gruppe bedeuten Wasserstoff).

A) Unter einer Stickstoffatmosphäre unter Ausschluss von Feuchtigkeit werden 352 mg PGF3a-Methylester in 2 ml Dimethylformamid gelöst, und eine Mischung von t-Butyl-dimethylsilylchlorid-imidazol in Dimethylformamid

(317 mg, 286 mg und 2 ml) wird bei einer Temperatur von 0 °C zugefügt. Nach 6 Stunden dauerndem Rühren bei 8 °C ist die Reaktion teilweise abgeschlossen, und sodann lässt man während 15 Stunden bei Zimmertemperatur rühren. Anschliessend wird die rohe Reaktionsmischung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit 15% Essigsäure-äthylester in Hexan extrahiert, und die organischen Extrakte werden nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung und Wasser und nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck wird der so erhaltene Rückstand (506 mg) auf 80 g Silicagel chromatographiert, welches mit 5% Essigsäureäthylester in Hexan gepackt war. Die Elution mit 15% Essigsäureäthylester in Hexan ergab 250 mg reinen PGF3 oc-Methylester-11,15-bis(t-butyl-dimethylsiIyl-äther).

B) Das Reaktionsprodukt aus Schritt A) wird in Tri-phenylphosphin (235 mg) Benzoesäure (109 mg) und Tetra-hydrofuran (5 ml) gelöst. Nach Kühlen in einem Eisbad wird Diäthylazodicarboxylat (156 mg) in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Rühren bei 0 °C, und zwar bis die Dünnschichtchromatographie auf Silicagel anzeigt, dass die Reaktion abgeschlossen ist, wird die so erhaltene Mischung auf 20 g Silicagel chromatographiert, welches mit 5% Essigsäureäthylester in Hexan in eine Kolonne gepackt war, und man eluierte mit 5% Essigsäureäthylester in Hexan, wodurch man 204 mg PGF3 ß-Methylester-11,15-bis(t-butyl-di-methylsilyläther)-9-benzoesäureester erhielt.

C) Das Reaktionsprodukt aus Schritt B) (204 mg) in 5 ml Methanol wird mit 25% Natriummethoxid (0,75 ml) in Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur zusammengebracht. Nach Rühren während 4 Stunden wird die so erhaltene Mischung in Eiswasser eingegossen» und es werden 20% Essigsäureäthylester in Hexan zugefügt. Die organische Phase wird sodann zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und man engt unter vermindertem Druck ein, wodurch man 166,7 mg reinen PGF3ß-Methylester-l 1,15-bis(tetrahydropyranyläther) erhält.

D) Das Reaktionsprodukt aus Schritt C) (166,7 mg) wird in 0,851 ml trockenem Pyridin bei Zimmertemperatur mit 0,090 g p-Toluolsulfonylchlorid zusammengebracht, und die so erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur während 18 Stunden gerührt. Sodann wird die Mischung auf

0 °C gekühlt und es werden 5 ml Wasser unter Rühren während 10 Minuten zugefügt. Sodann wird die Reaktionsmischung in eine Eis-Kochsalzmischung eingegossen und man extrahiert mit 10% Essigsäureäthylester in Hexan. Die organischen Extrakte werden sodann mit Wasser und kalter verdünnter Natriumbisulfatlösung gewaschen (bis saure Reaktion erreicht wird), und sodann mit Natriumbicarbonat-lösung und mit gesättigter Kochsalzlösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat erfolgt Einengung unter vermindertem Druck, und man erhält so 166 mg PGF3ß-Methylester-11,15-bis(t-butyldimethylsilyläther)-9-tosylat.

E) Das Reaktionsprodukt aus Schritt D) (166 mg) wird in 1,702 ml Tetrahydrofuran, 1,702 ml Wasser und 5,1 ml Essigsäure bei 40 °C während 9 Stunden gerührt, und anschliessend wird die so erhaltene Mischung in eine Mischung aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser (1 :1) eingegossen, und man extrahiert mit Essigsäureäthylester und Hexan (1 : 1). Die organischen Extrakte werden sorgfältig mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis man einen basischen pH-Wert (pH 9) erhält, und anschliessend wäscht man mit gesättigter Kochsalzlösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck wird ein Rückstand in einer Menge von 160 mg, nämlich PGF3ß-Methylester-9-tosylat erhalten.

F) Das Reaktionsprodukt aus Schritt E) (160 mg) und 10 ml Hexamethylphosphoramid und 1 g Natriumazid werden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 40 °C während 2 Stunden gerührt, und anschliessend kühlt man in einem Eisbad. Sodann wird die so erhaltene gekühlte Mischung in eine Mischung aus Eis, Kochsalz und Wasser eingegossen, und man extrahiert mit Diäthyläther. Die ätherischen Extrakte werden sodann mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und man engt unter vermindertem Druck ein, wodurch man als Rückstand 9-Desoxy-9a-azido-PGF3a-methylester erhält.

G) Das Reaktionsprodukt aus Schritt F) (250 mg) wird in 5 ml Methanol auf 0 °C gekühlt und man fügt 5 ml einer 3-normalen Kaliumhydroxidlösung zu. Sodann wird das Eisbad entfernt, und die so erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt. Die so erhaltene Verbindung, nämlich rohes 9-Desoxy-9-azido-PGF3a wird sodann in eine Mischung aus Eis und Wasser eingegossen, und es werden 10 ml 2-normale Kaliumbisulfatlösung zugefügt, und sodann wird die so erhaltene Mischung mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden sodann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und man engt unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand als Ausbeute bleibt. Dieser Rückstand wird sodann in 40 ml Essigsäureäthylester gelöst und man erhitzt während 16 Stunden auf 80 °C. Sodann wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, und man chromatographiert auf 15 g mit

6

5

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15

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25

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Säure gewaschenem Silicagel, welches mit 30% Methanol in Essigsäureäthylester in eine Kolonne gepackt war, und man eluiert mit 30% Methanol in Essigsäureäthylester. Filtration durch Baumwollfasern und Trocknen ergab 12 mg der reinen erwünschten Verbindung, nämlich 9-Desoxy-9a,6-ni-trilo-PGF3. Die Dünnschichtchromatographie auf Silicagel ergab einen Rf-Wert von 0,29 unter Verwendung eines Laufmittels von Essigsäureäthylester, Methanol und Essigsäure (65 : 35 : 1). Es wurden Infrarotabsorptionen bei 3400,1720, 1635,1260,1200, 1130, 1070 und 970 cm-1 beobachtet. Das Massenspektrum der Trimethylsilylderivate zeigte einen schwachen Molekülion-peak bei 565 und ein demethyliertes Ion, welches bei hoch auflösender Massenspektrometrie ein Signal bei M/e 550,3229 ergab.

Beispiel 2

Herstellung von 9-Desoxy-9a,6-nitriIo-cis-17,18-didehydro-PGFj -methylester Das in Beispiel 1 hergestellte Produkt wird in ätherischem Diazomethan bei Zimmertemperatur gelöst, wodurch die rohe erwünschte Verbindung erhalten wird, wenn man unter vermindertem Druck einengt. Reinigung auf Silicagel ergibt die reine erwünschte Verbindung.

Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 1 und 2, jedoch unter Anwendung verschiedener anderer PGF3a und PGF3ß Ausgangsmaterialien, welche den erwünschten Produkten der Formel I entsprechen, werden in Form der freien Säure oder in Form des Methylesters die verschiedenen entsprechenden 9-Desoxy-9a,6-nitrilo-cis-17,18-didehydro-PGFj-Verbindungen erhalten.

Beispiel 3

Herstellung von (6R)- und (6S)-Desoxy-6,9a-imino-

cis-17,18-didehydro-PGFi -methylester Eine Lösung von 2,5 g der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung wird in 60 ml trockenem Methanol bei Zimmertemperatur gerührt, und man behandelt anschliessend mit 500 mg Natriumborhydrid. Nach 1 Stunde fortdauerndem Rühren bei Zimmertemperatur wird eine Mischung von (6RS)-Produkten erhalten. Diese Mischung wird sodann in eine Eis-Kochsalzmischung eingegossen, und man extrahiert mit Essigsäureäthylester und die Essigsäureäthylester-ex-trakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird sodann auf Silicagel chromatographiert, indem man mit einer Mischung aus Methanol, Chloroform und Triäthyiamin (10: 90:2) eluiert. So wird das (6R)-Isomere erhalten. Weiter wird das (6S)-Isome-re, welches das stärker polare der beiden Isomeren ist, durch Dünnschichtchromatographie erhalten. Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 3, jedoch unter Anwendung der verschiedenen 9-Desoxy-9,6a-nitrilo-cis-17,18-di-dehydro-PGF-typ-Verbindungen, die im Anschluss an Beispiel 2 beschrieben wurden, anstelle von 9-Desoxy-9,6a-ni-trilo-cis-17,18-didehydro-PGF2, wie es in Beispiel 3 verwendet wurde, werden die verschiedenen (6R)- oder (6S)-9-Des-oxy-6,9a-imino-cis-17,18-didehydro-PGF1! -typ-Verbindun-gen erhalten.

Beispiel 4

Herstellung von (6R)-9-Desoxy-6,9a-imino-cis-17,18-didehydro-PGF!

Die in Beispiel 3 hergestellte Verbindung (500 mg) wird in 300 ml Methanol zu 3 ml 1-normaler Kaliumhydroxidlösung unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt und man rührt während 18 Stunden bei Zimmertemperatur. Sodann wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, und das so erhaltene Produkt wird mit Wasser (2 ml) verdünnt,

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und man säuert auf pH 6,6 mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure an.

Die so erhaltene Mischung wird sodann lyophilisiert und der Rückstand wird in 3 ml Wasser aufgenommen und man chromatographiert auf einer 50-ml-Kolonne eines neutralen (d. h. nicht basischen und nicht sauren) Austauscherharzes. Die Elution mit Wasser und Methanol ergibt die erwünschte Verbindung in den methanolischen Fraktionen. Dieses Produkt wird sodann unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 15 ml Wasser gelöst und man lyophilisiert, wodurch man das Rohprodukt erhält.

Das Rohprodukt wird in 50 ml Diäthyläther bei Zimmertemperatur während 60 Stunden stehengelassen. Sodann wird das Produkt filtriert und man wäscht mit frisch destilliertem Diäthyläther und trocknet unter einer Stickstoffatmosphäre, wodurch man die reine erwünschte Verbindung erhält.

Unter Anwendung der Verfahrensweise, wie sie oben beschrieben wurde, ergibt das (6S)-Isomere (6S)-9-Desoxy-6,9a-imino-cis-17,18-didehydro-PGF!.

Beispiel 5

Herstellung von 9-Desoxy-9a,6-nitrilo-cis-17,18-didehydro-PGFi -Hydrochlorid

Die in Beispiel 1 hergestellte Verbindung (700 mg) wird in 20 ml Wasser unter Rühren mit 20 ml wässriger 0,1-normaler Chlorwasserstoffsäure vermischt. Die Mischung wird lyophilisiert, und der Rückstand wird mit 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Beim Rühren wird die erwünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 6

Herstellung von N-Methyl-(6R)-9-desoxy-6,9a-imino-cis-17,18-didehydro-PGF j methylester

Die in Beispiel 3 hergestellte Verbindung wird mit Methanol verdünnt und sodann behandelt man mit einem stö-chiometrischen Equivalent an Methyljodid. Die Reaktionsmischung wird sodann von Zimmertemperatur auf Rück-flussbedingungen erhöht und 6 Stunden belassen.

Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung gekühlt, mit verdünntem Ammoniumhydroxid basisch gestellt (auf pH 12). Die erwünschte Verbindung wird aus der Reaktionsmischung erhalten, indem man mit Essigsäureäthylester extrahiert, die Extrakte wäscht und einengt, wodurch man die reine erwünschte Verbindung erhält.

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 6 können die verschiedenen N-Methylprodukte der Formel I erhalten werden.

Beispiel 7

Herstellung von N-Acetyl-(6R)-9-desoxy-6,9a-imino-PGFi-methylester

Die in Beispiel 3 hergestellte Verbindung wird in Pyridin mit einem Überschuss an Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur umgesetzt, und sodann behandelt man mit methanolischer Natriumbicarbonatlösung bei Zimmertemperatur während mehrerer Tage. Wenn die chromatographische Analyse anzeigt, dass die Esterspaltung vollständig ist, wird die erwünschte Verbindung nach üblichen Abtrennungs-, Isolierungs- und Reinigungstechniken gewonnen.

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 7 werden die jeweiligen Verbindungen der Formel I erhalten, in denen R2 eine Acetylgruppe bedeutet.

Unter Anwendung der Verfahrensweisen der obigen Beispiele, jedoch unter Anwendung der geeigneten PGF2ß-Typ-Ausgangsmaterialien werden die 9-Desoxy-9a,6-nitrilo-cis-11,18-didehydro-PGF1-Typ Verbindungen; die 6a- oder 6ß-

.7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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9-Desoxy-6,9a-imino-cis-l 7,18-didehydro-PGF i-Typ Verbindungen oder die 6R- oder 6S-N-Methyl- oder N-Acetyl-9-desoxy-6,9a-imino-cis-17,18-didehydro-PGF x -Typ Verbindungen in Form der freien Säuren, Amide oder Ester erhalten, welche die folgenden Seitenkettensubstituenten aufweisen:

15-Methyl,

16-Methyl,

15,16-Dimethyl-,

16,16-Dimethyl-,

16-Fluor-,

15-Methyl-l 6-fluor,

16,16-Difluor-,

15-Methyl-16,16-difluor-,

13,14-Dihydro-,

16-Methyl-13,14-dihydro-, 16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-, 16-Fluor-13,14-dihydro-,

16,16-Difluor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-,

2,2-Difluor-l 5-methyl-,

2,2-Difluor-16-methyl-,

2,2-Difluor-l 6,16-dimethyl-,

2,2-Difluor-16-fluor-,

2,2-Difluor-16,16-difluor-,

2,2-Difluor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor 16-methyl-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-l 6,16-dimethyl-13,14-dihydro-, 5 2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro-,

2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro-, trans-2,3-Didehydro-,

trans-2,3-Didehydro-15-methyl-, trans-2,3-Didehydro-16-methyl-, io trans-2,3-Didehydro-l 6,16-dimethyl-, trans-2,3-Didehydro-16-fluor-,

trans-2,3-Didehydro-l 6,16-difluor-, trans-2,3-Didehydro-13,14-dihydro-, trans-2,3-Didehydro-16-methyl-13,14-dihydro-, ls trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-, trans-2,3-Didehydro-16-fluor-13,14-dihydro-, trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-13,14-dihydro-, sowie ihre entsprechenden 11-Desoxy-PGF! und 11-Desoxy-l 1 -hydroxy methyl-PGF 1 Analoga. 20 Im weiteren werden unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweisen die entsprechenden Hydro-chloridsalze jeder der obigen'Verbindungen sowie die pharmakologischen akzeptablen Kationen der obigen Verbindungen in Form der freien Säure hergestellt.

Claims

643 541 PATENTANSPRÜCHE 1. Prostacyclin-Analoges der Formel II Zi-X-j a h. h rc=c. il / Re \ ch2ch3 oder r5 oh oder eine Mischung aus und Yl"|| mn l-, wobei in dieser Formel Z2 (chal- I 2 n=c-chs / \ (chs)2- hnrch-chj / \ nr2-ch-chs bedeutet, und worin R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die ~-Linie die a- oder ß-Konfiguration darstellt und wobei Zx

(1) -COOR! bedeutet, wobei

Rj ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgrappe mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyl-gruppe mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit 1,2 25 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Phenylgruppe, die in para-Stellung durch folgende Substituenten substituiert ist:

0

15

20

30

35

40

-nh-cr

25

-o-c-r26

(a)

(b)

0

H

-ch=n-nhc-nh2

( C ) oder

Cd)

bedeutet, worin

R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und wobei L,

oder

50 wobei

R25 eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Acetamidophenylgruppe, eine Benzamidophenylgruppe oder -NH2 bedeutet,

R26 eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe, eine-NH2-55 Gruppe, oder eine Methoxygruppe bedeutet, und

R27 ein Wasserstoffatom oder eine Acetamidogruppe bedeutet oder ein pharmakologisch annehmbares Kation,

(2) -CH2OH; oder

(3)-COL»,

60 wobei L4 folgende Bedeutungen aufweist:

(a) ein Amin der Formel -NR21R22, wobei R21 und R22 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen mit 7 bis ein-65 schliesslich 12 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgrup-

3

pen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Ni-trogruppen substituiert sind; Carboxyalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Carbamoylalkyl-gruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Cyanoalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoff- 5 atomen, Acetylalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Benzoylalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen in der Seitenkette, Benzoylalkylgruppen, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, 10 Alkoxygruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituiert sind; Pyridylgruppen, substituierte Pyridylgruppen, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylgruppen mit 1 bis ein- i5 schliesslich 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1

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bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind; Pyridylalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen in der Seitenkette, substituierte Pyridylalkylgruppen, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, Dihydroxyalkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen und Trihydroxyalkyl-gruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, und wobei weiter gewährleistet ist, dass nicht mehr als einer der Reste R2i und R22 eine andere Bedeutung trägt als die eines Wasserstoffatomes oder einer Alkylgruppe;

(b) eine Cycloaminogruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

< . -CÇ . <

k22

■n nr21

k22

oder

22

wobei R21 und R22 wie oben definiert sind;

(c) eine Carbonylaminogruppe der Formel -NR23COR21,

wobei in dieser Formel R23 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit l bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R21 wie oben definiert ist, oder

(d) eine Sulfonylaminogruppe der Formel -NR23S02R21 bedeutet, wobei

R21 und R23 wie oben definiert sind,

sowie die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze, wenn R2 nicht eine Alkylcarbonylgruppe bedeutet und R! nicht ein pharmakologisch annehmbares Kation ist.

(1) trans-CH=CH- oder

(2) -CH2CH2-bedeutet,

und wobei M,

oder

10

bedeutet, und worin

R3 und R4 Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome sind, und zwar gleich oder voneinander verschieden sind, wobei gewährleistet ist, dass einer der beiden Substituenten R3 und R4 nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist, und wobei X!

(1) -(CH2)g-CH2-CH2-,

(2) -(CH2)b-CH2-CF2- oder

(3) trans-(CH2)g-CH = CH- bedeutet, worin g eine ganze Zahl ist, und zwar 0,1 oder 2, und wobei

R8 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe ist,

und wobei Y,
2. 9-Desoxy-9a,6-nitrilo-PGF3, ein Prostacyclin-Analo-ges gemäss Patentanspruch l.